Leksioni 12.

Kompleksi Madhor i Pajtueshmërisë Indore: Kodimi gjenetik, struktura

molekulare, funksionet biologjike, lidhja e tij me sëmundjet.

12.1. Përkufizimet, kodimi gjenetik i molekulave të KMPI, struktura dhe shprehja qelizore
e tyre.

12.2. Polimorfizmi gjenetik i gjeneve HLA.

12.3. Funksionet e molekulave të KMPI Kl I dhe II.

12.4. Përdorimi klinik i tipizimit të KMPI (sistemit HLA) te njeriu. Lidhja e aleleve të
HLA me shfaqjen e sëmundjeve.

12.1. Përkufizimet, kodimi gjenetik i molekulave te KMPI, struktura dhe shprehja e tyre.

Kompleksi Madhor i Pajtueshmërisë Indore (KMPI) është një kompleks gjenesh që

kodohen në krahun e shkurtër të kromozomit të gjashtë tek njeriu (ku njihet dhe me emërtimin
HLA = Human Leucocyte Antigen). Karakteristikë kryesore e këtyre gjeneve është polimorfizmi
alelik i tyre, pra brenda të njëjtës specie, grupe të ndryshme individësh bartin alele të ndryshme
të lokuseve të njëjtë. Funksioni kryesor i këtij kompleksi është kodimi për molekula membranore
në sipërfaqen e mjaft qelizave të organizmit, molekula të cilat luajnë një rol të rëndësishëm në
përgjigjen imunitare dhe përkatësisht në kapjen e antigjenëve dhe paraqitjen e tyre limfociteve T.

KMPI e ndajmë në 3 regjione kryesore gjenetike. Sipas vendosjes 5' - 3' në gjenomë dhe
duke u nisur nga afërsia me centromerin këto regjione janë: 1. Regjioni i klasës II 2. Regjione të
klasës III 3. Regjione i klasës I.

Figura 12.1. Organizimi i gjeneve kodues të KMPI në gjenomën humane (kromozomi 6)

Në klasën I të KMPI te njeriu kemi 7 lokuse (Figura 14.1) ndër të cilët 3 lokuse janë
ato më kryesorë (HLA-A, HLA-B dhe HLA-C), pasi kanë shprehjen qelizore dhe
imunogjenicitetin më të lartë. Secili prej këtyre lokuseve karakterizohet nga shumëllojshmëria
alelike e theksuar që është më e shprehur për lokusin B pastaj A dhe më pak për lokusin C.

Këto gjene kodojnë për një varg polipeptidik që quhet vargu alfa (me peshë molekulare
rreth 43000 dalton) dhe që është i shprehur në sipërfaqen e të gjitha qelizave me bërthamë të
organizmit. Ky varg përbëhet nga 3 domene ekstraqelizore (homologë me domenet e
imunoglobulinave), të cilët duke filluar nga domeni më distal quhen alfa-1, alfa-2, alfa-3. Në
nivelin e domenit alfa-3 (i cili është ankoruar në membranën qelizore dhe ka edhe një pjesë intra-
citoplazmike), këtij vargu i është asociuar me lidhje jo kovalente, por hapësinore, një varg me
peshë molekulare rreth 12000 dalton që quhet beta-2-mikroglobulinë dhe që është i koduar në një
kromozom tjetër nga kromozomi 6.

Edhe beta-2-mikroglobulina ka një homologji të shprehur me domenet e vargjeve të

imunoglobulinave, por pa variabilitet alotipik apo tjetër lloj variabiliteti (molekulë invariante).
Pra, molekula e klasës I të KMPI përbëhet nga vargu alfa si edhe beta-2-mikroglobulina.
Shumëllojshmëria alotipike e vargut alfa bartet nga ana molekulare nga domeni alfa-1 dhe alfa-2
(pra, ndryshimet nga një alotip në tjetrin të KMPI kushtëzohen nga ndryshimet në renditjen e
aminoacideve në domenet alfa-1 dhe alfa-2), ndërsa beta-2-mikroglobulina dhe domeni alfa-3
nuk kanë një shumëllojshmëri të tillë (domeni alfa-3 bart kryesisht shumëllojshmërinë izotipike e
cila përcakton 7 izotipet e HLA të klasës I ((HLA-A, HLA-B, HLA-C etj.).

Karakteristikë e të tre domeneve të vargut alfa si dhe e beta-2-mikroglobulinës është

homologjia e tyre me domenet e vargjeve të rënda dhe të lehta të imunoglobulinave si dhe me ata
të vargjeve të TCR. Këta domene kanë rreth 110 aminoacide si dhe një lidhje kovalente
bisulfurore që është e vendosur brenda domenit. Peptidi antigjenik vendoset pikërisht në
gropëzën e lokalizuar midis domeneve alfa-1 dhe alfa-2. Polimorfizmi i aminoacideve të kësaj
gropëze përcakton pikërisht polimorfizmin alelik të molekulave të klasës së parë të KMPI (Fig.
14.2). Të gjitha qelizat me bërthamë të organizmit bartin në sipërfaqen e tyre molekulat e klasës
së I të KMPI. Por, më tepër këto molekula janë të shprehura në qelizat limfoide dhe më pak në
ato hepatike, mushkëri dhe veshka, si dhe akoma më pak në indin trunor dhe muskujt skeletike.
Antigjenet e KMPI të klasës I më shumë të shprehur tek njeriu janë HLA-A dhe HLA-B. Tek
njeriu gjithashtu, sipërfaqja e trofoblastit viloz nuk shpreh antigjenet HLA-A, B ose C; në vend
të tyre ai shpreh HLA-G i cili nuk shprehet në asnjë lloj indi tjetër. Mendohet se kjo kontribuon
në mbrojtjen e fetusit nga sistemi imunitar i nënës.
 Figura 12.2. Struktura molekulare dhe vend-vendosja e lidhjes së peptidit antigjenik në
molekulat e klasës I të KMPI

Klasa e II e KMPI

Molekulat e klasës II të KMPI janë gjithashtu glikoproteina transmembranore, por

ndryshe nga ato të klasës së parë që kanë vetëm një varg transmembranor alfa, molekulat e
klasës II janë të përbëra nga 2 të tilla, një varg alfa dhe një beta, secili me një peshë molekulare
përkatësisht prej 34 dhe 28 kD. Ekziston një homologji në sekuencat e këtyre vargjeve me klasën
I. Domenet më afër membranës qelizore, ato alfa-2 dhe beta-2, kanë palosjen karakteristike të
imunoglobulinave ndërsa ato alfa-1 dhe beta-1 i ngjajnë domeneve alfa-1 dhe alfa-2 të Klasës I
duke formuar një "gropëz" ku vendoset polipeptidi antigjenik (Figura 12.3).

Lokuset ku kodohen gjenet e klasës II të KMPI tek njeriu janë HLA-DP, HLA-DQ dhe
HLA-DR (Fig. 14.1). Shumëllojshmërinë alotipike më të shprehur e ka HLA-DR dhe më pak
HLA-DQ dhe HLA-DP.

Molekulat e Klasës II janë të shprehura kryesisht në limfocitet B, qelizat dentritike, dhe

makrofagët, pra tek qelizat që u paraqesin antigjenët limfociteve T. Megjithatë, edhe qeliza të
tjera, si endoteliumi kapilar si dhe shumë qeliza epiteliale kur aktivizohen, si psh nga gama-
interferoni, mund të shprehin molekulat e klasës II ashtu siç bëjnë dhe limfocitet T të aktivizuar
(Tab. 12.1).
 Figura 12.3. Struktura molekulare dhe vend-vendosja e lidhjes së peptidit antigjenik në
molekulat e klasës II të KMPI.

Tabela 12.1. Shpërndarja dhe intensiteti i shprehjes së molekulave të KMPI në qelizat dhe indet
e ndryshme tek njeriu

Inde KMPI klasa I KMPI klasa II

Indet limfoide
Limfocitet B +++ +
Limfocitet T +++ +++
Makrofagët +++ ++
Qelizat e tjera antigjen-
paraqitëse (p.sh. qelizat e +++ +++
Langerhansit)
Qelizat epiteliale të timusit + +++
Qeliza të tjera me bërthamë
Neutrofilet +++ -
Hepatocitet + -
Veshkë + -
Truri + -
Qelizat pa bërthamë
Eritrocitet - -
 Klasa e III e KMPI

Në këtë regjion kodohen kryesisht një sërë molekulash të komplementit si dhe të TNF
(tumor necrosis factor), molekula këto që nuk janë në sipërfaqet qelizore, por në plazëm ose
sekretohen nga qeliza të ndryshme të aktivizuara (Fig. 12.1). Këto gjene nuk kanë polimorfizmin
alelik karakteristik të gjeneve të klasës së parë dhe të dytë dhe kanë funksione të ndryshme nga
këto të fundit.

12.2. Polimorfizmi gjenetik i gjeneve HLA

Ndryshe nga imunoglobulinat të cilat kanë 3 nivele variabiliteti: idiotipik, izotipik dhe
alotipik, sistemi HLA ka vetëm 2 nivelet e fundit (izotipik dhe alotipik). Variabiliteti izotipik
shprehet në praninë e lokuseve të ndryshme të sistemit HLA (A, B, C, DR, DQ, DP etj) në
mënyrë të ngjashme me klasat dhe nënklasat (izotipet) e imunoglobulinave.

Karakteristika kryesore e HLA është polimorfizmi alelik (në individë të ndryshëm kemi
prani të aleleve të ndryshme të të njëjtit lokus), i cili është më i shprehur se në çdo gjen apo
molekulë tjetër të organizmit. HLA-A dhe B janë më shumë polimorfë (HLA-C më pak) dhe po
kështu dhe peptidet e klasës II DR beta, DQ beta, DQ alfa, dhe më pak gjenet DP beta, ndërsa
DR alfa dhe beta-2-mikroglobulina (e cila kodohet në kromozomin 15) janë molekula invariante
(Figura 12.4).

Figura 12.4. Variantet alelike të gjeneve të klasës së parë dhe të dytë të sistemit HLA tek njeriu.
 Ndryshimet e aminoacideve përgjegjës për këtë polimorfizëm alelik ndodhin në domenet
alfa-1 dhe alfa-2 të klasës I si dhe në ato alfa-1 dhe beta-1 të klasës II. Eshtë shumë sinjifikativ
fakti që këto ndryshime në aminoacidet e domeneve të mësipërme janë të lokalizuar rreth
gropëzës ku vendoset polipeptidi antigjenik, pra ato përcaktojnë dhe variabilitetin e lidhjes me
antigjenin nga alele të ndryshme të sistemit HLA.

Figura 12.5. Lokalizimi molekular i polimorfizmit alelik të molekulave të KMPI (A = Klasa I;

B = Klasa II)
 Gjenet e sistemit HLA kanë ekspresion kodominant (pra të dy alelet në 2 kromozomet
çifte të çdo lokusi shprehen njëkohësisht në sipërfaqjen e qelizës) si dhe segregojnë
(trashëgohen) në mënyrë mendeliane (ashtu si dhe grupet e gjakut). Tërësia e gjeneve KMPI që
ndodhen në njërin nga kromozomet çift formojnë haplotipin HLA. Pra çdo individ ka 2 haplotipe
(secili në çdo kromozom) dhe fëmija trashëgon një haplotip nga secili prind (një nga 2 haplotipet
e babait dhe një nga ato të nënës). Tërësia e gjeneve të 2 haplotipeve përbëjnë gjenotipin HLA.

TRASHËGIMIA E HAPLOTIPEVE HLA

Babai+ Nëna= 4 haplotipe (25% probabilitet për HLA identikë)

PRINDËRIT

A* B* C* DRB1* DQB1*

a b c d (a) 01 08 07 03 02
FËMIJËT
(b) 03 07 07 15 06

(c) 02 44 05 04 03
(d) 30 13 06 10 05

(r) 02 44 05 10 05
a/c a/d b/c b/d b/r

Figura 12.6. Shembull segregimi i trashëgimisë kodominante të gjeneve të KMPI: Katër

haplotipet prindërore (a, b, c, d) trashëgohen në mënyrë dominante. Haplotipi r (i rekombinuar)
rrjedh nga crossing-over i haplotipeve c me d.

12.3. Funksionet e molekulave të KMPI Klasa I.

Megjithëse fillimisht të zbuluar nëpërmjet reaksioneve të flakjes së transplantit

eksperimental të lëkurës tek minjtë, molekulat e KMPI kanë funksione jetësore biologjike të
rëndësishme për organizmin. Ato funksionojnë si shënjues qelizorë të vetes (self marker) të cilët
mundësojnë që qelizat e infektuara të organizmit (ose të transformuara si p.sh. nga ndryshimet
tumorale) të njihen nga limfocitet T helper dhe citotoksikë të vetëm këtij organizmi. Kjo ndodh
sepse receptorët TCR të këtyre qelizave janë edukuar në timus që të njohin një antigjen të huaj
vetëm kur ky u paraqitet nga një qelizë antigjen-paraqitëse (QAP) që shpreh në sipërfaqen e saj
molekulat e KMPI të vetes (vetëm të këtij organizmi). Këto molekula janë të asociuara me
polipeptidin antigjenik të huaj. Pra sistemi imunitar specifik për antigjenin njeh një antigjen të
huaj mikrobial (ose një antigjen të vetes, pra një autoantigjen, por të ndryshuar) vetëm kur ky i
paraqitet nga një molekulë e KMPI e vetë këtij organizmi (Fig. 12.7).
 Figura 12.7. Funksioni kryesor i KMPI: Kapja dhe paraqitja e antigjenit (peptidit
antigjenik).

Polimorfizmi i pasur alelik dhe izotipik i KMPI (HLA tek njeriu) bën të mundur që
përgjigja e individëve të ndryshëm brënda një specie ndaj mikroorganizmave të ndryshëm të ketë
një shumëllojshmëri sa më të lartë brënda kësaj specie. Presioni mijëravjeçar selektiv ndaj
specieve ka bërë që shumëllojshmëria e agjentëve patogjenë viralë, bakterialë, parazitarë etj. të
përcaktojë dhe shumëllojshmërinë e aleleve të KMPI brënda një specie, pasi vetëm në këtë
mënyrë garantohet mbijetesa e species.

Përpunimi i antigjenëve endogjenë apo ekzogjenë brënda një qelize antigjen-paraqitëse

ndjek një rrugë të veçantë pikërisht në vartësi të llojit të antigjenit. Për këtë nevojitet dhe një
rikujtesë e strukturave biologjike që marrin pjesë në paraqitjen e antigjenit në qelizat antigjen-
paraqitëse (Fig. 12.8).
Figura 12.8. Strukturat biologjike që marrin pjesë në përpunimin e antigjenëve nga qelizat
antigjen-paraqitëse dhe në bashkangjitjen e këtyre antigjenëve molekulave të KMPI.

Funksioni kryesor i molekulave të Klasës I është restriksioni alotipik i funksionit të

limfociteve T citotoksikë. Ky funksion ka të bëjë me faktin që limfocitet T citotoksikë të një
organizmi mund të realizojnë vrasjen e një qelize të organizmit që bart një antigjen të huaj,
vetëm në qoftë se ky antigjen është i shoqëruar me molekulat e KMPI të klasës I të alotipit të
këtij organizmi (njohje e molekulës së huaj të paraqitur nga një molekulë e vetes). Pra limfocitet
T citotoksikë të një organizmi e kryejnë funksionin e tyre citolitik ndaj qelizave të infektuara me
një virus vetëm në qoftë se këto qeliza bartin të njëjtin alotip të KMPI të atij organizmi ku janë
prodhuar dhe edukuar këto limfocite (Fig. 12.9.). Pra këto qeliza T citotoksikë s'do të jenë në
gjendje të kryejnë efektin citotoksik mbi qelizat e një organizmi tjetër (që bart alotipe të tjera të
KMPI) të infektuara me të njëjtin virus.

Fenomeni i restriksionit alotipik realizohet me anë të aftësisë së molekulave të klasës I të

KMPI për t'u lidhur me antigjenet endogjenë. Me antigjenë endogjenë quajmë antigjenët virale,
autoantigjenët ose antigjenët tumorale, që kanë karakteristikë të përbashkët faktin që ata përdorin
aparatin biologjik të vetë qelizës për t'u sintetizuar. Antigjenet endogjenë sintetizohen në
citoplazmën e qelizës dhe aty ata lidhen me molekulat KMPI të Kl I. Antigjenet endogjenë
paraqiten në formën e polipeptideve prej 8-10 aminoacideve dhe ky polipeptid vendoset pikërisht
në hapësirën që formohet midis domenit alfa1 dhe alfa2 të molekulave KMPI të klasës I.
 Përpunimi i antigjeneve endogjenë nga qelizat përkatëse antigjen-paraqitëse ndjek një
rrugë të veçantë. Antigjenet endogjenë mund të paraqiten nga çdo qelizë me bërthamë e
organizmit pasi çdo qelizë e tillë shpreh molekulat e klasës së parë të KMPI (Fig. 12.9).
 Figura 12.9. Përpunimi i antigjenëve endogjenë nga qelizat antigjen-paraqitëse

Me interes është fakti se antigjenët endogjenë përpunohen direkt në citozolin e qelizës

antigjen-paraqitëse. Proteazat e citozolit qelizor (që përbëjnë të ashtuquajturin proteazomë)
realizojnë copëzimin e proteinës në fragmente të vegjël dhe të denatyruar polipeptidikë. Nga ana
e tyre molekulat e klasës I sintetizohen në retikulumin endoplazmatik me ndihmën e disa
molekulave si kalneksina dhe tapazina. Molekulat e Klasës së I lidhen me molekulën TAP e cila
ndihmon shprehjen e tyre në sipërfaqe të qelizës.

Më pas molekulat e Klasës së I bashkë me polipeptidin e huaj do të shfaqen në sipërfaqen

e qelizës dhe këtu ndodh njohja e këtij asociacioni nga limfociti T citotoksik. Receptori TCR i
këtij limfociti njeh kryesisht polipeptidin e huaj si edhe domenet alfa-1 dhe alfa-2 të KMPI të
Klasës I të vetë organizmit.
 Figura 12.10. Funksioni i rëndësishëm i KMPI së Klasës I: Restriksioni alotipik i
paraqitjes së antigjeneve endogjenë: Limfocitet T të individit me KMPI të tipit a e njohin
antigjenin të paraqitur vetëm nga KMPI të tipit a (KMPIa). Nqs. Qeliza antigjen-paraqitëse ka një
KMPI të tipit b (KMPIb), pra të ndryshëm nga ai i limfocitit T, njohja e antigjenit x nuk ndodh.
Po kështu njohja nuk ndodh kur në vend të antigjenit x kemi antigjenin y.

Funksionet e Klasës II të KMPI

Funksioni kryesor imunologjik i këtyre molekulave është paraqitja e antigjenëve

ekzogjene limfociteve T helper, të cilët njohin antigjenin bashkë me KMPI e klasës II. Kjo
paraqitje bëhet nga qelizat antigjen-paraqitëse siç janë qelizat dendritike, makrofagët apo dhe
limfocitet B (Fig. 12.11).
Figura 12.11. Funksioni i rëndësishëm i KMPI së Klasës II: Restriksioni alotipik i paraqitjes
së antigjeneve ekzogjenë.

Ndryshimi kryesor i përpunimit dhe paraqitjes së antigjeneve ekzogjenë nga ato endogjenë
qëndron në faktin se antigjenet ekzogjenë përpunohen vetëm nga qeliza të specializuara antigjen-
paraqitëse siç janë qelizat dentritike, makrofagët dhe limfocitet B. Këto të fundit paraqesin
kryesisht antigjenet ekzogjenë me lokalizim jashtëqelizor. Ndryshimi esencial nga përpunimi i
antigjeneve endogjenë qëndron në faktin se antigjenet ekzogjenë endocitohen në vezikulat
intraqelizore ose endozomet. Në fillim endozomi me pH neutral nuk vepron mbi antigjenin e
endocituar. Nevojitet acidifikimi i pH endozomial që të fillojnë të veprojnë proteazat
endozomiale që e copëzojnë antigjenin ekzogjen në fragmente të denatyruar polipeptidikë. Më
pas këto endozome që përmbajnë antigjenet polipeptidikë fuzionojnë me vezikulat e retikulumit
endoplazmatik që përmbajnë molekulat e klasës së dytë dhe në këtë mënyrë këto molekula lidhin
antigjenin polipeptidik. Ky asociacion transmetohet më pas në sipërfaqen e qelizës antigjen-
paraqitëse për t’u njohur nga TCR përkatëse e limfocitit T ndihmës.
 Figura 12.12. Përpunimi i antigjenëve ekzogjenë nga qelizat antigjen-paraqitëse (qelizat
dentritike, makrofagët, limfocitet B).

Figura 12.13. Veçoritë e paraqitjes së antigjenëve në vartësi të llojit të tyre dhe të qelizës
antigjen-paraqitëse.
 12.4. Përdorimi klinik i tipizimit të KMPI (sistemit HLA) te njeriu. Lidhja e aleleve
HLA me shfaqjen e sëmundjeve.

Përdorimi kryesor i tipizimit të sistemit HLA është pa dyshim përcaktimi i

përshtatshmërisë midis dhuruesit dhe marrësit të transplanteve të organeve, indeve dhe qelizave.
Përcaktimi i gjenotipit të sistemit HLA (aleleve përkatëse të lokuseve Kl. I si HLA-A, HLA-B
dhe HLA-C, si dhe të Kl. II: HLA-DR, HLA-DQ dhe HLA-DP) realizohet më metodat e
biologjisë molekulare. Përputhshmëria e plotë në të gjithë këto lokuse është një kusht i
domosdoshëm për suksesin e transplantit të qelizave bazë hematopoietike (TQBH). Ky lloj
transplanti përdoret sot me sukses në shumë sëmundje me natyrë gjenetike apo sëmundje gjaku
në të cilat terapia medikamentoze nuk ka arritur sukses. Gjetja e një individi dhurues identik në
sistemin HLA është kusht i domosdoshëm në këto raste. Kjo arrihet duke kërkuar dhurues HLA-
kompatibël midis vëllezerve dhe motrave të të sëmurit. Por kjo është e arritshme vetëm në rreth
25% të rasteve. Në rastet kur nuk ka dhurues HLA-kompatibël brënda familjes, kërkohet
përputhshmëria HLA në regjistra dhuruesish vullnetarë të cilët nuk kanë lidhje familjare me
pacientin. Kjo bën të mundur gjetjen e dhuruesve HLA kompatibël dhe për ata pacientë që nuk
kanë të tillë brënda familjes.

Në rastin e transplanteve të organeve (veshkave, heparit, zemrës, mushkërive, zorrës,

pankreasit etj.) situata është e ndryshme nga ana imunologjike. Përputhshmëria në sistemin HLA
është e dobishme por jo e domosdoshme. E domosdoshme në rastin e transplanteve të organeve
është nevoja për përputhshmëri në sistemin e grupeve të gjakut ABO. Kjo për arsye se, terapia e
sotme me medikamente imunosupresive ka arritur një nivel të tillë që arrin ta suprimojë
përgjigjen imunitare të marrësit ndaj antigjenëve HLA të ndryshëm midis dhuruesit dhe marrësit,
gjë e cila nuk është e vlefshme për ndryshimet në sistemin ABO. Në rastin e TQBH situata është
e kundërt: pajtueshmëria në grupet e gjakut ABO nuk është kusht i domosdoshëm siç është ajo
në sistemin HLA.

Një kusht tjetër i domosdoshëm në transplantet e organeve është prova e kryqëzuar e

përshtatshmërisë indore (crossmatch ose XM). Kjo provë realizohet duke vënë në dukje praninë
ose jo të antitrupave ndaj qelizave të dhuruesit në gjakun e pacientit me anë të metodave të
ndryshme si mikrolimfocitotoksiciteti, citometria me fluks, ELISA etj. Prania e këtyre
antitrupave si dhe sasia apo lloji i tyre është një shenjë e rrezikut të flakjes së shpejtë të organit të
transplantuar.

Një aplikim tjetër me interes i përcaktimit të shpërndarjes së shpeshtësisë së hasjes të

aleleve të sistemit HLA në një popullatë të caktuar është studimi i afërsive gjenetike midis
popullatave të ndryshme si dhe origjinës së tyre.

Nga ana tjetër është evidentuar se mjaft alele të sistemit HLA janë të lidhura me më tepër
se 100 sëmundje të ndryshme, kryesisht autoimune, infektive etj. Kjo vë në dukje rolin e madh të
këtij sistemi në mbijetesën e species. Kështu psh. aleli HLA-B27 haset në 95% të të sëmurëve
me Spondiloartrit ankilozant. Po kështu HLA-DR3 dhe DR4 hasen në një frekuencë mjaft të
rritur në të sëmurët me diabet juvenil insulinovartës si dhe në sëmundjen e celiakisë, ndërsa
HLA-DR4 është i shpeshtë në të sëmurët me artrit reumatoid . Mendohet se agjentë infeksioze
(antigjenë të tyre) apo dhe autoantigjenë të modifikuar paraqiten në mënyrë të veçantë
(preferenciale) nga këta alele HLA të pranishëm në këta individë dhe si pasojë reaksioni imunitar
ndaj antigjenit të huaj apo autoantigjenit të modifikuar bëhet i dëmshëm edhe ndaj
autoantigjeneve të vetë organizmit për arsye të një reaksioni të kryqëzuar midis tyre.