Machine Translated by Google
Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312
DOI 10.1007 / s11064-014-1454-4
TỔNG QUAT
Apoptosis trong bệnh Alzheimer: Hiểu biết về sinh lý
học, bệnh học và phương pháp điều trị
M. Obulesu • M. Jhansi Lakshmi
Ngày nhận: ngày 21 tháng 7 năm 2014 / Sửa đổi: ngày 21 tháng 9 năm 2014 / Được chấp nhận: ngày 28 tháng 9 năm 2014 / Xuất bản trực tuyến: ngày 17 tháng 10 năm 2014
Springer Science + Business Media New York 2014
Tóm tắt Bệnh Alzheimer (AD) là một rối loạn thoái hóa thần
kinh tàn phá với nguyên nhân phức tạp. Apop tosis, một quá
trình sinh học đóng một vai trò thiết yếu trong sinh lý
bình thường để loại bỏ một số tế bào và góp phần vào sự
phát triển bình thường, khi bị suy giảm hoặc bị ảnh hưởng
bởi các yếu tố khác nhau như Bcl2, Bax, caspases, amyloid
beta, yếu tố hoại tử khối u-a, amyloid tiền thân protein
vùng tận cùng C nội bào, các loại oxy phản ứng, sự xáo
trộn của các enzym dẫn đến các rối loạn thoái hóa thần
kinh có hại như AD. Có nhiều con đường khác nhau gây ra
các sự kiện đa dạng trong ti thể và lưới nội chất (ER) để
thực hiện quá trình chết tế bào. Bài đánh giá này tóm tắt
các cơ chế apoptotic quan trọng xảy ra ở cả chondria mito
và ER. Nó cung cấp tóm tắt đáng kể về các cơ chế đa dạng
được nghiên cứu trong cơ thể sống và trong ống nghiệm. Sơ lượcphosphoryla tion của tau và apoptosis [3–9]. Apoptosis là một quá
Tính đến khả năng bảo vệ thần kinh của một số thành phần
hoạt tính sinh học, flavonoid và chất chống oxy hóa của
thực vật chống lại các biến cố apop của cả ty thể và ER
trong cả in vitro và in vivo đã được thảo luận. Do đó,
nhu cầu phát triển các mô hình động vật để nghiên cứu hiệu
quả của các tác dụng điều trị khác nhau đã được nhấn mạnh.
M. Obulesu (&)
Khoa Khoa học Vật liệu, Trường Cao học Khoa học Tinh khiết
và Ứng dụng, Đại học Tsukuba, Tsukuba, Ibaraki 305-8573,
Nhật Bản e-mail: mobulesu@gmail.com
MJ Lakshmi Khoa
Hóa sinh, Viện Nghiên cứu Công nghệ Thực phẩm Trung ương,
Mysore, Ấn Độ
Từ khóa Bệnh Alzheimer Apoptosis
Bảo vệ thần kinh Ti thể Lưới nội chất
Mô hình động vật
Giới thiệu
AD là một rối loạn thoái hóa thần kinh có hại ở người cao tuổi
đặt ra mối đe dọa mạnh mẽ đối với các quốc gia phát triển với
lượng bệnh nhân ngày càng tăng và chi phí hàng năm cho hệ thống
chăm sóc sức khỏe [1, 2]. Căn nguyên của nó bao gồm stress oxy
hóa, lắng đọng các mảng amyloid beta (Ab) ngoài tế bào, hình
thành các đám rối sợi thần kinh nội bào (NFT), nhiễm độc thần
kinh qua trung gian kim loại, đột biến gen, viêm thần kinh, tăng
trình sinh học trong đó một tế bào tiến tới cái chết một cách
quyết liệt khi nhận được những kích thích nhất định [10]. Ti thể
đóng vai trò chính trong việc tạo ra adenosine triphosphate (ATP),
tích cực tham gia vào quá trình tích hợp và thực hiện các kích
thích khác nhau dẫn đến chết tế bào [11, 12]. Bất chấp sự tồn tại
của rất nhiều tác nhân kích thích, các giai đoạn cuối cùng của
quá trình apoptosis được thực hiện bởi một vài caspase tác động
phổ biến [13]. Deacetylase âm sắc (HDACs) của anh ấy thuộc về một
họ protein mà bằng cách xúc tác quá trình khử histon, đóng một
vai trò quan trọng trong quá trình điều chỉnh biểu sinh của não
về phiên mã, quá trình apoptosis cũng như học tập và trí nhớ [14–
16]. Áp lực quá mức của cyclin B1 trong tế bào thần kinh sơ cấp
gây ra quá trình chết rụng tế bào thần kinh [17, 18]. Bất chấp sự
cải thiện đáng kể trong nghiên cứu liên quan đến cơ chế apoptotic,
không có chiến lược điều trị quan trọng nào để ngăn chặn hoặc làm chậm quá trìn
Ngoài ra, tồn tại một sự mơ hồ đáng kể giữa một số nghiên
cứu tiền lâm sàng và lâm sàng liên quan đến cơ chế bệnh và
các chiến lược điều trị [19, 20]. Do đó, tổng quan này
đưa ra ánh sáng về các cơ chế apoptotic khác nhau và các
con đường điều trị có thể có đối với AD.
123
Machine Translated by Google
2302
Cơ chế của Apoptosis
Apoptosis sinh lý
Những thay đổi về hình thái của quá trình chết rụng được quan
sát thấy ở hầu hết các loại tế bào trước hết bao gồm (1) sự
co lại về thể tích tế bào và sự cô đặc của nhân mặc dù hình
thái ổn định của các bào quan nội bào như ti thể, (2) sự chảy
máu của màng sinh chất, (3) sự phân mảnh của nhân dẫn đến sự
phân mảnh tế bào cuối cùng, (4) tế bào thực bào của các cơ
thể apoptotic. Ngoài ra, những thay đổi sinh hóa bao gồm sự
phân mảnh của nhiễm sắc thể thành các đơn vị thể nhân, và sự
hình thành các mẫu bậc thang bởi axit deoxyribonucleic (DNA)
trên gel điện hóa agarose [10]. Tế bào chết sinh lý là một cơ
chế sinh lý thiết yếu góp phần vào sự phát triển và duy trì
vĩnh viễn của cơ thể con người [10]. Các tế bào thần kinh
không tạo được kết nối thích hợp trong quá trình hình thành
hệ thần kinh sẽ chết [10].
Quá trình chết, chết tế bào được lập trình trước, được
kích hoạt bởi các chất trung gian đa tạp như p21, p38, protein
kinase kích hoạt mitogen (MAPK), c-Jun-NH2 -protein kinase,
p53, [21] caspases 2, 3, 8, và 9, [22, 23] BCL-XS, Bax, yếu
tố gây apoptosis, [24] và Par-4, [25] mặc dù u lympho tế bào
B / protein bệnh bạch cầu-2 (Bcl-2), Bcl XL và các chất trung
gian khác là chống xà phòng [26]. Đây là một tế bào chết theo
chương trình qua trung gian di truyền, đóng một vai trò trung
tâm trong sự phát triển bình thường, cân bằng nội môi của mô,
loại bỏ các tế bào bị nhiễm bệnh hoặc bị tổn thương và lão
hóa [12, 27]. Cân bằng giữa các hành động đối kháng của các
thành viên proapoptotic và antiapoptotic của họ Bcl-2 đã tham
gia vào việc duy trì tính toàn vẹn của màng đệm [12, 28].
Apoptosis bệnh lý
Cathepsin D, protease lysosome được biểu hiện sâu sắc trong
não đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh quá
trình apoptosis của tế bào, do đó góp phần vào cơ chế bệnh
sinh AD [29]. P2X7, một thụ thể purin đa chức năng độc đáo có
trong bệnh sinh AD, gây ra hiện tượng chảy máu màng và chết
tế bào do hoại tử hoặc apoptosis bằng cách mở kênh cation
không chọn lọc hoặc tạo ra một lỗ chân lông lớn, phân giải tế
bào dựa trên ứng dụng chủ vận [30]. Sự kích hoạt nhất quán của
chất chủ vận trên thụ thể P2X7 dẫn đến sự hình thành một lỗ
nước lớn có thể thấm qua các phân tử có khối lượng phân tử
lên đến 900 Da. Ngoài ra, những thay đổi nhanh chóng về hình
thái của màng và ty thể, sự phân chia phía sau của tế bào, và
sự chết của tế bào cuối cùng đã được quan sát thấy [30–32].
Sản xuất tự xúc tác liên tục (dựa trên cơ chế phản hồi tích
cực) của các gốc hydroxyl thông qua hóa học Fenton bao gồm sắt
kém liên kết, dẫn đến chết tế bào do quá trình apoptosis (có
thể bao gồm
123
Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312
Các con đường được thúc đẩy bởi những thay đổi trong hệ
thống nhân tố hạt nhân kappa B (NF-kB) [33] có liên quan đến
nhiều bệnh thoái hóa như AD [34]. Tế bào chết sớm trong một
tập hợp con tế bào thần kinh cụ thể đã được quan sát thấy
trong các rối loạn thoái hóa thần kinh như AD và bệnh
Parkinson [10]. Chất kích thích anaphase thúc đẩy phức hợp /
chất nền cyclosome (APC / C) –Cdh1, cyclin B1, đã được báo
cáo tích tụ trong các vùng não thoái hóa trong AD và đột quỵ.
Cùng với đó, kích thích các thụ thể N-methyl-D-aspartate
(NMDARs) đã được phát hiện là làm trầm trọng thêm việc tích
lũy cyclin B1 trong nhân tế bào thần kinh vỏ não, điều này
đồng minh kích thích tế bào thần kinh trải qua quá trình chết theo chương t
Caspases
Hai con đường tối quan trọng mà quá trình tự chết có thể
được bắt đầu là (1) con đường tự chết của ty thể hoặc nội
tại; và (2) con đường apoptosis qua trung gian thụ thể chết
hoặc bên ngoài. Sự kích hoạt con đường apoptosis bên ngoài
dẫn đến sự tích tụ các thụ thể chết do phối tử gây ra và kích
hoạt procaspase-8 hoặc procaspase-10 trong phức hợp tín hiệu
khởi đầu cái chết [13]. Nó có thể được kích động thông qua
quá trình oligome hóa các thụ thể chết như Fas, TNFR, DR3,
TRAIL-R4 và TRAIL-R5 sau khi kết hợp với các phối tử tương
ứng của chúng. Sự phân hóa oligomeri này tiếp tục dẫn đến
việc sử dụng các protein tiếp hợp và kích thích các tầng
caspase. Sự kích thích sơ bộ của caspase-8 gây ra quá trình
apoptosis theo hai cách: nó có thể trực tiếp phân cắt và bắt
đầu caspase-3 hoặc, nó có thể phân cắt chất chủ vận chết liên
vùng BH3 (Bid), một thành viên họ Bcl2 đơn bào. Giá thầu bị
cắt (hoặc cắt ngắn) (tBid) này được chuyển đến ty thể, kích
thích giải phóng cytochrome-c, liên tiếp kích hoạt caspase-9
và caspase-3, cuối cùng dẫn đến phân mảnh DNA và chết tế bào
[13, 36]. Trái ngược với điều này, con đường apoptotic nội
tại của ty thể, bắt đầu bởi các tín hiệu phát triển hoặc các
kích thích gây độc tế bào, không phụ thuộc vào caspase-8 và
protein miền chết liên quan đến Fas (FADD), nhưng kéo theo sự
giải phóng cytochrome-c của ty thể, tạo ra yếu tố kích hoạt
apoptotic prote ase-1 (Apaf-1) kích hoạt điều chỉnh caspase-9
[13] (Hình 1). Tuần tự, caspase-9 bắt đầu thác caspase hiệu
ứng hạ lưu [13]. Cả hai con đường apoptotic bên trong và bên
ngoài tụ họp ở mức kích hoạt caspase-3 [13].
Họ protein caspase là bộ máy phân tử tối quan trọng làm
trầm trọng thêm quá trình apoptosis [37–40]. Ngoài ra, biểu
hiện méo mó của các protein apoptotic, như Par-4, bak, bad,
bax, bcl-2, p53, caspase-3 và Fas đã được làm sáng tỏ trong
não AD [39]. Apoptosis đóng một vai trò quan trọng trong quá
trình chết tế bào thần kinh ở cả AD và hội chứng Down (DS)
[39, 41]. Mặc dù hoạt động tăng cường miễn dịch của caspase-3
được kích hoạt có liên quan đến tế bào thần kinh của AD và
DS nhưng cơ chế tiến triển thành
Machine Translated by Google

Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312 2303

Con đường nội tại Con đường bên ngoài

Oligomerization các thụ thể chết như Fas,

Cyt C phát hành
TNFR, DR3, TRAIL-R4 và TRAIL-R5

Apaf 1
Việc sử dụng các protein tiếp hợp và

kích thích các thác caspase

Caspase 8

Đấu thầu

Cyt C

Caspase 9

Caspase 3

Sự phân mảnh DNA và cái chết của tế bào

Hình 1 Các con đường nội tại và bên ngoài của quá trình apoptosis và các yếu tố khác nhau liên quan đến cơ chế

quá trình chết rụng tế bào thần kinh không rõ ràng [39]. Caspase-3 đã được Amyloid beta

được phát hiện đóng một vai trò quan trọng trong việc phát tín hiệu caspase

đường dẫn [39]. Việc kích hoạt caspase-3 dẫn đến sự phân tách của nó từ Ab gây ra quá trình chết rụng tế bào thần kinh và góp phần vào

proform 32 kD thành các đoạn P17 và P12 sinh lý bệnh của AD mặc dù khái niệm cơ học cơ bản là khó nắm bắt [44].

[39]. Sự phân ly của đoạn caspase-3 P17 được tích lũy đáng kể trong Bất chấp hàm ý của disialo ganglioside GD3, vai trò chính xác của GD3

Regulator of calcineurin 1 (RCAN1-1) trong Ab gây ra

biểu hiện quá mức các tế bào thần kinh chính, các tế bào thần kinh được xử lý Ab và trong apoptosis vẫn còn khó nắm bắt [45]. Một trong những sự kiện tối quan trọng

Tế bào thần kinh xử lý H2O2 [39]. trong quá trình apoptosis do Ab kích thích là sự tích lũy nhanh chóng của GD3 trong

Caspase-8 là một caspase khác có vẻ là các vi vùng lipid màng sinh chất trước khi chuyển vị trí khô của ty thể

kích thích ngược dòng caspase-3 và hơn nữa đóng vai trò quan trọng trong [45]. GD3 nội bào đã được tìm thấy

quá trình chết tế bào liên quan đến thoái hóa thần kinh tăng cường phản ứng với ceramide, Fas hoặc TNF-a trong tế bào phoid lym

bệnh, như caspase-9 [13]. Tổn thương màng đệm do phân tử điều chỉnh và để điều chỉnh các giai đoạn đầu của quá trình apoptosis

Caspase-8 và tế bào chết đã được chứng thực bởi [45]. Người ta đã chứng thực rằng sự tổng hợp do Ab gây ra của

tăng cường biểu hiện của protein Bid, họ Bcl-2 GD3 cũng đóng một vai trò trong sự phát triển của quá trình apoptosis ở

thành viên đã được chứng minh là chất nền nhất định của tế bào thần kinh vỏ não [45].

caspase-8 [13]. TRAIL được tiết ra từ tế bào hình sao cho thấy Phức hợp Ab-Aluminium (Ab-Al) có thể đóng vai trò quan trọng

khả năng liên kết với thụ thể chết 5 (DR5) trên tế bào thần kinh để vai trò trong việc thay đổi các con đường liên kết với AD như truyền

làm trầm trọng thêm quá trình apoptosis theo cách phụ thuộc caspase-8 trong glutama tergic, Ca2? cân bằng nội môi, stress oxy hóa,

các giai đoạn nâng cao của Công nguyên [42]. Sự ra đời của Poly viêm, và apoptosis tế bào thần kinh [15] (Hình 2).

[Adenosine diphosphate (ADP) -ribose] polymerase Mặc dù ủ các tế bào u nguyên bào thần kinh ở người với

(PARP) đóng một vai trò quan trọng trong việc không phụ thuộc vào caspase Ab (1–42) tăng cường giải phóng adenylate kinase, một

sự chết tế bào. Do đó, các chất ức chế PARP biểu thị một chiến lược điều enzim ti thể được giải phóng sau khi khả năng thẩm thấu qua màng mở lỗ

trị tiềm năng có thể có ở AD. PARP-1 đã được chân lông nhưng nó đã không thành công trong

tham gia vào việc sửa chữa DNA và duy trì hệ gen gây ra sự phân mảnh DNA và quá trình apoptosis [46]. Mặc du

chính trực. Việc sản xuất ROS dẫn đến siêu kích hoạt các sản phẩm oxy hóa cholesterol như, 7b-hydroxycholesterol,

của PARP dẫn đến sự giảm bớt nicotinamide cùng với chín dinucleotide [NAD 24-hydroxycholesterol và 27-hydroxycholesterol, rõ ràng không chỉ đóng

(?)] và ATP, và cuối cùng là hỗ trợ góp vào cơ chế bệnh sinh AD

tế bào chết hoại tử và rối loạn chức năng các cơ quan [43]. 24-hydroxycholesterol chứng minh quá trình pro-apoptotic và

123
Machine Translated by Google

2304 Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312

Hình 2 Cả về sinh lý và
Cathepsin D, P2X7, hóa học Fenton, biểu hiện Đóng góp vào sự phát triển và duy trì vĩnh
apoptosis bệnh lý và
méo mó của các protein apoptotic, như Par-4, viễn của cơ thể con người, sự phát triển
các con đường trị liệu khác nhau
bak, bad, bax, bcl-2, p53, caspase-3 và Fas, PARP, bình thường, cân bằng nội môi của mô, loại
nhắm mục tiêu apoptosis ở cả hai
ti thể và ER trong AD
Aβ, phức hợp Aβ-Al, Biểu hiện quá mức của RCAN1, bỏ các tế bào bị nhiễm trùng hoặc bị tổn

Điều chỉnh các protein BOK, BAD, AICD, Aβ kích thương và lão hóa

thích hexokinase, Stress oxy hóa

KHAI THÁC KHOA HỌC KHÁNG SINH VẬT LÝ

SỰ CHẾT TẾ BÀO

SỰ ĐỐI XỬ Ti thể ER

Mô hình động vật Mô hình động vật

Icarin, NIRegs, RA, Nấm linh chi Baicalein Troxerutin, NAC

HN, HNG, thân lucidum,

Hirano, 2-AG, NGF, HN, HNG,

P60TRP, 2- Simvastatin,

deoxyglucose Estrogen, PYC

tác động gây hoại tử của peptit Ab (1–42) trên tế bào thần kinh protein trong thác apoptotic kích thích giải phóng cyto chrome-c

dòng tế bào [47]. từ ty thể đã được tìm thấy

RCAN1 chủ yếu hiện diện trong tế bào thần kinh của mủ và vỏ não để làm trầm trọng thêm caspase-9, cũng được điều chỉnh nhiều hơn

hippocam, nơi có sự mất mát tế bào thần kinh đáng kể trong gấp 11 lần [13, 49].

não của bệnh nhân AD [39, 48]. Biểu hiện quá mức của Điều chỉnh các protein như buồng trứng liên quan đến BCL2

RCAN1-1 trong tế bào thần kinh sơ cấp kích hoạt caspase-9 và kẻ giết người (BOK), và chất đồng vận liên quan đến BCL2 gây chết tế bào

caspase-3, và làm trầm trọng thêm quá trình chết rụng tế bào thần kinh do (BAD) đã được tìm thấy trong tế bào u nguyên bào thần kinh SK-N-MC.

dexamethasone và Ab. Độc tính thần kinh của RCAN1-1 là BOK gây ra cả quá trình tự chết phụ thuộc caspase và không phụ

xấu đi bởi loại caspase-3 trong caspase-3 - / - thuộc vào caspase ở mức độ của các ti thể ở nhiều dạng khác nhau

tế bào thần kinh. RCAN1 là chất trung gian gây căng thẳng và gây loại tế bào bằng cách bắt đầu giải phóng các yếu tố chondrial mito

chết tế bào thần kinh Ab, bản sao bổ sung của nó trên nhiễm sắc thể proapoptotic vào bào tương của tế bào. Khi BAD là

21 kích thích cơ chế bệnh sinh của AD và DS [39]. ARRB1 dephosphorylated (sửa đổi posttranslational), nó

thuộc về họ Beta-arrestin có thể tương tác với trở nên hoạt động; chuyển đến màng ngoài của

APLP1, một thành viên của họ protein cũng xâm nhập vào APP và gây ti thể, và tạo thành dị bội thể với BCL-XL để

ra quá trình chết rụng tế bào thần kinh [15]. kiềm chế chức năng chống xà phòng BCL-XL [13]. Phát triển cơ thể

bằng chứng cho thấy TNF-a bắt đầu biểu hiện FasL

Yếu tố hoại tử khối u-a (TNF-a) thông qua yếu tố hạt nhân của tế bào T hoạt hóa (NFAT) hoạt hóa

vation trong tế bào u nguyên bào thần kinh, do đó góp phần tăng

TNF-một phối tử họ đã được tìm thấy là hồng y cường quá trình chết apoptosis thông qua hoạt hóa caspase-3 độc lập

các chất gây apoptosis trong thần kinh trung ương lần lượt làm cho não [13]. NFAT điều chỉnh sự biểu hiện của phối tử FasL thụ thể chết

dễ bị tổn thương đa dạng và các bệnh thần kinh liên kết màng. Ràng buộc FasL với nó

[13]. Thúc đẩy đáng kể việc giải phóng tế bào thụ thể Fas, khởi động máy móc nội bào liên kết với Fas thụ thể

cytochrome-c bởi TNF-a, kích thích caspase-9 corrob tuyên bố rằng chết và cuối cùng đóng góp

sự chết của tế bào phụ thuộc vào ty thể [13]. để apoptosis bằng cách kích hoạt caspase và DNA tiếp theo

Đa dạng các protein proapoptotic như Huntingtin tương tác sự phân cắt [13, 50]. TNF-a-thúc đẩy tế bào chết kéo theo

protein 1 (HIP-1), khởi đầu caspase-9, protein kinase 1 (DAPK1) giải phóng cytochrome-c từ ty thể trong đó

liên quan đến tử vong, là serine / threonine kinase phụ thuộc biến kết quả là kích hoạt caspase-9 [13]. TNF-a đóng vai một

calmodulin, hoặc Pycard là vai trò thiết yếu trong việc kích hoạt các tế bào thần kinh đệm và

được tìm thấy là tăng gấp sáu lần trong các tế bào được kích thích TNF-a, các phage vĩ mô để tạo ra một loạt các chất độc thần kinh và

và đã được phát hiện có liên kết với Bax, một điều tối quan trọng cảm ứng quá trình chết trong tế bào oligodendrocytes và

123
Machine Translated by Google

Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312 2305

tế bào thần kinh [13, 51]. Các hoạt động đa hướng của TNF-a được Sự trao đổi chất

điều chỉnh thông qua hai thụ thể bề mặt tế bào riêng biệt: 55 kDa

TNFR1 (p55, hoặc CD120a) và 75 kDa TNFR2 (còn được gọi là p75, và Hexokinase (HK), một enzym đường phân chính, đóng một vai trò quan

CD120b) [13, 52]. Mặc dù sự biểu hiện của cả hai thụ thể TNF-a trong trọng trong quá trình sống sót bằng cách hạn chế quá trình dẫn truyền

não bởi tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm [13], sự phân bổ thụ pro ROS của ty thể và ngăn chặn quá trình chết rụng ở tế bào thần

thể khác nhau tùy thuộc vào sự kích hoạt của quá trình apoptosis hoặc kinh và các loại tế bào khác [64]. Sự phân bố lại tế bào đồng dạng

quy định viêm [13, 53, 54]. Ngoài ra, việc kích hoạt p55 bắt đầu các hexokinase (HKI) do Ab kích thích đã được phát hiện có liên quan đến

tín hiệu dẫn đến quá trình chết rụng tế bào thần kinh mặc dù các chức tăng sản xuất ROS và chết tế bào thần kinh [64]. Mức glucose bình

năng của p75 trong não rất khó nắm bắt [13]. thường bảo vệ hiệu quả tế bào não khỏi quá trình apoptosis [65], cho

thấy vai trò quan trọng của quá trình trao đổi chất đối với sự tồn

tại của tế bào trong điều kiện căng thẳng [64]. Sự biểu hiện quá mức

của glyceraldehyd 3-phosphat dehydrogenase liên kết màng cụ thể

Interleukins
(GAPDH) đóng một vai trò quan trọng trong quá trình chết rụng tế bào

thần kinh mặc dù nó có vai trò quan trọng trong quá trình đường phân [66].
Một số tổn thương tế bào làm trầm trọng thêm quá trình apoptosis là
Axit retinoic (RA) làm trung gian cho các quá trình sinh học quan
bức xạ và thuốc chống ung thư gây tổn thương DNA và sự thiếu hụt
trọng đa dạng như tăng sinh, biệt hóa và apoptosis [67, 68] bằng
các cytokine cung cấp tín hiệu sống sót như interleukin-3 (IL-3) và
cách liên kết với các thụ thể axit retinoic hạt nhân (RAR) và thụ
erythropoietin [10]. Ngoài ra, các phân tử đóng vai trò quan trọng
thể retinoid X (RXRs). Sự giải phóng axit arachidonic do RA kích
trong quá trình chết rụng bao gồm các protein họ Bcl-2 và enzyme
thích và các chất chuyển hóa của nó có thể đóng một vai trò quan
chuyển đổi interleukin-1 (IL 1) (ICE) và các protease tương đồng của
trọng trong quá trình tăng sinh, biệt hóa và apoptosis của tế bào
nó (họ caspase) [10]. Mức độ tăng cường của interleukin-1b (IL-1b)
[69]. Người ta đã xác định rõ rằng sự tạo ROS của ty thể làm trầm
và TNF-a, kích thích tế bào thần kinh chết và apoptosis [55]. Đã có
trọng thêm các sự kiện ban đầu trong quá trình apoptosis như sưng
báo cáo rằng HN ức chế sự chết và rối loạn chức năng tế bào thần kinh
ty thể, giải phóng cytochrome-c và kích hoạt cas pase [65, 70]. Ứng
bằng cách liên kết với phức hợp thụ thể cytokine hoặc phức hợp liên
suất oxy hóa làm suy yếu Ca2? cân bằng nội môi và làm cho tế bào thần
quan đến thụ thể thần kinh thể mi (CNTFR), thụ thể IL-27 WSX-1 và
kinh nhạy cảm với excitotox icity và apoptosis [65, 71].
gp130.

Gp130, một tiểu đơn vị của các thụ thể thuộc họ thụ thể IL-6, và
Căng thẳng lưới nội chất và quá trình chết
CNTFR tồn tại trong các tế bào thần kinh [56].

Một số bằng chứng cho thấy IL-1 được giải phóng do quá trình chết
ER đóng một vai trò quan trọng trong việc tổng hợp, gấp chính xác,
của tế bào apoptotic và sự tách rời của các vi nang [30, 57].
sửa đổi sau dịch mã và vận chuyển các protein non trẻ đến các vị trí

khác nhau [72, 73]. ER thực hiện kiểm soát chất lượng của các protein

đảm bảo xử lý chính xác sản phẩm cuối cùng rất quan trọng đối với

Miền đầu cuối C nội bào APP (AICD) chức năng bình thường của tế bào. Perturba tion trong chức năng hoặc

tính toàn vẹn của ER dẫn đến căng thẳng có thể được gây ra bởi sự

AICD và các protein tiếp hợp khác nhau của nó đóng một vai trò quan tích tụ của các protein mở ra và do những thay đổi trong cân bằng nội

trọng trong các sự kiện tế bào khác nhau như quá trình apoptosis môi canxi. Rối loạn chức năng ER đồng minh kích thích các gen và con

[58]. Gần đây đã có báo cáo rằng các độ dài khác nhau của thủy triều đường dẫn đến chết tế bào nhưng các tín hiệu tế bào cụ thể đóng một

pep ở đầu C (CT), chẳng hạn như AICD và CT31, có thể di chuyển đến vai trò quan trọng trong quá trình chết và chết tế bào qua trung gian

nhân và làm trầm trọng thêm quá trình apoptosis [59]. Các nghiên cứu căng thẳng ER vẫn chưa được xác định [73]. Mức độ tăng thêm của

sử dụng kính hiển vi tiêu điểm và phân tích truyền năng lượng cộng canxi tự do và protein liên kết trong NFT của tế bào thần kinh so với

hưởng huỳnh quang đã làm sáng tỏ rằng AICD58 di chuyển đến hạt nhân tế bào thần kinh không có rối nhấn mạnh tầm quan trọng của mức canxi

và tạo ra một phức hợp với Tip60 để can thiệp quá trình chết tế bào trong AD [74, 75]. Tế bào chứa các đột biến presenilin1 (PS1) chứng

do AICD gây ra [60, 61]. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng AICD cũng tỏ cân bằng nội môi canxi bị thay đổi, tăng cường tạo Ab và tăng độ

tương tác với p53 và làm tăng hoạt động phiên mã của nó và các chức nhạy đối với quá trình chết rụng do căng thẳng ER gây ra. Cùng với

năng pro-apoptotic, do đó nhấn mạnh vai trò của AICD trong quá trình điều này, PS1 đột biến cũng liên kết và ức chế ER kinase, IRE1 nhận

apoptosis qua trung gian p53. Quá trình chết rụng tế bào đặc hiệu do biết sự tích lũy của các protein bị gấp khúc sai trong lumen ER [72,

AICD kích thích có thể được điều chỉnh bởi glycogen synthase 73]. IRE kích hoạt các tín hiệu xuôi dòng và phiên mã của ER chap

kinase-3b (GSK3b) và p53 [60, 62]. Hơn nữa, kinase c-AbI có thể điều erone, protein điều hòa glucose 78 kDa (GRP78), còn được gọi là BiP

chỉnh các phản ứng tế bào phụ thuộc vào AICD, tiến hành quá trình [72, 76]. Caspase-4 của con người chứa trong ER và ti thể thể hiện

apoptosis và phiên mã các gen mục tiêu của nó như neprilysin [60, các đặc điểm tương tự như

63].

123
Machine Translated by Google

2306 Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312

chuột caspase-12. Tăng cường caspase-4 trong não AD, nhấn mạnh Tác dụng bảo vệ thần kinh của HN, HNA và [Gly14] -humanin HNG

vai trò có thể xảy ra của nó trong quá trình chết tế bào do chống lại quá trình apoptosis gây ra bởi Prion-peptide (PrP) đã
stress ER [72, 77]. được nghiên cứu trong các tế bào thần kinh vỏ não [86]. HN và

Các chức năng ER bị suy giảm làm trầm trọng thêm quá trình HNG làm suy yếu quá trình apoptosis tế bào thần kinh do PrP

apoptosis do đó có thể phát hiện ra sinh vật bằng cách loại bỏ (118-135) gây ra, và HNG đã chứng minh các đặc tính bảo vệ cao

các tế bào bị tổn thương [78, 79]. Quá trình apoptosis qua trung hơn 500 lần trong mô hình này [12]. Lần đầu tiên nó được làm

gian căng thẳng ER liên quan đến sự phân cắt của pro-caspase-12 sáng tỏ như một yếu tố bảo vệ thần kinh làm giảm quá trình chết

nằm trên ER và sự biểu hiện của GRP78 [70]. Sự chết của tế bào tế bào thần kinh được kích thích bởi các protein được tạo ra
apoptotic liên quan đến stress ER đã được tìm thấy trong một số bởi sự biểu hiện của các gen liên quan đến AD gia đình và tích

bệnh, như bệnh tiểu đường và các rối loạn thoái hóa thần kinh lũy Ab [12]. Nó có khả năng làm suy giảm kinase đầu cuối c-Jun N

bao gồm AD, bệnh Parkinson và thiếu máu não [78, 80]. Protein (JNK) và sự chết tế bào thần kinh qua trung gian ASK / JNK [12,

tương đồng C / EBP (CHOP) được đưa vào apoptosis qua trung gian 90/87], do đó đóng một vai trò thiết yếu trong việc làm giảm độc

stress ER [78, 81], có thể là do ức chế hoạt hóa Bcl-2. Đồng minh tính thần kinh do APP [12, 87].

bổ sung, các MAPK, như p38, c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) [15], Đã có báo cáo rằng HN ức chế sự chết và rối loạn chức năng tế

và kinase được điều hòa ngoại bào (ERK), cũng được kích thích bào thần kinh bằng cách liên kết với phức hợp thụ thể cytokine

bởi các chất gây căng thẳng ER và đóng một vai trò quan trọng hoặc phức hợp liên quan đến thụ thể yếu tố dinh dưỡng thần kinh

trong quá trình apoptosis [78]. Căng thẳng ER cũng khởi động quá thể mật (CNTFR), thụ thể IL-27 WSX-1 và gp130. Gp130, một tiểu

trình bãi bỏ điều tiết ty thể, kích hoạt caspase và quá trình đơn vị của các thụ thể thuộc họ thụ thể IL-6, và CNTFR tồn tại

apoptosis [78]. Cas pase-12, chứa trong ER, và caspase-3, một tác trong các tế bào thần kinh [56]. WSX-1 được biểu hiện trong tất
nhân gây chết tế bào nói chung, được phân cắt và kích hoạt, dẫn cả các tế bào thần kinh như tế bào F11, tế bào SH-SY5Y và tế bào

đến các hành động pro-apoptotic của stress ER [78]. Sự hoạt hóa thần kinh vỏ não sơ cấp [56].

của cas pase-12 có liên quan chặt chẽ đến quá trình chết tế bào Nhiều bằng chứng cho thấy rằng các đồng phân dị hợp phân loại
do stress ER [78]. Nhiều nghiên cứu đã nhấn mạnh vai trò của ROS WSX-1 / CNTFR / gp130 được kéo theo tín hiệu do HN gây ra trong

trong quá trình chết rụng do căng thẳng ER [82]. các tế bào thần kinh và gp130 và hai tiểu đơn vị liên quan đến

gp130, CNTFR và WSX-1, đóng một vai trò thiết yếu trong khả năng

Mô hình động vật của bệnh học AD đáp ứng của tế bào với HN trung gian bảo vệ thần kinh [12, 88].

Các nghiên cứu về mô hình loài gặm nhấm đã chứng thực mối liên hệ chặt chẽ HN đã được phát hiện có khả năng liên kết đặc biệt với Bax

từ P2X7 đến AD [13, 83]. Các nghiên cứu về khả năng chống lại quá trong tế bào chất và ngăn cản sự chuyển vị Bax từ tế bào chất

trình apoptosis của các tế bào thu được từ chuột loại p53 đã sang ty thể, do đó ức chế quá trình apoptosis [12]. Thêm vào đó,

chứng minh rằng vai trò của gen ức chế khối u p53 trong quá trình miền lõi, Pro3 -Asp17, là vùng tối quan trọng đối với liên kết

apoptosis là do tổn thương DNA gây ra [10]. Mối liên hệ giữa HN / Bax và hiệu ứng chống xà phòng hóa của HN. Sự thay thế của

RCAN1 biểu hiện quá mức và tử vong phôi sớm ở chuột chuyển gen, Pro cho Cys8 dẫn đến sự thất bại của cả liên kết Bax và tác dụng

nhấn mạnh rằng RCAN1 có thể là pro-apoptotic [39]. chống xà phòng hóa, do đó chứng minh vai trò của miền lõi [89]

Việc đưa chất ức chế caspase Z-VAD-fluoromethyl ketone (FMK) vào trong hoạt động kháng xà phòng hóa của HN [12]. Hơn nữa, peptit

nuôi cấy tế bào thần kinh sơ cấp đã hạn chế quá trình chết rụng đầu C của c enolase (c-Eno) có thể điều chỉnh giảm protein Bax

tế bào thần kinh, do đó chứng thực sự tham gia của con đường pro-apoptotic và điều hòa protein chống apoptotic Bcl 2, làm giảm

caspase trong quá trình chết tế bào thần kinh do RCAN1 trầm trọng hoạt hóa caspase-3. Cùng với điều này, các nghiên cứu về tác dụng
hơn [39]. bảo vệ của nó chống lại độc tính thần kinh Ab gây ra trong tế bào

pheochromocytoma PC12 của chuột đã làm sáng tỏ rằng nó có thể làm

suy giảm các tác nhân gây hiệu ứng xuôi dòng p75NTR trong
Sự đối xử apoptotic sig nalling như MAPK p38 và JNK [90]. Các nghiên cứu

cũng chỉ ra rằng hoạt động peroxidase của peroxiredoxin 6 có khả

Protein và Peptide năng bảo vệ tế bào PC12 khỏi độc tính thần kinh do Ab25–35 gây ra

bằng cách ức chế bộ máy truyền tín hiệu apoptotic [91].

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng humann (HN) hỗ trợ hiệu quả ép

Bax, một protein X đơn bào, liên kết với Bcl-2, làm trầm trọng HN có thể bảo vệ chống lại sự suy giảm nhận thức, phản ứng

thêm quá trình apoptosis [12, 84]. Ngày càng có nhiều bằng chứng viêm nhiễm, apoptosis, Ab25–35 [92], Ab31–35 [93], trong mô hình

cho thấy rằng nó cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh thông qua chuột hoặc chuột AD [12]. [Gly14] -humanin (HNG) làm giảm đáng kể

hoạt động chống nhiễm trùng gây cản trở quá trình kích hoạt Bax. mức độ hoạt động của polymerase poly (ADPribose) bị phân cắt
Các nghiên cứu trên tế bào PC12 tế bào thần kinh cho thấy HN có (PARP) [12, 94], một dấu hiệu tối quan trọng cho hoạt động của

hiệu quả hạn chế sự hoạt hóa của kinase tự tiêu apoptosis kinase caspase-3 trong quá trình apoptosis. Hiệu ứng này được phát hiện

(ASK1) [12, 85]. Các có liên quan đến việc giảm hoạt động của MAPK

123
Machine Translated by Google

Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312 2307

họ protein kinase hoạt hóa, kinase lated signal-regu ngoại bào Baicalein cũng kích thích hoạt động proapoptotic thông qua các

(ERK) [12] trên mô hình chuột. con đường rối loạn chức năng ty thể phụ thuộc vào ROS và Ca2 ở các

ASK1 đóng một vai trò quan trọng trong nhiều con đường tín hiệu loại tế bào khác nhau [78, 100–102]. Nó có khả năng thể hiện cả hoạt

như apoptosis qua trung gian căng thẳng ER, nhiễm độc thần kinh do động chống và chống lại sự chết dựa trên các điều kiện và loại tế

Ab, phosphoryl hóa protein tau và truyền tín hiệu insulin. ASK1, một bào [78]. Nó có tác dụng chống oxy hóa đối với ROS gây ra bởi căng

protein kinase thuộc họ protein kinase kinase kinase (MAPKKK) kích thẳng ER trong

hoạt ty thể (MAPKKK) khởi đầu dòng tín hiệu JNK và p38 MAPK liên Tế bào HT22 và góp phần ức chế quá trình apoptosis bắt đầu bằng H2O2

quan đến một số phản ứng tế bào như apoptosis, tồn tại tế bào và bằng cách kích thích biểu hiện heme oxygenase-1 [78, 103]. Tuy

biệt hóa. Vì nó cũng được kích hoạt để đáp ứng với một số căng nhiên, vẫn còn khó hiểu liệu tác động bảo vệ tế bào của baicalein

thẳng bao gồm TNF, căng thẳng ER, và H2O2, nên nó là mục tiêu điều đối với stress ER trong tế bào HT22 là do hoạt động thu dọn gốc tự

trị tiềm năng hiện nay [95]. do trực tiếp hay do hoạt động của hệ thống chống oxy hóa khác [78].

P60 TRP là chất ức chế Bace1 (enzym phân cắt APP tại vị trí beta) Người ta đã phát hiện ra rằng icariin, một flavonoid được phân

và presenilin đã được phát hiện để thể hiện vai trò bảo vệ thần lập từ loại thảo mộc truyền thống của Trung Quốc Epimedium

kinh thông qua hình thành tế bào thần kinh cả in vivo và in vitro brevicornum Maxim, có vai trò bảo vệ chống lại sự thoái hóa thần

[96]. Thiếu protein điều hòa thần kinh miễn dịch (NIRegs) có thể kinh do H2O2 gây ra bằng cách ức chế sự rò rỉ lactate dehydrogenase

kích thích việc sử dụng các tế bào gốc để làm trung gian sửa chữa (LDH), giảm sự suy giảm glutathione (GSH), ngăn ngừa tổn thương oxy

mô, dẫn đến sự chết của các tế bào thần kinh do quá trình apoptosis hóa DNA và ức chế sự phụ sự hoạt hóa tuần tự của caspase-3 và p53

[97]. Các thể Hirano, thể vùi nội bào được quan sát thấy trong các [104]. Một mô hình tế bào thần kinh của quá trình apoptosis sử dụng

bệnh thoái hóa thần kinh đa dạng, đã được phát hiện có tác dụng ức chất ức chế phosphatidylinositol kinase-3 LY294002, đã chứng minh

chế đối với quá trình chết tế bào do AICD và hoạt động phiên mã phụ rằng sự ức chế GSK 3 mở ra một con đường điều trị mới cho AD [62].

thuộc AICD / Fe65, chứng thực rằng sự hình thành thể Hirano có thể

làm xấu sự tiến triển của các bệnh thoái hóa thần kinh như AD [ 98]. Troxerutin, một flavonoid tự nhiên, ức chế sâu sắc quá trình

Một số bằng chứng cho thấy Yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) có apoptosis do stress ER kích thích và làm suy giảm sự hoạt hóa của

khả năng kéo dài tế bào thần kinh hoặc ngăn chặn quá trình chết rụng caspase-12 và caspase-3, trong khuôn viên hà mã của chuột [105]. Các

thông qua các cơ chế nội bào cụ thể [80]. Perturbed Ca2? cân bằng nghiên cứu gần đây đã chứng minh hiệu quả của N-acetyl cysteine

nội môi và sự gia tăng giải phóng nó từ các cửa hàng ER từ lâu đã (NAC) trong việc ức chế độc tế bào do stress ER cũng như biểu hiện

liên quan đến AD. Mặc dù chứng minh về sự cải thiện đáng kể trong CHOP và hoạt hóa caspase-12 trong tế bào HT22 được điều trị bằng TG

Ca2? cân bằng nội môi trong các mô hình động vật AD, có rất ít thành hoặc BFA [78].

công được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng. Các nghiên

cứu gần đây trên chuột Tg 2576 cho thấy sự phong tỏa của thụ thể

ryanodine (RyR) - qua trung gian Ca2? giải phóng dantrolene cải Dinh dưỡng

thiện tình trạng thiếu hụt trí nhớ và học tập thông qua việc giảm

tải Ab [99]. Hạn chế calo (CR) và resveratrol về cơ bản làm tăng mức độ và hoạt

hóa của Sirtuin1 (SIRT1), một histone nhóm III phụ thuộc NAD và

deacetylase protein không phải histone thường bị giảm trong AD và

Flavonoid các bệnh lý khác [106–108]. SIRT1 được tạo ra bởi axit phytic có

thể bắt chước SIRT1 do CR gây ra về mặt chức năng để tăng cường

Baicalein (5,6,7-trihydroxy-2-phenyl-4H-1-benzopyran 4-one), một hoạt động của men tiết bằng cách ức chế biểu hiện ROCK1 [109, 110]

trong những flavonoid hiệu quả được tìm thấy trong Scutel laria và làm suy yếu các Ab-oligomer. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh

baicalensis Georgi abated thapsigargin (TG) - và apoptosis do rằng chiết xuất ethyl acetate của gạo lứt nảy mầm (GBR), giàu tiềm

brefeldin A (BFA) gây ra trong tế bào HT22 tế bào thần kinh trại của năng chống oxy hóa, hóa giải thành công tổn thương oxy hóa do H2O2

hà mã chuột và kích hoạt và phân cắt các protein liên kết apoptosis, gây ra trong tế bào SH-SY5Y. Do đó, cơ chế bảo vệ thần kinh của nó

như caspase-12 và -3 và poly (ADP-ribose) polymerase (Hình 2). Nó có thể được sử dụng để bảo vệ độc tính tế bào do stress oxy hóa gây

cũng làm giảm biểu hiện kích hoạt TG và BFA của các protein liên kết ra ở AD [111].

với stress ER, bao gồm cả CHOP [78]. Nó cũng cắt giảm hiệu quả các

khoản tích lũy và ghi nhớ ROS do TG và BFA gây ra

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng axit p-coumaric ức chế

giảm điện thế brane [78]. Quan trọng hơn, nó ngăn chặn hiệu quả các đáng kể hoạt động của caspase-3 ngay cả ở mức trung bình 0,5 lM so

phản ứng protein mở ra do TG- hoặc BFA gây ra như biểu hiện CHOP và với axit ursolic và axit gallic được phân lập từ Corni fructus. Do

GRP78, dạng nối XBP-1, phân cắt ATF-6 và phosphoryl hóa eIF2a [78]. đó, ủ trước với axit ursolic và axit gallic trong 1 giờ làm giảm

hoạt hóa caspase-3 do Ab (25–35) gây ra. Ngoài ra,

123
Machine Translated by Google

2308 Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312

chúng đóng một vai trò quan trọng trong việc giảm sản xuất quá mức Ab bệnh, bệnh Huntington và bệnh xơ cứng teo cơ một bên trong các mô hình

(25–35) ROS gây ra và hoạt động của caspase-3 lần lượt ức chế đáng kể động vật và các dòng tế bào nhưng các nghiên cứu trên não người cho

quá trình apoptosis và chết tế bào ở các tế bào PC12 [112]. Các nghiên kết quả không rõ ràng. Tuy nhiên, nhiều tế bào thần kinh sắp chết

cứu in vitro cũng chỉ ra rằng các poly phenol như phóng đại và morin, trong não tự thân của bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa thần kinh dường

có thể làm giảm số lượng tế bào thần kinh caspase-3 hoạt động thông như tuân theo các đặc điểm hình thái của quá trình apoptosis như

qua việc kích hoạt thụ thể glutamate [113]. RA có tác dụng bảo vệ thần ngưng tụ nhiễm sắc, phân mảnh DNA và hoạt hóa các caspase [19].

kinh chống lại tổn thương oxy hóa và quá trình apoptosis ở tế bào thần

kinh phôi thai bằng cách làm suy yếu sự suy giảm glutathione [18]. RA Các thao tác đa dạng được sử dụng để phát triển các loại thuốc

làm suy giảm stress oxy hóa do staurosporin gây ra và quá trình điều trị AD chủ yếu nhằm vào sự tích tụ, tập hợp, thanh thải và / hoặc

apoptosis bằng cách phá vỡ sự giảm mức độ Cu, Zn-superoxide dismutase phosphoryl hóa và tổng hợp protein tau. Mặc dù dữ liệu tiền lâm sàng

(SOD-1) và Mn-superoxide dismutase (SOD-2) trong nuôi cấy hải mã sơ đầy đủ nhấn mạnh rằng việc chủng ngừa với peptide Ab (1–42) cải thiện

cấp, do đó hỗ trợ bảo vệ kích thích yếu tố tăng trưởng thần kinh trong các triệu chứng bệnh bằng cách hạn chế sự phát triển của các dấu hiệu

tế bào thần kinh phôi gà [18]. bệnh lý thần kinh của AD vào năm 2002 nhưng thử nghiệm lâm sàng đầu

tiên của vắc-xin AN-1792 AD đã bị chấm dứt ở Giai đoạn II.

do sự phát triển của bệnh viêm màng não ở bệnh nhân [20]. Hơn nữa, các

Hợp chất tự nhiên kháng thể đơn dòng kháng Ab Bap ineuzumab, Solanezumab cũng không cho

thấy tác dụng bảo vệ thần kinh trong các thử nghiệm lâm sàng pha III

Các nghiên cứu trên mô hình chuột chuyển gen ba AD (3xTg AD) có chứa của AD, do đó gây ra các tác dụng phụ như viêm não màng não, phù mạch

đột biến ở ba gen chuyển gen người là APP (Swe), PS1 (M146V) và Tau máu ở bệnh nhân [118]. Các hạt nano silica trung tính giải phóng hàng

(P301L), đã chứng minh chức năng ty thể bị suy giảm dẫn đến suy giảm hóa một cách có chọn lọc để đáp ứng với mức độ tăng của H2O2 về cơ bản

các con đường trao đổi chất như citric chu trình axit, quá trình oxy làm giảm đáng kể tác dụng phụ của việc sử dụng thuốc chelator kim loại

hóa phos phoryl, chuyển hóa pyruvate, đường phân, stress oxy hóa, oxy trong thời gian dài mà không ảnh hưởng đến cân bằng nội môi kim loại

hóa axit béo, chuyển hóa cơ thể xeton, vận chuyển ion, quá trình lành mạnh [119]. Một vật mang nano mạnh mẽ có thể mở rộng hàng rào máu

apoptosis, và tổng hợp protein ty thể [114]. Ngày càng có nhiều bằng não và có thể bao bọc và giải phóng một số loại thuốc đến não có thể

chứng cho thấy rằng sự thẩm thấu preadmin với bào tử Ganoderma lucidum đảo ngược đáng kể các triệu chứng AD. Do đó, việc thiết kế các hạt

có thể cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh chống lại sự suy giảm oxy nano nhạy cảm với kích thích và không gây tác dụng phụ đối với các mô

hóa và rối loạn chuyển hóa năng lượng trong hồi hải mã của chuột khỏe mạnh có thể trở thành nguồn cung cấp vũ khí đáng kể cho AD.

Sprague – Dawley do streptozotocin gây ra [115]. Điều này có thể mở ra

một con đường trị liệu mới cho AD. Các triệu chứng gây ra Kainate như

mức độ nghiêm trọng của co giật, ngộ độc kích thích, tổn thương oxy

hóa, loạn dưỡng thần kinh và apoptosis ở hồi hải mã và các cấu trúc

hệ rìa khác của vỏ não của mô hình chuột đã được Sim mênh mông đảo

ngược [93]. Phát hiện này chứng thực vai trò điều trị của statin trong Sự kết luận

AD. Sulforaphane (SUL), một isothiocyanate trong các loại rau họ cải

đã được tìm thấy để cải thiện khả năng gây độc tế bào và các tính năng Mặc dù các rối loạn thoái hóa thần kinh như AD đã được tìm thấy cách

gây chết do Ab25–35 như kích hoạt c-JNK, tiêu biến tiềm năng màng ty đây một thế kỷ và các nghiên cứu đầy đủ đã được thực hiện nhưng cho

thể, thay đổi biểu hiện của protein họ Bcl-2 và phân mảnh DNA trong đến nay vẫn chưa có chiến lược điều trị quan trọng nào [120]. Các

các ô SH-SY5Y [116]. nghiên cứu trong thập kỷ trước có thể làm sáng tỏ cơ chế chết chóc

của mech và sự phát triển của một vài phân tử mol nhỏ có thể kiểm soát

quá trình này đã được phát hiện [121]. Dựa trên những phát hiện đã

được thiết lập, các nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để làm

sáng tỏ mục tiêu hạ nguồn của caspase-9 [13]. Các nghiên cứu sơ bộ về

Ứng dụng ngoại sinh của 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) bảo vệ đáng kể tác dụng bảo vệ thần kinh của NFAT nhấn mạnh rằng NFAT có thể là một

tế bào thần kinh hải mã trong nuôi cấy chống lại quá trình thoái hóa mục tiêu phân tử có khả năng điều trị một số bệnh thoái hóa thần kinh

thần kinh và quá trình chết do beta-amyloid [117]. giảm bớt [13]. Ab gây ra apoptosis tế bào thần kinh là một phát hiện

đã được thành lập mặc dù cơ chế cơ bản chưa rõ ràng [122].

Việc kích hoạt p55 bắt đầu các tín hiệu dẫn đến quá trình chết rụng tế
Nghiên cứu tiền lâm sàng so với lâm sàng bào thần kinh nhưng các chức năng của p75 trong não vẫn chưa được

làm sáng tỏ [13]. Mặc dù các cơ chế đa dạng đã được nghiên cứu đầy đủ

Mặc dù quá trình apoptosis đã được chứng minh là có vai trò trung tâm nhưng vẫn còn thiếu sót đáng kể trong sự hiểu biết về các sự kiện

trong nhiều rối loạn thần kinh như AD, Parkinson phân tử kéo theo

123
Machine Translated by Google
Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312
apoptosis do thiếu các mô hình động vật đáng kể. Gần đây đã có báo cáo rằng protein
liên kết Yes (YAP) đã hình thành quá trình apoptosis do Ab gây ra thông qua sự chuyển
vị trí nhân, dẫn đến cảm ứng biểu hiện và hoạt hóa Bax. Điều này mở ra một chiến
lược điều trị quan trọng để điều trị AD bằng cách ức chế con đường YAP / Bax [123].
Một số chất chiết xuất từ thực vật, carotenoid, chất chống oxy hóa và các loại thuốc
cổ truyền Trung Quốc như SuHeXiang Wan [124] đã cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh
nhưng chúng cần các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận các tác dụng bảo vệ thần kinh
[125, 126]. Gần đây, người ta đã chỉ ra rằng 2-cyclopropylimino-3-methyl-1,3-
thiazoline hydrochloride (KHG26377) có vai trò bảo vệ chống lại độc tính tế bào thần
kinh vỏ não nguyên phát do beta-amyloid (Ab25–35) gây ra [127]. Điều hữu hình là sự
hiểu biết thấu đáo về các cơ chế này trong các mô hình động vật và các nghiên cứu
sâu hơn về hiệu quả của một vài mục tiêu điều trị có thể trở thành một nền tảng cho
sự phát triển của trang bị vũ khí lão luyện cho các rối loạn thoái hóa thần kinh
như AD.
Lời cảm ơn.
Người giới thiệu
1. Obulesu M, Rao Dowlathabad Muralidhara (2010) Mô hình động vật
về bệnh Alzheimer: sự hiểu biết về bệnh lý và các phương pháp
điều trị. Int J Neurosci 120: 531–537 2. Wright JW, Harding JW
(2010) RAS não và bệnh Alzheimer
dịch bệnh. Exp Neurol 223: 326–333
3. Obulesu M, Venu R, Somashekhar R (2011) Quá trình peroxy hóa
lipid trong bệnh Alzheimer: nhấn mạnh vào icity chất độc thần kinh
qua trung gian kim loại. Acta Neurol Scand 124: 295–301 4. Obulesu
M, Somashekhar R, Venu R (2011) Di truyền của bệnh Alz heimer: apo E
và presenilins kích động sự phát triển thần kinh. Int J Neurosci
121: 229–236
5. Obulesu M, Rao Dowlathabad Muralidhara (2010) Tuổi đập DNA và
sự suy giảm khả năng sửa chữa DNA trong bệnh Alzheimer. Int J
Neurosci 120: 397–403
6. Magisetty O, Rao DM, Shamasundar NM (2009) Các nghiên cứu về
tính ổn định của DNA bộ gen ở thỏ New Zealand già được xử lý
bằng maltolate nhôm: liên quan đến mô hình động vật mắc bệnh
Alzheimer. J Clin Med Res 1: 212–218
7. Obulesu M, Venu R, Somashekhar R (2011) Thoái hóa thần kinh
qua trung gian Tau: một cái nhìn sâu sắc về bệnh Alzheimer
pathol ogy. Neurochem Res 36: 1329–1335
8. Szewczyk B (2013) Cân bằng nội môi kẽm và thoái hóa thần kinh
các rối loạn. Tế bào thần kinh lão hóa phía trước 5:33
9. Obulesu M, Jhansilakshmi M (2014) Viêm dây thần kinh trong
bệnh Alzheimer: sự hiểu biết về sinh lý học và bệnh lý học.
Int J Neurosci 124: 227–235 10. Kataoka S, Tsuruo T (1996)
Apoptosis. Bác sĩ ung thư 1: 399–401 11. Rathmell JC, Lindsten T,
Zong WX và cộng sự (2002) Sự thiếu hụt trong chọn lọc tuyến ức Bak
và Bax perturbs và ứ đọng lymphoid homeo. Nat Immunol 3: 932–
939
2309
12. Zapala B, Kaczynski L, Kiec-wilk B và cộng sự (2010) Nhân văn,
các peptit bảo vệ thần kinh và tế bào có đặc tính kháng khuẩn
và kháng viêm. Pharmacol Rep 62: 767–777 13. Alvarez S, Blanco
S, Fresno M và cộng sự (2011) TNF-a góp phần vào quá trình chết
rụng độc lập caspase-3 trong tế bào u nguyên bào thần kinh: vai
trò của NFAT. PLoS One 6: e16100
14. Alberini CM (2009) Các yếu tố phiên mã trong trí nhớ dài hạn và
tính dẻo của khớp thần kinh. Physiol Rev 89: 121–145 15. Gatta V,
Gatta D, Drago K và cộng sự (2011) Phân tích microarray trên các tế
bào u nguyên bào thần kinh ở người tiếp xúc với nhôm, b (1-42) -
amyloid hoặc b (1-42) -amyloid phức hợp nhôm. PLoS One 6: e15965
16. Morrison BE, Majdzadeh N, D'mello SR (2007) Histone
deacetylases: tập trung vào hệ thần kinh. Cell Mol Life Sci
64: 2258–2269
17. Konishi Y, Lehtinen M, Donovan N và cộng sự (2002)
Phorylation Cdc2 của BAD liên kết chu trình tế bào với cơ
chế chết tế bào. Mol Ô 9: 1005–1016
18. Lee HP, Casadesus G, Zhu X và cộng sự (2009) Axit retinoic all-
trans như một chiến lược điều trị mới cho bệnh Alzheimer.
Expert Rev Neurother 9: 1615–1621
19. Radi E, Formichi P, Battisti C và cộng sự (2014) Quá trình chết và
stress do oxi trong các bệnh thoái hóa thần kinh. J Alzheimers Dis
42: S125 – S152
20. Menendez-Gonzalez M, Perez-Pinera P, Martinez-Rivera M và cộng
sự (2011) Liệu pháp miễn dịch cho bệnh Alzheimer: cơ sở hợp lý
trong các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra. Curr Pharm Des 17:
508–520 21. Lauterbach EC, Victoroff J, Coburn KL và cộng sự (2010)
Mendez, Bảo vệ thần kinh Psychopharmacological trong bệnh thoái
hóa thần kinh: đánh giá dữ liệu tiền lâm sàng. J Neuropsychiatry
Clin Neurosci 22: 8–18 22. Friedlander RM (2003) Apoptosis và
caspases trong các bệnh lý do nguyên nhân thần kinh. N Engl J Med
348: 1365–1375 23. Zhang JH, Zhang Y, Herman B (2003) Caspases,
apoptosis và
sự lão hóa. Aging Res Rev 2: 357–366
24. Le Bras M, Rouy I, Brenner C (2006) Điều chế sự trao đổi chéo
giữa các bào quan để kiểm soát quá trình apoptosis. Med Chem 2:
1–12 25. El-Guendy N, Rangnekar VM (2003) Apoptosis bởi Par-4 trong
ung thư và các bệnh thoái hóa thần kinh. Exp Cell Res 283: 51–
66 26. Kim R (2005) Ghi nhận vai trò của Bcl-2 và Bcl-xL trong quá
trình chết của tế bào. Biochem Biophys Res Commun 333: 336–343
27. Hengartner MO, Bryant JA (2000) Sự chết của tế bào apoptotic:
từ giun sang dạ con… nhưng cỏ dại thì sao? Symp Soc Exp Biol
52: 1–12 28. Jahanshahi M, Nickmahzar EG, Babakordi F (2013) Ảnh
hưởng của chiết xuất Ginkgo biloba đối với quá trình chết rụng do
scopolamine ở hồi hải mã của chuột. Anat Sci Int 88: 217–222 29.
Malik M, Fenko MD, Sheikh AM và cộng sự (2011) Một cách tiếp cận
mới để xác định đặc tính của cathepsin D protease và tác động của
nó lên protein tau và b-amyloid. Neurochem Res 36: 754–760 30.
Vasileiou E, Montero RM, Turner CM và cộng sự (2010) Thụ thể
P2X7 tại trung tâm của bệnh. Hippocratia 14: 155–163 31. Morelli A,
Chiozzi P, Chiesa A và cộng sự (2003) ATP ngoại bào gây ra sự
hình thành bleb phụ thuộc ROCK 1 trong các tế bào HEK293 được truyền
P2X7. Mol Biol Ô 14: 2655–2664
32. North A (2002) Sinh lý phân tử của thụ thể P2X. Physiol Rev
82: 1013–1067
33. Chen CH, Zhou W, Liu S và cộng sự (2011) Tăng NF-jB sig
nalling lên điều chỉnh biểu hiện BACE1 và khả năng điều trị
của nó trong bệnh Alzheimer. Int J Neuropsychopharmacol 18: 1–
14
34. Kell DB (2010) Hướng tới một sự thống nhất, hệ thống sinh học
dưới tình trạng chết và phá hủy tế bào quy mô lớn do sắt kém
phối hợp gây ra: bệnh parkinson, Huntington, Alzheimer, prion,
chất diệt khuẩn, chất độc hóa học và những thứ khác như là một
bài kiểm tra. Arch Toxicol 84: 825–889
123
Machine Translated by Google
2310
35. Maestre C, Delgado-Esteban M, Gomez-Sanchez JC và cộng sự (2008)
Cdk5 phosphoryl hóa Cdh1 và điều chỉnh sự ổn định của cyclin B1 trong
quá trình gây kích thích. EMBO J 27: 2736–2745 36. Siegel RM (2006)
Caspases ở ngã tư của sự sống và cái chết của tế bào miễn dịch. Nat Rev
Immunol 6: 308–317
37. Shi Y (2004) Kích hoạt Caspase: xem lại proxy được cảm ứng
mô hình imity. Ô 117: 855–858
38. Shi Y (2002) Cơ chế hoạt hóa và ức chế caspase trong quá trình
apoptosis. Mol Cell 9: 459–470 39. Sun X, Wu B, Zhang Z và cộng sự
(2011) Chất điều chỉnh calcineurin 1 (RCAN1) tạo điều kiện cho tế bào
thần kinh apoptosis thông qua hoạt hóa caspase 3. J Biol Chem 286:
9049–9062 40. Eckert A, Marques CA, Keil U và cộng sự (2003) Tăng
chết tế bào apoptotic trong bệnh Alzheimer lẻ tẻ và di truyền. Ann NY
Acad Sci 1010: 604–609
41. Lakhani SA, Masud A, Kuida K và cộng sự (2006) Caspases 3 và 7: trung
gian chính của các sự kiện ti thể của quá trình apoptosis. Science
311: 847–851 42. Li C, Zhao R, Gao K và cộng sự (2010) Tế bào hình
sao: tác động đến cơ chế bệnh sinh viêm thần kinh của bệnh Alzheimer.
Curr Alzheimer Res 8: 67–80
43. Kim JK, Kim SH, Cho HY và cộng sự (2010) Sự tích tụ GD3 trong các bè
lipid bề mặt tế bào trước khi nhắm mục tiêu ty thể góp phần vào quá
trình apoptosis do amyloid-b gây ra. J Korean Med Sci 25: 1492–1498
44. Simon D, Medina M, Avila J và cộng sự (2011) Vượt qua quá trình chết tế bào
và quá trình phosphoryl hóa tau qua trung gian PI3KIn ức chế: một xét nghiệm
tế bào để đo lường sự bảo vệ thần kinh. Mục tiêu Thuốc Rối loạn Thần kinh
trung ương Neurol 10: 208–214
45. Copani A, Melchiorri D, Caricasole A và cộng sự (2002) b-Amyloid gây
ra sự tổng hợp ganglioside GD3 là điều kiện cần thiết để tái hoạt chu
kỳ tế bào và quá trình apoptosis ở tế bào thần kinh. J Neurosci 22:
3963–3968 46. Tillement L, Lecanu L, Papadopoulos V (2011) Nghiên cứu sâu
hơn về mục tiêu ty thể của b-amyloid và tính đặc hiệu của độc tính ty
thể gây ra b-amyloid trong tế bào thần kinh. Neurodegener Dis
8: 331–344
47. Gamba P, Leonarduzzi G, Tamagno E và cộng sự (2011) Tương tác giữa
24-hydroxycholesterol, stress oxy hóa và amyloid-b trong việc khuếch
đại tổn thương tế bào thần kinh trong bệnh Alzheimer: ba đồng phạm.
Ô Lão hóa 10: 403–417
48. Ermak G, Morgan TE, Davies KJ (2001) Biểu hiện quá mức mãn tính của
gen ức chế calcineurin DSCR1 (Adapt78) có liên quan đến bệnh
Alzheimer. J Biol Chem 276: 38787–38794 49. Ohtsuka T, Ryu H,
Minamishima YA và cộng sự (2004) ASC là bộ tiếp hợp Bax và điều chỉnh
con đường tự chết của ty thể p53-Bax. Nat Cell Biol 6: 121–128
50. Jayanthi S, Deng X, Ladenheim B và cộng sự (2005) Cadet, Calci
neurin / NFAT điều chỉnh lên đường dẫn tử vong của phối tử Fas / Fas
có liên quan đến quá trình chết rụng tế bào thần kinh do
methamphetamine gây ra. Proc Natl Acad Sci USA 102: 868–873 51.
Viviani B, Bartesaghi S, Corsini E và cộng sự (2004) Vai trò của cytokine
trong các biến cố thoái hóa thần kinh. Toxicol Lett 149: 85–89 52.
Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003) Hoại tử khối u
yếu tố báo hiệu. Cell Death Differ 10: 45–65
53. Figiel I, Dzwonek K (2007) Biểu hiện thụ thể TNF alpha và TNF 1 trong
các nền văn hóa thần kinh-thần kinh hỗn hợp của hồi hải mã có tiếp
xúc với glutamate hoặc trimethyltin. Brain Res 1131: 17–28
54. Lambertsen KL, Clausen BH, Fenger C và cộng sự (2007) Microglia và
đại thực bào biểu hiện thụ thể yếu tố hoại tử khối u p75 sau khi tắc
động mạch não giữa ở chuột. Neurosci ence 144: 934–949 55. Ye L,
Huang Y, Zhao L và cộng sự (2013) IL-1b và TNF-a gây ra ngộ độc thần
kinh thông qua sản xuất glutamate: một vai trò tiềm năng đối với
glutaminase tế bào thần kinh. J Neurochem 125: 897–908
123
Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312
56. DeChiara TM, Vejsada R, Poueymirou WT và cộng sự (1995) Chuột thiếu
thụ thể CNTF, không giống như chuột thiếu CNTF, biểu hiện thiếu hụt
tế bào thần kinh vận động sâu sắc khi mới sinh. Tế bào 83: 313–322
57. Bianco F, Pravettoni E, Colombo A và cộng sự (2005) ATP có nguồn gốc
từ tế bào hình sao gây ra sự rụng túi và giải phóng IL-1 từ microglia.
J Immunol 174: 7268–7277
58. Chang KA, Su YH (2010) Các vai trò có thể có của vùng nội bào amyloid
của protein tiền thân amyloid. BMB rep 43: 656–663 59. Nakaya T,
Suzuki T (2006) Vai trò của quá trình phosphoryl hóa APP trong chuyển gen
phụ thuộc FE65 qua trung gian AICD. Tế bào gen 11: 633–645 60.
Nakayama K, Ohkawara T, Hiratochi M và cộng sự (2008) Vùng nội bào
của protein tiền thân amyloid gây ra quá trình apoptosis đặc hiệu neu
ron. Neurosci Lett 444: 127–131 61. Ozaki T, Li Y, Kiruchi H và cộng
sự (2006) Vùng nội bào của protein tiền thân amyloid (AICD) tăng
cường quá trình apoptosis qua trung gian p53. Biochem Biophys Res Commun
351: 57–63
62. Xu Y, Kim HS, Joo Y và cộng sự (2007) Miền nội bào của protein giống
tiền chất amyloid 2 tương tác với yếu tố phiên mã CP2 trong nhân và
gây ra biểu hiện beta glycogen synthase kinase-3. Cell Death Differ
14: 79–91 63. Vazquez MC, Vargas LM, Inestrosa NC và cộng sự (2009) c-
Abl điều chỉnh các phản ứng tế bào phụ thuộc AICD: cảm ứng phiên mã và
apoptosis. J Cell Physiol 220: 136–143 64. Saraiva LM, da Silva GSS,
Galina A và cộng sự (2010) Amyloid-b kích hoạt giải phóng hexokinase
thần kinh 1 từ ty thể.
PLoS One 5: e15230
65. Vander Heiden MG, Plas DR, Rathmell JC và cộng sự (2001) Các yếu tố
tăng trưởng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và tồn tại của tế
bào thông qua các tác động lên chuyển hóa glucose. Mol Cell Biol 21:
5899–5912 66. YamamotoY Takase K, Kishino J và cộng sự (2011) Điều chỉnh
iden proteomic của các mục tiêu protein cho 15-Deoxy-D12,14-
Prostaglandin J2 trong màng tế bào thần kinh. PLoS One 6: e17552 67.
Tsai FM, Shyu RY, Lin SC và cộng sự (2009) Cảm ứng apoptosis bằng chất
điều hòa tăng trưởng cảm ứng retinoid RIG1 phụ thuộc vào mô típ NC
trong tế bào ung thư cổ tử cung HtTA. BMC Cell Biol 10:15 68. Ueki
S, Mahemuti G, Oyamada H và cộng sự (2008) Axit retinoic là chất ức chế
mạnh đối với quá trình tự chết của bạch cầu ái toan ở người.
J Immunol 181: 7689–7698 69.
Farooqui AA, Antony P, Ong WY và cộng sự (2004) Axit retinoic trung gian
truyền tín hiệu phospholipase A2 trong nhân. Brain Res Brain Res Rev
45: 179–195
70. Mattson MP (2004) Các con đường đến và đi từ Alzhei
bệnh mer. Bản chất 430: 631–639
71. Moreira PI, Smith MA, Zhu X và cộng sự (2005) Stress oxy hóa và thoái
hóa thần kinh. Ann NY Acad Sci 1043: 545–552 72. Rao RV, Ellerby HM,
Bredesen DE (2004) Khớp nối căng thẳng lưới nội chất plasmic với chương
trình chết tế bào. Cell Death Differ 11: 372–380
73. Lindholm D, Wootz H, Korhonen L (2006) Căng thẳng ER và các bệnh
thoái hóa thần kinh. Cell Death Differ 13: 385–392 74. Verkhratsky
A (2005) Sinh lý học và sinh lý bệnh của kho canxi trong lưới nội chất
của tế bào thần kinh. Physiol Rev 85: 201–279
75. LaFerla F (2002) Rối loạn cân bằng nội môi canxi và tín hiệu nội bào
trong bệnh Alzheimer. Nat Rev Neurosci 3: 862–872 76. Katayama T,
Imaizumi K, Manabe T và cộng sự (2004) Tohyama, Gây chết tế bào thần kinh
do căng thẳng ER trong bệnh Alzheimer.
J Chem Neuroanat 28: 67–78
77. Hitomi J, Katayama T, Eguchi Y và cộng sự (2004) Sự tham gia của
caspase-4 trong lưới nội chất gây chết tế bào do stress và chết tế
bào do Abeta gây ra. J Cell Biol 165: 347–356
78. Choi JH, Choi AY, Yoon H và cộng sự (2010) Baicalein bảo vệ tế bào
thần kinh hải mã HT22 của chuột chống lại quá trình apoptosis do căng
thẳng gây ra bởi sự ức chế phản ứng
Machine Translated by Google
Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312
sản xuất oxy của các loài và cảm ứng CHOP. Exp Mol Med 42: 811–822
79. Oyadomari S, Mori M (2004) Các vai trò của CHOP / GADD153 trong ứng
suất lưới nội chất. Cell Death Differ 11: 381–389 80. Shimoke K,
Sasaya H, Ikeguchi T (2011) Phân tích vai trò của yếu tố tăng trưởng
thần kinh trong việc thúc đẩy sự tồn tại của tế bào trong quá trình
căng thẳng lưới nội chất ở tế bào PC12. Phương pháp Enzymol 490:
53–70
81. Szegezdi E, Logue SE, Gorman AM và cộng sự (2006) Người trung gian
của lưới nội chất do stress gây ra. EMBO Đại diện 7: 880–885
82. Kim I, Xu W, Reed JC (2008) Chết tế bào và căng thẳng lưới nội
chất: sự liên quan của bệnh và mối quan hệ cơ hội điều trị. Nat Rev
Drug Discov 7: 1013–1030 83. Parvathinani LK, Tertysnikova S, Greco
CR và cộng sự (2003) P2X7 làm trung gian sản xuất superoxide trong
microglia sơ cấp và được điều chỉnh trong mô hình chuột chuyển gen
bị bệnh Alzheimer.
J Biol Chem 278: 13309–13317
84. Luciano F, Zhai D, Zhu X và cộng sự (2005) Peptide bảo vệ tế bào
humann liên kết và ức chế protein gia đình Bcl-2 / Bax đơn bào. J
Biol Chem 280: 15825–15835 85. Kariya S, Hirano M, Nagai Y và cộng
sự (2003) Humanin làm giảm quá trình apoptosis do các protein DRPLA gây
ra với các đoạn polyglu tamine mở rộng. J Mol Neurosci 25: 165–169
86. Sponne I, Fifre A, Koziel V và cộng sự (2004) Humanin giải cứu các tế bào
thần kinh vỏ não khỏi quá trình apoptosis do prion-peptide gây ra. Tế bào
thần kinh Mol 25: 95–102
87. Hashimoto Y, Niikura T, Chiba T và cộng sự (2003) Vùng tế bào chất
của tiền chất protein amyloid-b của bệnh Alzheimer gây ra tín hiệu
điều hòa tín hiệu apoptosis kéo dài kinase 1 / c-Jun NH2 ter minal
kinase qua tín hiệu gây độc thần kinh qua quá trình dime hóa.
J Pharmacol Exp Ther 306: 889–902
88. Hashimoto Y, Kurita M, Aiso S và cộng sự (2009) Humanin ức chế quá
trình chết tế bào thần kinh bằng cách tương tác với phức hợp thụ
thể cytokine hoặc phức hợp liên quan đến thụ thể CNTF a / WSX-1 /
gp130. Ô Mol Biol 20: 2864–2873
89. Niikura T, Hashimoto Y, Tajima H và cộng sự (2003) Một protein mô
típ ba bên TRIM11 liên kết và làm mất ổn định humann, một peptide
bảo vệ thần kinh chống lại những lời xúc phạm liên quan đến bệnh
Alzheimer. Eur J Neurosci 17: 1150–1158 90. Pislar AH, Kos J (2013)
Peptide tận cùng C của c-enolase làm suy giảm quá trình apoptosis do
amyloid-b gây ra thông qua tín hiệu p75NTR. Neu romolecular Med 15:
623–635 91. Kim IK, Lee KJ, Rhee S et al (2013) Tác dụng bảo vệ của
per oxiredoxin 6 biểu hiện quá mức đối với quá trình apoptosis do
amyloid b gây ra trong tế bào PC12. Free Radic Res 47: 836–846 92.
Le Y, Gong W, Tiffany HL (2001) Amyloid b42 kích hoạt thụ thể hóa
trị kết hợp với protein G, FPR-like-1. J Neu rosci 21: RC123
93. Ramirez C. J Alzheimers Dis 24: 161–174
94. Li X, Darzynkiewicz Z (2000) Sự phân cắt poly (ADP-ribose)
polymerase được đo tại chỗ trong các tế bào riêng lẻ: mối quan hệ
với sự phân mảnh DNA và vị trí chu kỳ tế bào trong quá trình apoptosis.
Exp Cell Res 255: 125–132
95. Song J, Park KA, Lee WT và cộng sự (2014) Tín hiệu apoptosis regu
lating kinase 1 (ASK1): tiềm năng như một mục tiêu điều trị cho
bệnh Alzheimer. Int J Mol Sci 15: 2119–2129 96. Mishra M, Heese K
và cộng sự (2010) P60TRP can thiệp vào con đường GPCR / secretase để
làm trung gian cho sự tồn tại của tế bào thần kinh và sự hình thành
khớp thần kinh. J Cell Mol Med 15: 2462–2477 97. Hoarau JJ, Krejbich-
Trotot MC, Jaffar-Bandjee T và cộng sự (2010)
Kích hoạt và kiểm soát các phản ứng miễn dịch bẩm sinh của thần kinh trung ương
đối với sức khỏe và bệnh tật: một hoạt động cân bằng được điều chỉnh một cách tinh vi
2311
thuốc điều hòa thần kinh miễn dịch (NIReg). Mục tiêu Thuốc rối loạn
thần kinh trung ương Neurol 10: 25–43 98. Ha S, Furukawa R,
Fechheimer M (2011) Hiệp hội AICD và Fe65 với các thể Hirano làm giảm
kích hoạt phiên mã và bắt đầu quá trình apoptosis. Neurobiol Aging
32: 2287–2298 99. Oules B, Del Prete D, Greco B và cộng sự (2012)
Phong tỏa thụ thể Ryanodine làm giảm amyloid-bload và suy giảm trí nhớ
ở mô hình chuột Tg2576 bị bệnh Alzheimer. J Neurosci 32: 11820–
11834 100. Chang WH, Chen CH, Gau RJ và cộng sự (2002) Ảnh hưởng
của baicalein lên quá trình chết rụng của dòng tế bào Hep G2 ở người do
rối loạn chức năng ti thể gây ra. Planta Med 8: 302–306 101. Wang
J, Yu Y, Hashimoto F và cộng sự (2004) Baicalein gây ra quá trình
chết rụng thông qua con đường rối loạn chức năng ty thể qua trung gian
ROS trong tế bào HL-60. Int J Mol Med 14: 627–632 102. Pidgeon GP,
Kandouz M, Meram A và cộng sự (2002) Cơ chế kiểm soát quá trình bắt
giữ chu kỳ tế bào và cảm ứng quá trình apoptosis sau khi ức chế 12-
lipoxygenase trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Ung thư Res
62: 2721–2727
103. Lin HY, Shen SC, Lin CW và cộng sự (2007) Baicalein ức chế quá trình
apoptosis do hydrogen peroxide gây ra thông qua biểu hiện gen heme
oxygenase 1 phụ thuộc ROS. Biochim Biophys Acta 1773: 1073–1086
104. Li WW, Gao XM, Wang XM và cộng sự (2011) Icariin ức chế độc
tính do hydrogen peroxide gây ra thông qua ức chế phosphoryl hóa hoạt
động của JNK / p38 MAPK và p53. Mutat Res 708: 1–10
105. Lu J, Wu DM, Zheng ZH và cộng sự (2011) Troxerutin bảo vệ chống lại
sự suy giảm nhận thức do cholesterol cao gây ra ở chuột.
Brain 134: 783–797
106. Anekonda TS (2006) Resveratrol — một lợi ích để điều trị Alzhei
bệnh của mer? Brain Res Rev 52: 316–326
107. Lavu S, Boss O, Elliott PJ et al (2008) Sirtuins-mục tiêu trị liệu
mới để điều trị các bệnh liên quan đến tuổi tác. Nat Rev Drug
Discov 7: 841–853
108. Julien C, Tremblay C, Emond V và cộng sự (2009) Giảm Sirtuin 1 song
song với sự tích tụ tau trong bệnh Alzheimer. J Neu ropathol Exp
Neurol 68: 48–58
109. Anekonda TS, Wadsworth TL, Sabin R và cộng sự (2011) Axit phytic
như một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh lý Alzheimer: bằng
chứng từ mô hình động vật và trong ống nghiệm. J Alzheimers Dis 23:
21–35 110. Qin W, Yang T, Ho L và cộng sự (2006) Kích hoạt SIRT1 thần
kinh như một cơ chế mới giúp ngăn ngừa bệnh Alzheimer bệnh lý thần
kinh dạng amyloid bằng cách hạn chế calo. J Biol Chem 281: 21745–
21754 111. Azmi NH, Azmi N, Ismail MU và cộng sự (2013) Chiết xuất
ethyl acetate từ gạo lứt nảy mầm làm giảm stress oxy hóa do hydrogen
peroxide gây ra trong tế bào u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y ở
người: vai trò chống apoptotic , gen sinh tồn và chống oxy hóa.
BMC Com plement Altern Med 13: 177 112. Hong SY, Jeong WS, Jun M
(2012) Tác dụng bảo vệ của các hợp chất chính được phân lập từ
Corni fructus chống lại độc tính thần kinh gây ra b-amyloid trong tế bào
PC 12. Phân tử 17: 10831–10845 113. Virmani A, Pinto L, Binienda Z
và cộng sự (2013) Thực phẩm, đề cử dinh dưỡng và thoái hóa thần
kinh — bảo vệ thần kinh bằng những gì bạn ăn! Mol Neurobiol 48: 353–362
114. Qin W, Zhao W, Ho L và cộng sự (2008) Quy định yếu tố phiên mã đầu
ngã ba FoxO3a góp phần hạn chế calo, ngăn ngừa bệnh Alzheimer dạng
amyloid neu ropathology và suy giảm trí nhớ không gian. Ann NY Acad
Sci 1147: 335–347
115. Zhou Y, Qu ZQ, Zeng YS và cộng sự (2011) Tác dụng bảo vệ thần kinh
của quá trình tiền sử dụng bào tử Ganoderma lucidum trên chuột cống
hông. Exp Toxicol Pathol 64: 673–680 116. Lee C, Park GH, Lee SR và
cộng sự (2013) Làm giảm quá trình chết tế bào oxy hóa do b-amyloid gây
ra bởi sulforaphane thông qua hoạt hóa yếu tố liên quan đến NF-E2
2. Oxid Med Cell Longev 2013 : 313510
123
Machine Translated by Google
2312
117. Chen X, Zhang J, Chen C (2011) Endocannabinoid 2-arachi donoylglycerol
bảo vệ tế bào thần kinh chống lại sự xúc phạm b-amyloid.
Khoa học thần kinh 178: 159–168
118. Sakai K, Yamada M (2013) Liệu pháp miễn dịch Ab cho bệnh Alzheimer
dịch bệnh. Thần kinh não 65: 461–468
119. Geng J, Li M, Wu L và cộng sự (2012) Hệ thống phóng thích có kiểm
soát phản ứng có kiểm soát dựa trên silica nanoparti được sử dụng để
điều trị bệnh Alzheimer. Adv Healthc Mater 1: 332–336
120. Sureda FX, Junyent F, Verdaguer E và cộng sự (2011) Thuốc chống nhiễm
trùng: một chiến lược điều trị để ngăn ngừa các bệnh sinh ra từ thần
kinh. Curr Pharm Des 17: 230–245 121. Cavallucci V, D'Amelio M (2011)
Vấn đề của sự sống và cái chết: các phương pháp tiếp cận dược lý nhằm vào
quá trình chết rụng ở não giảm bớt. Curr Pharm Des 17: 215–229
122. Cui B, Li K (2013) Phơi nhiễm tiếng ồn mãn tính và bệnh Alzheimer: Có
mối liên hệ nguyên nhân nào không? Giả thuyết Med 81: 623–626
123
Neurochem Res (2014) 39: 2301–2312
123. Zhang H, Wu S, Xing D (2011) YAP tăng tốc quá trình apoptosis gây ra
bởi Ab (25–35) thông qua việc điều chỉnh biểu hiện Bax bằng cách
tương tác với p73. Apoptosis 16: 808–821 124. Hong YK, Park SH, Lee
S và cộng sự (2011) Tác dụng bảo vệ thần kinh của SuHeXiang Wan trong mô
hình Drosophila của bệnh Alzheimer.
J Ethnopharmacol 134: 1028–1032
125. Obulesu M, Rao Dowlathabad Muralidhara (2011) Tác dụng của chiết xuất
thực vật đối với bệnh Alzheimer: một cái nhìn sâu sắc về các con
đường điều trị. J Neurosci Nông thôn Phần 2: 56–61
126. Obulesu M, Dowlathabad MR, Bramhachari PV (2011)
Carotenoid và bệnh Alzheimer: một cái nhìn sâu sắc về vai trò điều
trị của retinoid trên mô hình động vật. Neurochem Int 59: 535–541 127.
Kim EA, Cho CH, Hahn HG (2014) 2-Cyclopropylimino-3- metyl-1,3-thiazoline
hydrochloride bảo vệ chống lại sự hoạt hóa do beta-amy loid gây ra của
dòng apoptotic trong vỏ não được nuôi cấy tế bào thần kinh. Tế bào
Mol Neurobiol 34: 963–972