08. 12. 2022. 03:19 https://www.medscape.

org/viewarticle/554128_print

 
www.medscape.org

Ovaj je članak dio certificirane aktivnosti. Cijela aktivnost dostupna je na:

http://www.medscape.org

Atipični antipsihotici u bipolarnom poremećaju

Objavljeno: 29.3.2007

Uvod
Iako je bipolarni poremećaj jedan od najrazornijih od svih psihijatrijskih poremećaja u smislu rizika od samoubojstva, potrebe
za hospitalizacijom i patnje, dostupni farmakološki agensi za njegovo liječenje, sve do relativno nedavno, bili su prilično
ograničeni. Iako neke procjene pokazuju da je prevalencija bipolarnog poremećaja tijekom života u Sjedinjenim Državama
[1,2]
između 1% i 1,6%,  ta bi stopa bila veća da su uključeni bolesnici s poremećajima bipolarnog spektra izvan bipolarnog
poremećaja I i II. Važnost ove bolesti za javno zdravlje pojačana je visokom stopom suicidalnosti i visokim ekonomskim
troškovima koje može uzeti, uključujući izgubljene radne dane i troškove skrbi, kao i loše značajke donošenja financijskih
[3,4]
odluka u maničnoj fazi bolesti. 

Litij, prvi stabilizator raspoloženja koji je odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) za liječenje manije, često je
učinkovit; međutim, vjerojatno se nedovoljno koristi u određenoj mjeri zbog njegove loše podnošljivosti kod nekih pacijenata.
Uz litij, koji je dostupan u Sjedinjenim Državama od 1970., au Europi desetljeće dulje, jedini drugi lijek za liječenje manije
koji je odobrila FDA i koji je bio dostupan do relativno nedavno je valproat, koji je FDA odobrila 1995. Karbamazepin, koji je
godinama dostupan kao lijek za epilepsiju, također je nedavno dobio odobrenje FDA za liječenje akutne manije u svom
obliku s produženim oslobađanjem. Ova 3 stabilizatora raspoloženja pokazuju učinkovitost u kontroli maničnih
simptoma,iako je njihova uloga u liječenju bipolarne depresije manje jasna (tablica).

Stol. Režimi bipolarnog liječenja koje je odobrila FDA

Trgovački
Generički naziv naziv Maničan Mixed Održavanje Depresija
Valproat Depakote x      
Karbamazepin s produljenim Equestro x x    
oslobađanjem
Lamotrigine Lamictal     x  
Litij   x   x  
Aripiprazol Abilify x x x  
Ziprasidon Geodon x x    
Risperidon Risperdal x x    
kvetiapin Seroquel x     x
Klorpromazin Thorazine x      
Olanzapin Zyprexa x x x  
Kombinacija olanzapin/fluoksetin Symbyax       x
https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print 1/5
08. 12. 2022. 03:19 https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print

Iako antipsihotici prve generacije poput haloperidola imaju jasnu učinkovitost u liječenju akutne manije, njihova je dugotrajna
[5]
primjena u bipolarnom poremećaju ograničena, uglavnom zbog zabrinutosti oko tardivne diskinezije.   Tijekom proteklih
nekoliko godina, atipični antipsihotici se sve više koriste u liječenju bipolarnog poremećaja, posebno za akutnu maniju.
Smatra se da se ti lijekovi općenito bolje podnose i da imaju niže stope ekstrapiramidalnih simptoma (EPS) od starijih
takozvanih "tipičnih" antipsihotika. Međutim, ovo se stajalište sada aktivno preispituje. Iako postoje individualne razlike u
farmakološkoj snazi na različitim mjestima receptora, gotovo svi atipični antipsihotici su snažni D   -
2i antagonisti 5
HT2 receptora, za koje se vjeruje da su bitni za učinkovitost antipsihotika.

Imajući to na umu i uz značajnu razliku u cijeni između zlatnog standarda litija i konvencionalnih antipsihotika u odnosu na
novije atipične antipsihotike, pregled objavljenih studija o učinkovitosti atipičnih antipsihotika u liječenju bipolarne manije,
bipolarne depresije i kao terapija održavanja je opravdana. Ovaj pregled će istaknuti glavna otkrića za svakog člana ove
nove klase agenata.

Olanzapin

Prvi od atipičnih antipsihotika koji je dobio odobrenje FDA za liječenje akutnih maničnih epizoda bio je olanzapin. Rezultati
4-tjedne, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije pokazali su da je olanzapin (5-20 mg/dan) bio učinkovitiji od
[6]
placeba u liječenju maničnih simptoma prema ukupnoj procjeni Young Mania Rating Scale (YMRS) postići.  Bolesnici
liječeni olanzapinom pokazali su statistički značajno veće smanjenje od gotovo 6 bodova u svom ukupnom YMRS rezultatu
od pacijenata liječenih placebom. Nadalje, učinak olanzapina bio je vidljiv već 1 tjedan nakon početka liječenja. Ukupne
stope EPS-a bile su usporedive između 2 skupine, ali nije iznenađujuće da je u ovoj jednomjesečnoj studiji došlo do
značajno većeg povećanja težine u skupini koja je primala olanzapin nego u skupini koja je primala placebo (približno 2,1 kg
naspram 0,45 kg).

U dvostruko slijepoj, randomiziranoj, kontroliranoj studiji koja je uspoređivala valproat (500-2500 mg/dan prilagođen rasponu
[ 7]
u plazmi od 50-125 mcg/mL) s olanzapinom (5-20 mg/dan) u liječenju akutne manije,   stope odgovora (≥ 50% smanjenje
YMRS rezultata) za olanzapin i valproat bile su 54%, odnosno 42%. Nadalje, stope remisije, problematično definirane kao
YMRS ≤ 12 u ovoj studiji, bile su 47% za pacijente liječene olanzapinom i 34% za pacijente liječene valproatom. Drugo
dvostruko slijepo, randomizirano, kontrolirano ispitivanje koje je uspoređivalo valproat (500-2500 mg/dan) s olanzapinom (5-
20 mg/dan) pokazalo je usporedive rezultate tijekom 21-dnevnog razdoblja liječenja za 2 lijeka, iako je valproat liječen
[8]
pacijenti su pokazali značajno manji porast tjelesne težine i povoljniji profil nuspojava. 

Studija od 6 tjedana procijenila je učinkovitost olanzapina ili placeba u kombinaciji s litijem ili valproatom u akutnoj maniji.
Bolesnici koji su pokazali neadekvatan odgovor (YMRS ≥ 16) nakon 2 tjedna liječenja, usprkos terapijskim razinama litija
(0,6-1,2 mmol/L) ili valproata (50-125 mcg/mL) u krvi, ostali su na svom raspoloženju stabilizator i randomiziran ili na
[9]
olanzapin (5-20 mg/dan) ili placebo povećanje.   Baseline YMRS and Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D)
scores before the addition of olanzapine or placebo were approximately 22.5 and 14, respectively, indicative of moderately
severe manic symptoms and moderate depressive symptoms. The olanzapine plus mood stabilizer combination therapy
was significantly more effective than placebo plus mood stabilizer treatment as assessed with the YMRS total score.
Response rates, defined by ≥ 50% improvement on the YMRS, were also greater with the antipsychotic-mood stabilizer
combination (68% vs 45%). Patients treated with the combination of a mood stabilizer plus olanzapine also exhibited a
significant reduction in the HAMD-21 total scores to a greater extent than the mood stabilizer plus placebo group (4.98 vs
0.89 points). However, there was a higher incidence of somnolence, dry mouth,povećan apetit, tremor i debljanje u skupini
[10]
koja je primala olanzapin plus stabilizator raspoloženja.

Dugoročna učinkovitost olanzapina u bipolarnom poremećaju također je ispitivana u 47-tjednom ispitivanju koje je
uspoređivalo olanzapin (5-20 mg/dan) s valproatom (500-2500 mg/dan) za akutnu maniju i u praćenju održavanja up studija.
U ovoj randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji, 251 bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I (kriteriji uključivanja YMRS ≥
20) u maničnim ili miješanim epizodama liječeno je ili olanzapinom ili valproatom. Medijan vremena do remisije manije bio je
14 dana za olanzapin i 62 dana za valproat. Međutim, tijekom 47-tjednog praćenja, stope simptomatske remisije manije,
definirane kao YMRS ≤ 12, i naknadnog povratka u maniju, definirane kao YMRS ≥ 15, ili depresije definirane kao HAMD-21
[11]
≥ 15, bile su slične za obje skupine. .   This would suggest there is comparable efficacy between the 2 agents in the
maintenance of bipolar disorder but a more rapid antimanic effect for olanzapine, at least at the doses employed in this

https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print 2/5
08. 12. 2022. 03:19 https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print

study. However, other studies have shown a much more rapid antimanic effect for valproate than the median of 62 days
[12]
reported here.

U sljedećem 18-mjesečnom ispitivanju, akutni manični pacijenti prvo su liječeni olanzapinom plus valproatom ili litijem, a
zatim su nastavljeni u fazi održavanja na litiju (razine u plazmi od 0,6-1,2 mmol/L) ili valproatu (razine u plazmi od 50- 125
mcg/mL). Nakon toga je uslijedilo dvostruko slijepo ispitivanje u kojem su bolesnici primali ili olanzapin (kombinirana terapija
[13]
5-20 mg/dan, n = 51) ili placebo (n = 48, monoterapija).   Kombinirana terapija nije značajno smanjila stope relapsa
sindroma u maniju ili depresiju, primarni ishod u studiji, ali je značajno smanjila stopu simptomatskog relapsa.

kvetiapin

Niz studija pokazalo je da je kvetiapin učinkovit u liječenju akutne manije. Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano
ispitivanje koje je uspoređivalo kvetiapin (fleksibilno dozirano do 800 mg/dan), haloperidol (do 8 mg/dan) i placebo u
liječenju akutne manije pokazalo je značajno odvajanje od placeba na YMRS rezultatima za haloperidol već 4. dan, a za
[14]
kvetiapin počevši od 21. dana.   Druga studija, koja je objedinila rezultate iz 2 odvojena ispitivanja monoterapije s
[ 15]
kvetiapinom (do 800 mg/dan), pokazala je značajno poboljšanje već 4. dana. 

U 12-tjednoj studiji koja je uspoređivala monoterapiju litijem, kvetiapinom ili placebom u liječenju akutne
[16]
manije,   učinkovitost kvetiapina bila je bolja od placeba i usporediva s litijem. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana
studija kvetiapina (titriranog na 800 mg/dan) u kombinaciji s litijem ili valproatom tijekom 21 dana u bolesnika s akutnom
manijom pokazala je značajnu i klinički značajnu prednost kombinacije kvetiapina i stabilizatora raspoloženja. Stopa
odgovora, definirana kao ≥ 50% smanjenje YMRS-a, bila je 54% u bolesnika liječenih kombiniranom terapijom naspram
33% u skupini koja je primala placebo plus stabilizator raspoloženja. Stopa kliničke remisije, definirana kao YMRS ≤ 12, bila
[17]
je 46% za kombiniranu terapiju naspram 26% u skupini koja je primala stabilizator raspoloženja plus placebo. 

Djelotvornost kvetiapina u liječenju depresije kod bipolarnog poremećaja I ili II također su nedavno pokazali Calabrese i
[17] [18]
suradnici,   potvrđeno u drugoj studiji Thasea i suradnika,  i nedavno je dobio odobrenje FDA. U prvoj studiji, koja je
trajala 8 tjedana, pacijenti su nasumično raspoređeni da primaju kvetiapin (300 ili 600 mg/dan) ili placebo. Primarna mjera
učinkovitosti bila je ukupna ocjena Montgomery-Asbergove ljestvice za ocjenjivanje depresije (MADRS). Stope odgovora,
definirane kao smanjenje od ≥ 50% u MADRS rezultatu, bile su značajno veće u bolesnika koji su primali bilo koju dozu
kvetiapina, 58%, naspram 36% u placebo skupini. Stope remisije, definirane kao MADRS rezultat ≤ 12 umjesto
konvencionalnog MADRS ≤ 10, pratile su sličan trend, s 53% pacijenata liječenih kvetiapinom naspram 28% s placebom.
Druga identično dizajnirana studija dala je slične rezultate, također pokazujući usporedivu učinkovitost 300 i 600 mg
[19]
kvetiapina.  Značajna poboljšanja u rezultatima HAM-D primijećena su već nakon 1 tjedna i trajala su tijekom 8 tjedana
trajanja studije.

Risperidon
[20]
21-dnevno randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje risperidona (do 6 mg/dan)   u liječenju
akutne manije (YMRS ≥ 20) pokazalo je značajno veće učinke risperidona (prosječna doza 4,1 mg/ dan). dan, srednja
promjena u YMRS -10,6) u usporedbi s placebom (srednja promjena u YMRS -4,5). Drugo 21-dnevno randomizirano,
placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje u kojem su pacijenti s akutnom manijom (prosječni YMRS rezultat od
približno 37 na početku studije) primali risperidon 1-6 mg/dan također je pokazao superiornost ovog atipičnog antipsihotika u
[21]
odnosu na placebo. 

Kombinacija risperidona sa stabilizatorom raspoloženja, bilo litijem ili valproatom, pokazala se jednakom u djelotvornosti
haloperidolu (plus stabilizator raspoloženja) i superiornom u djelotvornosti u odnosu na placebo (plus stabilizator
[22]
raspoloženja) u liječenju akutne manije.   U velikoj otvorenoj studiji, risperidon dodan litiju ili valproatu također je pokazao
[23]
slične dobrobiti. 

Ziprasidon

Dva randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, trotjedna ispitivanja pokazala su učinkovitost ziprasidona u
liječenju akutne manije. Kao što je primijećeno u studijama drugih atipičnih antipsihotika, ziprasidon (ciljana doza od 80-160
[24]
mg/dan) bio je bolji od placeba do 2. dana u studiji Kecka i suradnika.   Ovaj povoljan učinak trajao je tijekom trajanja
studije, sa stopama odgovora od 40% za ziprasidon naspram 19% za placebo. Drugo ispitivanje, s vrlo sličnim dizajnom,

[25]
https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print 3/5
08. 12. 2022. 03:19 https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print
[25]
dalo je vrlo slične pozitivne rezultate.   Otvorena jednogodišnja kontinuirana studija otkrila je kontinuirane korisne učinke
[26]
ziprasidona. Objavljen je opsežan pregled podataka o liječenju bipolarnog poremećaja ziprasidonom. 

Aripiprazol

The effectiveness of aripiprazole in the treatment of acute mania or mixed states was demonstrated in 2 large, double-blind,
placebo-controlled trials. In the first study, aripiprazole (initiated at 30 mg/day and reduced to 15 mg/day if needed for
[27]
tolerability) was shown to be more effective than placebo.  Aripiprazole separated from placebo as early as day 4, and
response rates (≥ 50% decrease in YMRS score) were significantly higher in the aripiprazole group (40%) when compared
with placebo (19%). A second similarly designed study also favored aripiprazole, with response rates of 53% at 3 weeks for
[28]
aripiprazole-treated patients compared with 32% for placebo.

U dugotrajnom ispitivanju, akutno manični pacijenti prvo su liječeni otvorenim aripiprazolom (15-30 mg/dan). Bolesnici koji
su ispunjavali kriterije remisije 6 uzastopnih tjedana (YMRS ≤ 10 i MADRS rezultat ≤ 13) randomizirani su na dvostruko
slijepi način da nastave s aripiprazolom ili pređu na placebo. Recidiv je definiran kao povratak manične, mješovite ili
depresivne epizode koja zahtijeva bolnički prijem i/ili promjene psihotropnih lijekova, osim ispitivanih lijekova, za maničnu i/ili
depresivnu simptomatologiju. Tijekom 26-tjednog praćenja, kod gotovo 43% pacijenata koji su primali placebo došlo je do
[29]
recidiva u usporedbi s 25% pacijenata liječenih aripiprazolom. 

Kliničke implikacije atipičnih u liječenju bipolarne bolesti

S pojavom i/ili odobrenjem FDA nekoliko novih antipsihotika i stabilizatora raspoloženja (npr. lamotrigin, karbamazepin) za
liječenje bipolarnog poremećaja, naša sposobnost optimiziranja liječenja za pojedinačne pacijente nastavlja se poboljšavati.
Dostupni podaci pokazuju da su atipični antipsihotici učinkovitiji od placeba u liječenju akutne manije i održavanju bipolarnog
poremećaja, a još učinkovitiji u kombinaciji s litijem ili valproatom. Činjenica da su neke studije izvijestile o bržem početku
kontrole maničnih simptoma nego druge može biti jednostavno povezana s razlikama u dizajnu studije i/ili uporabom
dodatnih psihofarmakoloških sredstava kao što su benzodiazepini, a ne sa značajnim razlikama između sami atipični
antipsihotici.Izravne komparativne studije bile bi potrebne kako bi se utvrdilo postoje li takve razlike između agenata doista.

STEP-BD
Podaci iz Systematic Treatment Enhancement Programme for Bipolar Disorder (STEP-BD), velike multicentrične studije koju
sponzorira NIMH osmišljene za određivanje optimalnih akutnih i kroničnih farmakoloških i bihevioralnih intervencija za
liječenje bipolarnog poremećaja, počeli su postajati javno dostupni. Nakon uključivanja u studiju, pacijenti su primali
procjene svaka 3 mjeseca tijekom prve godine, a zatim svakih 6 mjeseci nakon toga. Budući da je ovo istraživanje prvi put
počelo uključivati pacijente 1998. godine, obrazac uporabe lijekova, posebice novijih antikonvulziva i/ili antipsihotika druge
generacije, mogao se kasnije promijeniti. Klasu lijekova koja se najčešće propisuje pri ulasku u studiju, standardne
stabilizatore raspoloženja poput litija, valproata ili karbamazepina, uzimalo je 72% pacijenata.Novije antikonvulzive
(lamotrigin, gabapentin i topiramat) uzimalo je 32% pacijenata. Gotovo 41% pacijenata liječeno je antidepresivima, a 27% je
uzimalo atipične antipsihotike druge generacije. Samo 11% pacijenata liječeno je monoterapijom stabilizatorom
[30]
raspoloženja.

STEP-BD je osmišljen kao hibrid za uključivanje pacijenata u naturalističko dugoročno praćenje zajedno s onima u
randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Cjelokupna studija uključivala je bolesnike s bipolarnim
poremećajem svih podtipova, težine i demografskih skupina. Svi kliničari u studiji primili su najmanje 20 sati studija vezanog
[31] [32]
uz liječenje bipolarnog poremećaja   na temelju konsenzusnih smjernica stručnog mišljenja.  Potaknuti su da
pacijentima ponude tretmane iz "Jelovnika razumnih izbora" i nisu bili prisiljeni pridržavati se formalnog algoritma liječenja
unutar naturalističkog dijela studije. Dizajneri studije namjeravali su da STEP-BD služi dobro okarakteriziranim bipolarnim
subjektima koji bi mogli ući u klinička ispitivanja i randomizirane putove za akutnu depresiju, refraktornu depresiju i
prevenciju recidiva. Randomizirani putovi skrbi općenito su imali rigoroznije kriterije uključivanja od naturalističke strane
studije i prvenstveno su bili osmišljeni za usporedbu jednog od nekoliko režima psihotropnih lijekova koji se smatraju
[32]
opcijama prve linije liječenja. 

Značajne stope recidiva uočene u STEP-BD populaciji dodatno naglašavaju potrebu za novijim i boljim bihevioralnim i
farmakološkim intervencijama. Zanimljivo je da je tijekom 24-mjesečnog praćenja 1469 pacijenata koji su bili simptomatični
na početku studije, samo 58% postiglo oporavak, definiran kao 2 ili manje sindromskih karakteristika manije, hipomanije ili
depresije tijekom najmanje 8 tjedana. Međutim, 49% ovih pacijenata imalo je recidiv simptoma nakon što su bili bez

https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print 4/5
08. 12. 2022. 03:19 https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print

simptoma 8 ili više tjedana: 35% pacijenata ponovno je palo u depresiju, a 14% pacijenata ponovno je palo u
[33]
maniju.   Podaci iz ove studije dostupni su na www.stepbd.org .

Unatoč napretku u liječenju akutne manije, liječenje bipolarne depresije ostaje veliki izazov. Sve je više dokaza da najveći
dio invaliditeta bipolarnog poremećaja proizlazi iz depresivne faze bolesti. Zanimljiva je dugotrajna longitudinalna studija
[34]
pacijenata s bipolarnim poremećajem tipa I praćenih tijekom razdoblja od 12 godina.  Pacijenti su bili simptomatski
bolesni otprilike 47% vremena tijekom 12-godišnjeg razdoblja koje su pratili, provodeći gotovo 3 puta više vremena
doživljavajući sindromske ili subsindromske simptome depresije u usporedbi s maničnim ili hipomaničnim simptomima.
Trenutačno još uvijek nedostaje jasna demonstracija učinkovitosti atipičnih antipsihotika, s izuzetkom kvetiapina i
kombinacije olanzapin/fluoksetin, u liječenju bipolarne depresije. Postoje dokazi da
[35] [18,36] [37]
lamotrigin,   kvetiapin,   olanzapin i kombinacija fluoksetin-olanzapin  učinkoviti su u liječenju bipolarne depresije,
[38]
kao i razni antidepresivi i elektrokonvulzivna terapija, iako je zabilježeno nekoliko neuspjelih ispitivanja.   Treba
napomenuti da lamotrigin, koji je FDA odobrila za prevenciju ponavljajućih epizoda bipolarnog poremećaja, nije učinkovit u
liječenju akutne manije. Druga ispitivanja monoterapije s antikonvulzivima, uključujući gabapentin, okskarbazepin i
[39,40]
topiramat, također nisu uspjela dokumentirati učinkovitost u liječenju akutne manije. 

Pregled literature naglašava značajne nezadovoljene potrebe u liječenju bipolarnog poremećaja. Čak iu najnovijim gore
opisanim studijama, stope kliničke remisije su suboptimalne. Iako je to djelomično povezano s relativno kratkim razdobljem
promatranja od 21 dan za većinu akutne manije, studije dugotrajnog održavanja također su pokazale visoku stopu recidiva
unutar razdoblja promatranja od 6 do 18 mjeseci uobičajenog u mnogim od ovih studije. Iako bi monoterapija bila idealna,
nije realna za znatan postotak bipolarnih bolesnika. Poput raka i hipertenzije, bipolarni poremećaj zahtijeva značajno
farmakološko liječenje u kombinaciji s psihoterapijskim zahvatima kako bi se postigla najveća stopa remisije.Sve dok ne
postignemo bolje razumijevanje patofiziologije bipolarnog poremećaja, moramo se voditi dokazima o najboljem trenutnom
liječenju ovog razornog poremećaja

https://www.medscape.org/viewarticle/554128_print 5/5