loi É

NSA ID
goig kids
yr ledroit la
'

acid kick Ey main my old

ll main
'
-
a-iam

DIABETES -

Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường/ tiểu đường

Tiểu đường là bệnh nội khoa, không lây nhiễm, phải sử dụng thuốc điều trị liên tục đến chết
1. Tuyến tuỵ:
Tuyến tuỵ: là tuyến nội tiết, tuyến kết nối với những tuyến
ngoại tiết khác như tuyến mật,… Nằm ở khu vực gần hoành tá
tràng, nơi tiết ra những hormon như glucagon, insulin,..
Có những đảo tuỵ (có cấu trúc hình nhánh). Khi phân cắt
những mô này ra thì bên trong nhân của đảo tuỵ sẽ có 1 nhóm
các tế bào, nhiều nhất là tế bào alpha và beta, vài tế bào delta.
Alpha là tế bào màu xanh tiết ra glucagon, beta tiết ra insulin
® Tế bào tuyến tuỵ chia làm 2 loại là alpha và beta

Cơ chế tiết insulin và glucagon phụ thuộc vào nồng độ đường trong máu:
- Khi nồng độ đường trong máu thấp ® kích thích tuyến tuỵ tiết glucagon ® kích thích phân giải glycogen
thành glucose ® tăng phóng thích glucose trong máu ® tăng nồng độ đường trong máu
- Khi nồng độ đường trong máu cao ® kích thích tuyến tuỵ tiết insulin, có 2 đích tác động: gan và tế bào biểu
mô (căn cứ vào để tạo ra thuốc trị đái tháo đường type 2) ® giảm nồng độ đường huyết
+ Gan ® tăng tạo glycogen từ glucose.
+ Tế bào biểu mô ® tăng dung nạp glucose vào tế bào mô

2. Bệnh đái tháo đường: phổ biến

Đái tháo đường (tiểu đường - diabetes) là một nhóm các rối loạn chuyển hoá, đặc trưng bởi: nồng độ glucose
trong máu cáo, kéo dài ® Đo nồng độ đường trong máu trong nhiều khoảng thời gian khác nhau để biết nồng độ
glucose trong máu có phải là cao nhất thời hay trong khoảng thời gian dài

Nguyên nhân:
- Khi tuyến tuỵ bị tổn thương, không tạo ra đủ insulin theo nhu cầu cơ thể ® đái tháo đường type 1
- Các tế bào không đáp ứng đúng cách với insulin được cơ thể sản xuất (đề kháng insulin, không sử dụng
insulin do cơ thể sản xuất) ® đái tháo đường type 2

Dịch tễ học: tìm kiếm thông tin số lượng + diễn tiến bệnh trên thế giới
- Đái tháo đường là bệnh có số bệnh nhân tăng rất nhanh trên thế giới.
- Tầm soát đái tháo đường là quan trọng do ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị sau này. Phát hiện sớm ® điều trị
sớm ® kiểm soát tốt hơn. Phát hiện trễ ® biến chứng bắt đầu biểu hiện ® khó khăn trong việc điều trị và tầm
soát, tương tác bệnh

Dựa vào triệu chứng bên ngoài và các dấu hiệu cận lâm sàng
Triệu chứng “4 nhiều”:
- Ăn nhiều (Mau đói, mau mệt mỏi. Khi các tế bào mô không sử dụng được glucose trong việc tạo ra năng
lượng ® thiếu năng lượng ® đưa ra thông tin về trung tâm điều khiển việc no đói trên não)
 - Tiểu nhiều (do tăng thể tích nước tiểu. Khi mắc đái tháo đường thì nồng độ glucose trong máu tăng cao ®
thận đào thải glucose theo đường nước tiểu và các chất chuyển hoá khác ® áp suất thẩm thấu của nước tiểu tăng
® trong ống thận sẽ kéo thêm nhiều nước ® giảm áp suất thẩm thấu của nước tiểu ® tăng thể tích nước tiểu)
- Khát nhiều (do thể tích máu giảm)
- Sụt cân nhiều (do không sử dụng được glucose trong việc tạo ra năng lượng ® sử dụng acid béo là nguồn
năng lượng thứ 2 của cơ thể, được beta oxy hoá ra tạo ra năng lượng. Acid béo là sản phẩm phân ly của các
triglyceride (mô mỡ) ® sau một thời gian lượng triglyceride sẽ giảm ® sụt cân, lượng cơ, lượng tế bào giảm

Chuẩn đoán ĐTĐ ADA 2022

ADA: hiệp hội đái tháo đường đưa ra chẩn đoán theo từng năm
A) Test đường huyết bất kì lúc nào (ngay từ lúc
bắt đầu vào khám).
Độ chính xác thấp do nồng độ đường huyết thay
đổi bất thường (do thức ăn, sinh hoạt hoặc do sử
dụng thuốc kháng viêm steroids, thuốc an thần ®
tác dụng tăng nồng độ đường huyết).
Nếu trong trường hợp nồng độ đường huyết cao
sẽ cho đo lần thứ 2 cách đó 4 tiếng và trong 4 tiếng
không được ăn.
B) Thường diễn ra vào buổi sáng sớm (6h/7h sáng)
C) Liệu pháp dung nạp đường huyết. Khi sử dụng việc uống glucose thì nồng độ glucose trong máu sẽ tăng
cao sau đó giảm về mức 11.1 ® giảm sai số của việc đo vì nồng độ của 75g glucose khi vào máu sẽ cho một nồng
độ cao hơn che lấp các nồng độ glucose có sẵn trong máu. Khi đó việc xác định dung nạp glucose quan trọng.
Nếu sau 2h nồng độ glucose trong máu rất cao trên 11.1 thì có dấu hiệu bị đái tháo đường do thiếu việc sử dụng
insulin.
D) Xác định nồng độ của glycated hemoglobin
HbA1C: nồng độ của hemoglobin được gắn thêm glucose - là một chất tồn tại tương đối bền vững trong cơ
thể, có thể tồn tại đến nhiều tháng ® phản ánh rõ chế độ sống của bệnh nhân trong thời gian dài vừa qua
® Sử dụng nhiều để xác định tình trạng bệnh nhân có được kiểm soát hay chưa

Những loại chính trong đái tháo đường:

- Type 1: cơ thể không sản xuất được insulin ® không có insulin để dung nạp glucose
- Type 2: có insulin nhưng không thể sử dụng insulin trong việc dung nạp glucose, insulin không nhạy với tế
bào mô
- Thai kì: vừa mới phát hiện gần đây đối với bệnh nhân là thai phụ. Trong thời gian có thai, nội tiết cơ thể thay
đổi ® đái tháo đường, cao huyết áp, rối loạn lipid máu. Những rối loạn trên mang tính tạm thời sau thời gian thai
kì sẽ hết nhưng trong thời gian thai kì cần được theo dõi và kiểm soát.

Biến chứng:
- Mạch máu não bị tổn thương, bong tróc những mảng mạch máu, lộ collagen ở lớp nội mạc tạo cục máu đông
- che lấp toàn bộ lòng mạch ® mạch máu sẽ tắt. Đặc biệt là mạch máu não và mạch vòng ở tim ® thiếu máu ®
đột quỵ
- Giảm thị lực ở mắt: khi nồng độ đường huyết lên cao và kéo dài liên tục thì tế bào giác mạc sẽ bị tổn thương
® khả năng nhận biết và phản xạ với ánh sáng sẽ giảm
 - Nhồi máu cơ tim (giống cơ chế của trường hợp đột quỵ): khi mạch máu vành (mạch máu nuôi cơ tim) bị tắt
® không đủ máu để nuôi tế bào cơ tim
- Biến chứng về thận: mắc bệnh tiểu đường dẫn đến tiểu nhiều, nước tiểu trong suốt (màu vàng của nước tiểu
là do acid mật, nồng độ đường cao làm pha loãng nước tiểu), nước tiểu của bệnh nhân đái tháo đường có áp suất
thẩm thấu cao ® gây suy chức năng thận
- Biến chứng đầu bệnh nhân sẽ có những vết loét ăn sâu vào các tổ chức da, song hành với đa nhiễm
khuẩn. Do lượng đường trong máu cao, khả năng nhận dinh dưỡng và oxy của tế bào bị giảm, hạn chế
chức năng của hệ thống miễn dịch, tạo điều kiện thuận lợi cho vi khuẩn sinh sống và phát triển, làm nặng
tình trạng tổn thương và điều trị khó khăn.

3. Đái tháo đường type 1: thiếu hụt insulin trong cơ thể

Trong tế bào đảo tuỵ, có nhóm tế bào nhân, gồm:
- Alpha: tiết glucagon ® gan, mô mỡ ® tăng phân giải glycogen thành glucose và tăng phân giải mô mỡ tạo
thành glycerol và acid béo
- Beta: tiết insulin ® tế bào cơ, ức chế gan không tạo glucose từ glycogen và không phân giải triglyceride ở
mô mỡ và tăng sử dụng glucose ở tế bào cơ

Cơ chế đái tháo đường type 1: Khi insulin gắn vào trong receptor ® kích hoạt quá trình vận chuyển glucose
tích cực vào tế bào ® tế bào nhận được glucose từ máu để tạo năng lượng. Khi tế bào tuyến tuỵ không tiết được
insulin ® không có insulin gắn vào receptor insulin ® kênh vận chuyển glucose chủ động vào tế bào không mở
® tế bào không sử dụng glucose trong máu

Những thông tin về bệnh đái tháo đường:

Đối tượng: thường xảy ra chủ yếu với trẻ em và thanh thiếu niên
Nguyên nhân: do cơ chế tự miễn (trong cơ thể có 1 gen tạo ra hệ miễn dịch thải trừ, ức chế sự phát triển của tế
bào beta ® tế bào beta sẽ bị giết ® kh tiết được insulin -> thiếu insulin)
Điều trị: dùng insulin nạp vào cơ thể

Biến chứng rất lo ngại trong bệnh đái tháo đường (cả 1 và 2): Ketoacidosis (nhiễm toan ceton)
- Tuyến tuỵ không tiết được insulin ® glucose trong máu không được đưa vào tế bào
- Glucagon tác động vượt trội (do không có sự kiểm soát của insulin) ® tạo ra nhiều glucose hơn từ gan do sự
phân giải của glycogen ® tích luỹ glucose trong máu
- Cơ thể không sử dụng được glucose ® sử dụng mô mỡ phân giải triglyceride tạo thành các acid béo ® thực
hiện chuyển hoá cung cấp năng lượng bằng quá trình beta oxy hoá. Sản phẩm chuyển hoá của acid béo là ceton.
- Ceton và glucose được chuyển vào nước tiểu. Thận sẽ chứa nhiều ceton ® kéo nước vào để làm sạch máu
khỏi glucose và ceton dư
- Do kéo nước vào nước tiểu ® bệnh nhân tiểu nhiều ® cơ thể thiếu nước ® rối loạn nồng độ ion (do ion
không được đào thải mà nước mất nhiều), nồng độ ion trong máu cao đặc biệt K+, Na+, Cl-,… và biến chứng
nặng của rối loạn nồng độ ion là phù não (cần phải truyền nước gấp cho bệnh nhân nếu không sẽ tử vong trong
thời gian ngắn).
Phổ biến ở 1% bệnh nhân bị đái tháo đường nếu không điều trị có thể dẫn đến hôn mê hoặc phù não
Mô mỡ sẽ phân giải triglyceride thành acid béo và glycerol. Acid béo sẽ được beta oxy hoá tạo thành ceton
® tạo ra tình trạng acid trong nước tiểu ® nhiễm toan ceton trong hệ thống nước tiểu
 Insulin
Insulin do cơ thể sinh ra: có tác động từ 5-6 tiếng, hoạt tính tương đối vừa đủ với cơ thể con người. Nhưng
trong 1 số trường hợp cần hoạt tính nhanh mạnh và kéo dài thời gian tác dụng để tăng hiệu quả trong việc điều trị
® biến đổi cấu trúc insulin

Insulin do người tạo ra có 2 chuỗi acid amin (polypeptide) là chuỗi A và chuỗi B:

Chuỗi A có 21 aa và chuỗi B có 30 aa, giữa 2 chuỗi được nối bởi 3 liên kết -S-S- (cầu
nối disulful) giữa 2 aa Cystein (có 1 nhóm thyol -S-H ® dễ dàng liên hợp với nhau
tạo thành cầu nối disulfic ® cầu nối rất bền, khó bị cắt đứt). Đây là cấu trúc của
insulin ở dạng hoạt tính (monome)

Quá trình hình thành: Tế bào beta trải qua nhiều giai đoạn trước khi tiết được
insulin. Đầu tiên khi sản xuất ra phân tử insulin ở dạng pre-pro-insulin. Gồm 4 giai
đoạn: giai đoạn tín hiệu (chuỗi ABC), sau đó được cắt cái đoạn tín hiệu ra tạo thành
pro-insulin (gồm 3 chuỗi), sau đó cắt chuỗi C ra còn AB ® tạo insulin hoàn chỉnh

Cấu hình insulin

Insulin ở người:
- Được sản xuất ở dạng hexameric (gồm 6 phân tử insulin tạo thành 1 cấu trúc không gian bền nhưng không
có hoạt tính)
- Phải phân giải về dạng monomer mới có hoạt tính
- Bền là vì có sự tương tác với nhau: 2 ion Zn2+ được hydrat hoá có tương tác với 6aa Histamin (B10)

Sự chuyển hoá giữa các dạng phụ thuộc vào ion Zn2+:
- Đối với những chế phẩm muốn sự phóng thích kéo dài, tăng thời gian tác động của insulin ® bổ sung kẽm
để đưa dạng insulin về dạng hexamer. Hexamer từ từ chuyển thành monomer mới có hoạt tính
- Đối với trường hợp muốn có hoạt tính nhanh thì sẽ không cho kẽm vào thì dạng monomer sẽ tồn tại chủ yếu
và cho hoạt tính ngay
 Insulin analog có 2 loại: Insulin tương tự (short – active) và Insulin thay thế (long – active)

Insulin người Insulin analog Tác dụng

Insulin Chuỗi B có B28 là Proline và Lispro: B28 là Lysine và B29 là
tương tự B29 là Lysine
(Short – Chuỗi B có B28 là Proline
acting)
Chuỗi B có B3 là Asparagine Glulisine: B3 là Lysine và B29 là
(Asn) và B29 là Lysine
Insulin Chuỗi A có A21 là Asn
thay thế Chuỗi B có 30 aa
(Long –
acting)
Chuỗi B có 30 aa
Chuỗi B có 30 aa
Proline ® thay đổi vị trí của aa
Aspart (novolog): B28 là Aspartic
(Asp) ® thay đổi aa
Glutamic ® thay đổi aa
Glargine
A21 là Gly ® thay đổi aa
Chuỗi B có 32 aa ® gắn thêm 2 Arg
cuối chuỗi B
Detemir
Chuỗi B gắn thêm 1 acid béo (có 1
cầu nối là một kết chất amin)
Dedlugec
Chuỗi B cắt bỏ Thronin ở vị trí B30
® còn 29 aa. Sau đó, gắn với 1 L-
gramma-Glutamine là cầu nối gắn
kết với 1 số acid béo khác –
hexadecandioyl có 2 đầu acid, 1 đầu
tạo liên kết amid, 1 đầu acid tự do để
tương tác được với các phối tử được
đưa vào. Vd: Kẽm, phenol,…
Tác động nhanh hơn, tăng
tốc độ gắn kết với receptor
Làm tăng sự gắn kết insulin
với receptor và không ảnh
hưởng đến sự tiết insulin
Cơ chế
Tiêm vào cơ bắp tại mô sẽ
tạo thành 1 giọt dầu dạng
hexamer.
Dạng hexamer khi được
phóng thích ra ® các
monomer (có hoạt tính) ®
vào máu cho tác dụng.
Amin tạo liên kết amid
với 1 acid béo ® dễ gắn kết
chặt với albumin ® phân bố
detemir đi khắp cơ thể
Bút tiêm insulin degludec
vào trong cơ, mô ® tồn tại ở
dạng dihexamer.
Phenol phân giải ra ®
dihexamer thành
multihexamer bền vững
trong nhiều giờ.
Sự phân giải các ion Zn2+
® phóng thích các dimer ®
monomer ® phóng thích vào
máu cho hoạt tính

Insulin tương tự (short – acting)

- Insulin analog tác dụng ngắn, ít có khuynh hướng tạo thành hexamer (vì đây là trong trường hợp cần tác dụng
ngay) so với insulin nội sinh
- Sau khi tiêm dưới da, thuốc phân ly nhanh thành monomer và được hấp thu, đạt đỉnh tác dụng sau 1 giờ
- Sự thay đổi cấu trúc này không ảnh hưởng đến việc gắn vào thụ thể insulin
- Ngoài ra, thời gian kéo dài tác dụng là khoảng 4 giờ và không thay đổi theo liều dùng (nếu sau 4h vẫn chưa
đạt mức mục tiêu cần sử dụng thêm liều)
- Do tác dụng nhanh của insulin analog, bệnh nhân cần lưu ý có đủ lượng carbohydrate trong bữa ăn trước khi
dùng thuốc (để tránh hạ đường huyết)

↑
 Insulin regular ở người sẽ tương tự insulin bò và heo, chỉ khác nhau 1 vài thứ tự aa ® không ảnh hưởng đến
cấu trúc và chức năng
® Dùng tuyến tuỵ của heo chiết xuất insulin dùng cho người nhưng giá thành cao. Nhờ kĩ thuật tái tổ hợp: đưa
gen tổng hợp insulin ở người vào vi khuẩn Ecoli
Sử dụng insulin tác dụng nhanh khi nồng độ đường hết của bệnh nhân tăng quá cao ® cần insulin có tác dụng
nhanh để hạ đường huyết ngay để về mức yêu cầu rồi mới dùng thuốc insulin có tác dụng kéo dài để duy trì nồng
độ đường huyết trong khoảng cho phép ® cần sự phối hợp giữa short-acting và long-acting
Insulin thay thế (long – acting)
- Sự phân giải diễn ra từ từ đến khi lượng insulin analog phóng thích hoàn toàn mới hết tác dụng.
- Khi đo lượng insulin trong máu thì lượng insulin sẽ ổn định trong tận 24h ® lượng insulin vừa đủ kiểm soát
nồng độ đường huyết trong cơ thể

Nồng độ insulin trong máu khi sử dụng cái loại insulin khác
nhau
- Insulin dạng hít (qua đường phổi hấp thu qua niêm mạc ®
cho tác dụng nhanh, tác dụng ngắn khoảng 3h)
- Insulin tác dụng nhanh (short = rapid)
- Insulin ở người (tác dụng khoảng 8h; 3-6tieng tiêm 1 lần)
- Insulin có hoạt tính trung bình
- 3 cái cuối là insulin có hoạt tính dài, thời gian tác dụng dài
(det, glar có tác dụng khoảng 24h; deg có tác dụng rất dài
khoảng 36h)
=> Cấu trúc, sự thay đổi, cơ chế, thời gian phóng thích

4. Đái tháo đường type 2:

Những thông tin về bệnh đái tháo đường type 2:
Đối tượng: bệnh nhân trung niên, lớn tuổi (>40 tuổi)
Nguyên nhân: có rất nhiều: cân nặng, tuổi tác, kém hoạt động, gen (yếu tố di truyền)
Điều trị: dùng thuốc

Thuốc điều trị

Nhóm thường dùng nhất:
- Metformin: tác động đến sự chuyển hoá glucose ở gan, tăng sử dụng glucose thành glycogen
- Thiazolidinediones: tác động lên trên cơ và mô mỡ ® tăng sử dụng glucose ở 2 mô này
- Sulphonylureas & meglitinides: tác động lên tuyến tuỵ ® tăng tiết insulin
Nhóm đang phát triển: động vật GLP-1, nhóm ức chế enzyme DPP-4 và nhóm ức chế enzyme alpha-
glucosidase
- Nhóm ức chế enzyme alpha-glucosidase có acabose, miglitol, voglibose. Khi uống vào sẽ ức chế alpha-
glucosidase trên thành ruột ® làm chậm sự phân giải tinh bột (từ đồ ăn) thành glucose ® ức chế sự gia tăng
lượng đường trong máu sau bữa ăn. Con người có thể cắt được alpha nhưng không cắt được beta ® không thay
tinh bột thành rau trong khẩu phần ăn
- Nhóm colesevelam: là 1 nhựa resin ® tạo phức với chất béo, tạo phức với tinh bột ® giảm lượng tinh bột
hấp thu qua màng ruột

Điều trị bằng thuốc phải song hành với việc giáo dục, điều trị lối sống bệnh nhân. Vì có 1 số trường hợp bệnh
nhân phụ thuộc thuốc và không tiết chế về mặt ăn uống, lối sống, sinh hoạt ® nồng độ đường huyết bệnh nhân
vẫn cao mặc dù điều trị ở những mức độ cao (triple or combination).
Lối sống: ăn uống lành mạnh (vừa đủ tinh bột), hạn chế sử dụng sản phẩm có đường, kiểm soát cân nặng, tập
thể dục (để cơ thể tăng sử dụng glucose), giáo dục về bệnh đái tháo đường (những người lớn tuổi mang tâm lý
hoang mang: khi điều trị rất lâu sắp đạt đến đích thì bệnh nhân bỏ không điều trị nữa ® nguy hiểm, có thể dẫn
đến tình trạng bệnh nặng hơn)

Điều trị bằng thuốc chia ra nhiều cấp độ:

- Mono – therapy (đơn trị liệu): sử dụng metformin – thuốc trị đái tháo đường an toàn và hiệu quả nhất hiện
nay
- Dual therapy (phối hợp 2 nhóm thuốc với nhau): sử dụng metformin + thuốc
- Triple therapy: sử dụng metformin + thuốc mềm + thuốc khác
- Combination injectable therapy (phối hợp điều trị): metformin + các thuốc + insulin

4.1. Sulfonylureas ® Biến tác dụng phụ thành tác dụng chính
Được phát triển từ nhóm sulfamic – một nhóm kháng sinh trị bệnh lao có tác dụng phụ là hạ đường huyết.
Trong sulfonylureas, thay nhóm amin bậc 1 thành nhóm ure [(NH2)2CO] ® tạo liên kết amit với một dẫn chất
của acid sulfuric
Pharmacophore:
Cơ chế - Tác dụng:
Thuốc tác dụng trực tiếp trên tế bào beta của đảo tuỵ kích thích tiết insulin bằng
cách làm tăng độ nhay cảm của các tế bào này với glucose
- Sulfonylureas gắn vào thụ thể SUR1, là một phần của phức hợp kênh Kali
nhạy cảm với ATP (ATP sensitive K+ channel)
- Ngăn cản dòng kali và gây khử cực màng tế bào ® phóng thích insulin
Thuốc dùng trên thị trường: glimepiride, glipizide và glyburide
Chống chỉ định: Người bệnh thiếu hụt insulin với tình trạng đái tháo đường phụ thuộc insulin, trẻ vị thành
niên, bệnh nhân nhiễm toan ceton hoặc tiền hôn mê, hôn mê do đái tháo đường, người bệnh bị suy thận, suy gan
nặng
Tác dụng phụ: tăng cân, hạ đường huyết, rối loạn tiêu hoá, dị ứng trên da, nổi mề đay, hội chứng Lyell, mẫn
cảm với ánh sáng, vàng da, viêm gan, giảm tiểu cầu, bạch cầu, mất bạch cầu hạt, hạ natri máu,…

Nhóm thế ở vị trí para giống như cánh tay ôm lấy receptor ® cánh tay càng dài càng phức tạp, có những nhóm
thế phù hợp sẽ tạo ra những liên kết phù hợp với receptor ® sự tác động giữa thuốc và receptor tăng lên ® tác
dụng hoạt tính và thời gian kéo dài tăng lên
 in- Thế hệ thứ 1: nhóm thế para tương đối nhỏ ® tác
dụng hạn chế: thời gian tác dụng khô dài
o

Thế hệ thứ 2: có nhóm thế para của nhóm thuốc

to hơn ® tác dụng tăng, hiệu quả tăng, hiệu quả gắn
kết giữa thuốc và receptor tăng
0
O Thế hệ thứ 3: nhóm thế para có những biến đổi +
biến đổi trên nhóm xiclohexyl (gắn thêm vị trí số 4
có nhóm methyl) ® tăng thời gian tác dụng của
thuốc

Bảng tóm tắt những đặc tính dược động các thế hệ của nhóm sulfonylureas: thế hệ mới thì liều càng giảm, thải
trừ càng ít

4.2. Biguanides
Pharmacophore
Cơ chế - Tác dụng:
Gan hoạt động tạo ra glucose từ các axit lactic ® quá trình gluconeogenesis (tân tạo
glucose). Nhóm thuốc Biguanide có receptor ở gan ® làm giảm lượng đường trong máu
bằng cách ức chế sự tân tạo glucose; ức chế sự hấp thụ glucose từ đường ruột và tăng cường
chức năng của insulin trong cơ,…
Thuốc dùng trên thị trường: metformin,…
Chống chỉ định: Bệnh nhân rối loạn chức năng thận, suy tim sung huyết cần điều trị bằng thuốc, dị ứng với
metformin, nhiễm toan chuyển hóa cấp tính hoặc mãn tính, suy giảm chức năng gan, phụ nữ đang mang thai và
cho con bú.
Tác dụng phụ: Giảm hấp thu vitamin B12, rối loạn tiêu hóa (đau bụng, co thắt, tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn,
đầy mụn, chán ăn, đôi khi có cảm giác có vị kim loại trong miệng), nổi mề đay, ngứa và có ban đỏ.
 Metformin không gây hạ đường huyết do không tác động
trực tiếp vào đường huyết (chỉ tác động vào cơ quan đích);
có vai trò là thuốc an toàn, ít độc tính ® thuốc đầu tay trong
việc trị đái tháo đường
Phenformin không được sử dụng trong điều trị nữa do gây
nhiễm acid lactic ở bệnh nhân tiểu đường ® bệnh tiểu đường
trầm trọng hơn
4.3. Thiazolidinediones

Pharmacophore: khung mang phải có cấu trúc (vàng) mới có

tác dụng. Rosiglitazone và Troglitazone không được dùng vì
gây độc ở gan và thận. Troglitazone khi mở vòng tạo thành dẫn
chất của quinon ® gây độc gan (giống paracetamol)

Cơ chế - Tác dụng:

Receptor : PPARgamma.
Insulin sẽ tác động lên PPARgamma lâu ngày ® kích hoạt sự chuyển hoá của các tế bào mỡ, tạo ra các tế bào
mỡ rất to ® tạo ra các tín hiệu FFA, TNF và Leptin ® giảm sự nhạy cảm của các tế bào cơ và gan. Cơ và gan
không hấp thu được glucose ® kích thích tuyến tuỵ tiết ra nhiều insulin hơn nữa. Và theo tác động vòng tròn tiếp
tục tác động lên PPARgamma ® tế bào mỡ càng lúc càng to. Đây là vòng tròn khép kín dẫn đến tình trạng đái
tháo đường type 2 càng lúc càng tăng.
Sử dụng thuốc này sẽ kích thích sự chuyển hoá của các tế bào mỡ ® tạo ra nhiều tế bào nhỏ nhạy cảm với
insulin hơn và giảm tiết tín hiệu FFA, TNF, leptin ® tăng sự nhạy cảm của các tế bào mô gan, cơ ® tế bào tuyến
tuỵ giảm tiết insulin
Thuốc dùng trên thị trường: pioglitazone,…
Chống chỉ định: Bệnh nhân suy tim có triệu chứng, suy tim độ III hoặc IV, ung thư bàng quang hoặc có tiền
sử ung thư bàng quang, tiền sử gãy xương hoặc có nguy cơ gãy xương cao, bệnh gan, bệnh đái tháo đường type
1, phụ nữ có thai
Tác dụng phụ: giữ nước, tăng cân, có vấn đề về thị lực, mất cảm giác, đau ngực, nhiễm , dị ứng da, phù hoàng
điểm, vấn đề tim mạch, suy gan, thiếu máu, gãy xương

4.4. GLP-1 receptor agonist and DPP-4 inhibitors: những chất đồng vận GLP và chất ức chế enzzyme DPP-
4
Hiệu ứng incretin
- Incretin là hormon do tế bào màng ruột tiết ra và được sử dụng để kích thích insulin.
- Thí nghiệm cho thấy: uống glucose thì kích thích tạo nhiều insulin hơn đường tiêm vì khi sử dụng đường
uống, glucose hấp thụ qua màng ruột thì sẽ kích thích tiết ra protein GLP-1 (là 1 trong 2 incretin, cái còn lại là
GIP) có hoạt tính cao hơn GIP ® kích thích tuyến tuỵ tiết ra nhiều insulin hơn ® nồng độ đường trong máu
giảm nhanh
=> Thiết kế thuốc có cấu trúc giống GLP ® tạo thành những chất tương tự GLP (GLP-analog) ® kích thích
tuyến tuỵ tiết nhiều insulin (nhờ công nghệ tái tổ hợp)
GLP-1 là chuỗi polypeptide; DPP-4 là 1 enzyme chuyên tham gia cắt 2 aa đầu của chuỗi GLP ® GLP mất tác
dụng (GLP có khoảng thời gian tác dụng là khoảng 30’ sau bữa ăn).
Thiết kế GLP analog:
 GLP-1 analog Tác dụng
Exenatide DPP-4 không cắt GLP được ® exenatide bền vững hơn so với
Thay đổi aa2 từ Alanine ® Glysine GLP ® thời gian tác dụng lâu hơn, tăng tiết insulin ở tuyến tuỵ
Liraglutide Liraglutide gắn lên trên albumin ® về mặt không gian: albumin sẽ
Gắn thêm acid glutamic có gắn thêm che lấp 2 aa đầu tiên ® vào gan tác dụng sẽ có thời gian đào thải
acid béo 16C lâu hơn
Đối với thuốc đồng vận GLP (thuốc GLP-1 analog) thì sự thay đổi cấu trúc là để ngăn chặn DPP4 tác dụng và
đồng thời kéo dài thời gian tác dụng của thuốc
Thay vì sử dụng chất đồng vận với GLP, sử dụng thuốc ức chế DPP-4 là Vildagliptin và Sitagliptin. Thực hiện
nghiên cứu cấu trúc để tạo ra cấu trúc ức chế DPP4