NỘI DUNG HỌC TẬP

1. Phân biệt thuốc nhỏ mắt và thuốc mỡ tra mắt

THUỐC 2. Phân tích ý nghĩa về yêu cầu đẳng trương và
NHỎ MẮT biết cách tính toán lượng chất đẳng trương
3. Phân tích được ý nghĩa của pH đối với TNM
4. Hiểu được ý nghĩa vô khuẩn đối với TNM.
Nêu các chất bảo quản dùng trong TNM
Bộ môn Bào chế - CND

GIẢI PHẪU SINH LÝ MẮT GIẢI PHẪU SINH LÝ MẮT

GIÁC MẠC
Ít mạch máu,
nhiều dây TK
KẾT MẠC
Nhiều mạch máu,
nhiều dây TK
→ thấm thuốc
3 4

CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT CÁC DẠNG THUỐC DÙNG CHO MẮT
❖ THUỐC NHỎ MẮT
Thuốc nhỏ mắt
- DD nước, DD dầu hoặc Hỗn dịch vô khuẩn

Thuốc mỡ tra mắt của 1 hay nhiều HC để nhỏ vào mắt

- Dạng bột khô vô khuẩn → pha hỗn dịch (khi
Thuốc rửa mắt có yêu cầu)
- 15 – 30 ngày sau mở nắp

Màng film đặt vào mắt

5 6

1
 THUỐC NHỎ MẮT ❖ THUỐC MỠ TRA MẮT
ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM - Tra vào túi kết mạc hoặc bờ mí mắt
•Thời gian lưu ngắn - Tá dược dẻo dính như vaselin, lanolin khan
• Dễ dùng, ít tác dụng
5-10 phút → nhiều - Tuyệt đối không được có :
phụ → dùng phổ biến
lần / ngày • Tụ cầu vàng: Staphyllococcus aureus

•Thuốc chảy xuống • Trực khuẩn mủ xanh: Pseudomonas aeruginosa

miệng → vị đắng

7
8

THUỐC MỠ TRA MẮT ❖ THUỐC RỬA MẮT

ƯU ĐIỂM NHƯỢC ĐIỂM - DD nước , vô khuẩn

• Lưu giữ lâu (15 – 20’)
→ Giảm số lần /ngày
• Tác dụng tốt > TNM
• Không tạo vị đắng ở
miệng
• Mờ mắt tạm thời - Dùng để rửa, ngâm mắt
→ Dùng ban đêm - Chứa HC có tính sát khuẩn nhẹ, chống xung
trước khi ngủ huyết, không độc hoặc chứa chất đệm, chất
đẳng trương hóa, chất dẫn...
- Dùng khoảng 5 – 10 ml.
- Đóng gói không quá 200 ml
9 10

❖ MÀNG FILM ĐẶT VÀO MẮT THÀNH PHẦN THUỐC NHỎ MẮT
- Dạng phóng thích kéo dài HOẠT CHẤT CHẤT PHỤ
- Chứa hoạt chất nhiều liều • Tác dụng mạnh ở C% thấp • Dung môi
- Kết hợp với polyme (do thời gian lưu ngắn) • Chất bảo quản

- Chiết suất ~ nước mắt (n=1,33) • Độ ổn định > 1 năm • Chất điều chỉnh pH
Màng film + Nước mắt → Hòa tan • Kháng sinh sulfamid, kháng • Chất đẳng trương

→ Phóng thích khuẩn, kháng viêm, co dãn • Chất chống oxy hóa
→ Tự tiêu đồng tử, vitamin, kháng • Chất tăng độ nhớt
histamin, thuốc tê... • Chất diện hoạt
11 12

2
 DUNG MÔI
➢ Nước cất vô khuẩn: Thông dụng nhất
➢ Dầu thực vật
- Phải ở thể lỏng ở nhiệt độ phòng
- Không được gây kích ứng mắt
- Thường dùng dầu thầu dầu → làm dịu mắt
CHÍNH XÁC – TINH KHIẾT – TRONG SUỐT
❖ CHÍNH XÁC
- Hoạt chất: Lưu ý loại ngậm nước kết tinh,
loại khan nước hoặc dễ hút ẩm
- DC pha chế: TNM pha chế và đóng gói thể
tích nhỏ 5 – 30 ml → dụng cụ thích hợp và
chính xác
15
CHÍNH XÁC – TINH KHIẾT – TRONG SUỐT
❖ TRONG SUỐT
Lọc dung dịch TNM
bằng giấy lọc dày, phễu
thủy tinh xốp G3, màng
lọc milipore...
- Không lọc TNM hỗn dịch: phân tán lại khi lắc
nhẹ. Kích thước hạt 5 – 25 µm (≤ 50 µm)
17
YÊU CẦU KỸ THUẬT
- Tính chất giống nước mắt (tránh kích ứng)
- Chất lượng tương đương thuốc tiêm
- Các giai đoạn điều chế:
• Pha chế DM, chất dẫn có chất bảo quản
• Hòa tan HC và TD
• Lọc trong hoặc tiệt khuẩn
• Vô chai, đóng kín
14
CHÍNH XÁC – TINH KHIẾT – TRONG SUỐT
❖ TINH KHIẾT
- HC và TD: loại dược dụng hoặc tinh khiết cao
- Dung môi:
+ Nước cất pha tiêm
+ Dầu TV (dầu oliu, dầu đậu phộng)
trung tính hóa, không bị ôi khét
tiệt khuẩn ở 135 – 140 0C/1 giờ
16
ĐỘ VÔ KHUẨN
❖ YÊU CẦU CHUNG
➢ TNM dùng nhiều lần: phải vô khuẩn suốt
thời gian sử dụng → dùng chất bảo quản
▪ Hỗ trợ suy giảm hoạt tính lysozyme
▪ Đảm bảo nồng độ trị liệu
➢ TNM dùng 1 lần : quy trình pha chế phải vô
khuẩn, không dùng chất bảo quản
18
3
 TIỆT KHUẨN
HẤP TIỆT TRÙNG
• Thuốc nhỏ mắt dùng 1 lần :
o Nhiệt:
100oC/30 phút
120oC/20 phút
70oC/60 phút trong 3 ngày (Tyndall)
o Lọc vô khuẩn, siêu lọc ( < 0,2 μm)
• TNM dùng nhiều lần:
- Tiệt khuẩn
- Dùng thêm chất bảo quản 19

LỌC TIỆT KHUẨN CHẤT BẢO QUẢN (SÁT KHUẨN)

❖ MỤC ĐÍCH
Chống lại sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc xâm
nhập
❖ YÊU CẦU
• Dùng nồng độ thấp (% hay ‰)
• Diệt khuẩn nhanh
• Phổ kháng khuẩn/nấm rộng, diệt được Pseudomonas
• Không độc, không gây kích ứng, dị ứng
• Tan trong DM (nước)

CÁC NHÓM CHẤT BẢO QUẢN THỦY NGÂN HỮU CƠ

1. Thủy ngân hữu cơ - Phổ rộng, bao gồm Pseudomonas aeruginosa
- Không kích ứng, dùng lâu gây dị ứng
2. Alcol và dẫn chất
- Chỉ bền trong môi trường kiềm
3. Amoni bậc 4 - Dùng lâu có thể tạo cặn Hg trên mắt

4. Paraben = Nipa-este • Nitrat Phenyl Mercuric

• Borat Phenyl Mercuric
5. Các chất khác
• Na Merthiolat

4
 ALCOL VÀ DẪN CHẤT ALCOL VÀ DẪN CHẤT
- Hiệu lực với Pseudomonas aeruginosa • Phenyl Etylic
- Không kích ứng, dị ứng – Rất tan trong dầu

- Không bền : OH- , to cao – Tác dụng chậm P. aeruginosa

– Tương kỵ : AgNO3, Hg Cl2
• Clobutanol • Benzylic
– dạng khan nước → tan trong DM dầu – Tan trong Dầu
– dạng ngậm nước → tan trong DM nước → TNM dung môi Dầu

– Tương kỵ : Ag+, Sulphamid, OH- , nhiệt độ cao

AMONI BẬC 4 PARABEN (NIPA-ESTE)

- Chất diện hoạt → tăng hấp thu, tạo bọt R Tên thương mại Tên gọi tắt
-CH3 Nipagin M Metyl paraben
- Không độc & kích ứng, không bay hơi, bền -C2H5 Nipagin A Etyl paraben
• Benzalkonium clorid -C3H7 Nipagin P (Nipasol) Propyl paraben

– Phổ rộng & mạnh, gồm P. aeruginosa

- Dễ tổng hợp, bền nhiệt, không độc
– Dễ tan trong nước & cồn → tạo pH kiềm
→ Dược phẩm, Mỹ phẩm, Thực phẩm
– Không tác dụng kháng nấm
– Tương kỵ: - R dài : tác dụng tăng, độ tan/ nước giảm
Fluorescein, Sulfamid, - Thường dùng Nipagin M + Nipagin P phối hợp theo
Borat, Carbonat, tỷ lệ 0,15 : 0,03 %
Nitrat, Salicylat

Các parabens CÁC CHẤT KHÁC

Nipagin M
• Ít tan trong nước lạnh, tan trong nước nóng, dễ tan
• Clohexidin acetat: diệt khuẩn Gram (+)
trong cồn
• Tỷ lệ dùng: 0,05 – 0,1% • Clorocresol: diệt khuẩn, diệt nấm
• Kháng khuẩn tốt hơn kháng nấm
• Hoạt tính tối đa ở pH < 6 • Polymycin sulfat 1000 UI/ml: kháng sinh
Nipagin P
• Tác dụng kháng nấm tốt hơn kháng khuẩn

Thường phối hợp 2 loại

5
 Một số lưu ý chất về sát khuẩn thường dùng CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH
Benzalkonium • pHnước mắt ≈ (6,3 - 8,6) → pHTB ≈ 7,4
• Dễ tạo bọt, không nên khuấy nhiều
(0,01% – 0,02%)
• pHTNM ≈ 7,4 → Không gây kích ứng mắt
Clorobutanol • Dùng cho thuốc nhỏ mắt dạng dầu
(0,5%) • pH có thể khác 7,4 để:
Methyl paraben • Diệt khuẩn tốt hơn diệt nấm
✓ Không gây kích ứng mắt
(0,05% – 0,1%)
✓ Ổn định hoạt chất, kéo dài tuổi thọ thuốc
Propyl paraben • Diệt nấm tốt hơn diệt khuẩn ✓ Giúp hoạt chất dễ hấp thu

→ Cân nhắc để chọn pH tối ưu

Dinatri edetat • Giúp chất sát khuẩn thấm vàoTBVK

MỘT SỐ HƯỚNG DẪN pH CHẤT ĐIỀU CHỈNH pH

Ví dụ: Atropin sulfat
• pH 5,5 : Adrenalin, Procain, Novocain
• Bền ở pH 3,8
• pH 6 : AgNO3, Ephedrin pH 3,8 pH 6,8
Không kích ứng - +
• pH 6,3 : ZnSO4
HC ổn định + -
• pH 6,5 : Atropin SO4, Pilocarpin, Homatropin Dễ hấp thu - +

• pH 6,8 : Fluorescein, Ag keo • Pha ở pH 6,8: không bền với thời gian

→ Không dùng nhiệt độ cao khi pha chế

Không SX hàng loạt, chỉ pha chế khi dùng

Các hệ đệm thường dùng Các hệ đệm thường dùng

Hệ đệm Gifford (acid boric – natri carbonat): 4,6 – 8,5 Hệ đệm Palitzsch (acid boric – borax):

• DD 1: Acid boric 0,2 M DD 1: Borax 0,05 M DD 2: Acid boric 0,2 M

Natri borat, 10 H2O 19,108 g Acid boric 12,404 g

• DD 2: Natri carbonat 0,2 M
Nước cất vđ 1000 ml Nước cất vđ 1000 ml
DD 1 (ml) DD 2 (ml) pH
30 0,00 4,66
30 0,10 6,24 DD 1 (ml) DD 2 (ml) pH
30 0,25 6,62 3 97 6,8
30 0,50 6,91 8 92 7,4
30 1,00 7,23 20 80 7,8
30 1,50 7,42 25 75 8,0
30 2 7,58

6
 Một số hệ đệm điều chỉnh pH ĐẲNG TRƯƠNG HÓA
DUNG DỊCH • TNM không đẳng trương → kích ứng mắt, nước
• pH ≈ 5
ACID BORIC mắt tiết nhiều → đẩy thuốc ra ngoài
1,9% • DC dễ tan và ổn định trong acid
• Hàm lượng HC trong TNM thường thấp → DD
HỆ ĐỆM
• Có tính sát khuẩn nhược trương hơn so với nước mắt
BORIC - BORAT
Cần đẳng trương hóa TNM
HỆ ĐỆM • pH từ 5,9 – 8,0
PHOSPHAT Các chất đẳng trương
• NaH2PO4 và Na2HPO4
hóa thường dùng:
HỆ ĐỆM
• Khóa các kim loại nặng nên thích NaCl, KCl, NaNO3...
CITRIC-CITRAT hợp với các dược chất dễ bị oxh

ĐẲNG TRƯƠNG HÓA ĐỘ HẠ BĂNG ĐIỂM

ǀ- 0,52ǀ

HOẠT HOẠT
CHẤT 1 CHẤT 2

ǀ- Δ t1ǀ ǀ- Δ t2 ǀ 0,52 – ǀΔ t1 ǀ – ǀΔ t2 ǀ

NaCl ĐTH

ĐẲNG TRƯƠNG HÓA ĐẲNG TRƯƠNG HÓA

Ví dụ: tính lượng NaCl cần để đẳng trương hóa
Ví dụ: Tính lượng NaCl cần để đẳng trương TNM sau
100ml TNM Homatropin bromhydrat 2% Kẽm sulfat 0,4 g → C%= 0,2%
Biết: ∆t của Homatropin.HBr 1% = -0,095oC Cocain.HCl 2g → C% = 1%
Nước cất vđ 200 ml
∆t của NaCl 1% = -0,58oC
Biết Δt của kẽm sulfat 1% = - 0,083 0C
∆t Homatropin.HBr 2% = -0,095 x 2 = -0,19oC
Δt của cocain.HCl 1% = - 0,09 0C
0,52 −0,19 Δt của NaCl 1% = - 0,58 0C
X= = 0,57g
0,58

7
 ĐẲNG TRƯƠNG HÓA ĐẲNG TRƯƠNG HÓA
ĐƯƠNG LƯỢNG NaCl: lượng NaCl khi hòa
∆t1dd = 0,2x (-0,083) + 1x (-0,09) = -0,106oC
vào cùng một thể tích DM tạo độ hạ băng điểm
Lượng NaCl cần để đẳng trương 100ml dung
(hay Pthẩm thấu) = 1g hoạt chất
dịch TNM là
• Chất điện ly càng mạnh → ĐL càng cao
0,52 −0,106
x= = 0,71g • C% càng đậm đặc → ĐL càng giảm
0,58
Lượng NaCl để đẳng trương 200ml TNM là • Chất không điện ly : ĐL không đổi theo C%
0,71 x 200/100 = 1,42g

ĐƯƠNG LƯỢNG NaCl ĐẲNG TRƯƠNG HÓA

Ví dụ: tính lượng NaCl cần để đẳng trương
TNM sau
NƯỚC tổng Homatropin HCl 2g
HOẠT CHẤT Nước cất vđ 200 ml
Biết ĐL NaCl Homatropin HCl 1% = 0,17
NaCl tổng
NaCl HC NaCl ĐTH
Lượng NaCl cần để ĐTH 200 ml nước cất:
200 x 0,9 /100 = 1,8 g NaCl
2 g Homatropin → 2 x 0,17 = 0,34 g NaCl
NaCl ĐTH = NaCl tổng _ NaCl HC Lượng NaCl cần để ĐTH 200 ml dd TNM :
1,8 – 0,34 = 1,46 g NaCl

ĐẲNG TRƯƠNG HÓA TRỊ SỐ SPROWLS

TRỊ SỐ SPROWLS:
NƯỚC tổng
số ml nước + 1g hoạt chất → DD đẳng trương
DƯỢC CHẤT TRỊ SỐ SPOWLS Tính được tổng số HOẠT CHẤT 1 HOẠT CHẤT 2
(1g) NƯỚC CẤT (ml)
Atropin SO4 14,3 ml nước cần để hòa
NƯỚC 1 NƯỚC 2 NƯỚC ĐTH
Cocain HCl 17,7 tan các hoạt chất
Homatropin HBr 19
→ Số ml nước dư
Neomycin SO4 12,3 NƯỚC ĐTH = NƯỚC tổng _ NƯỚC 1 _ NƯỚC 2
Pilocarpin HCl 26,7 → Số g NaCl cần để
Na Sulfacetamid 25,7
đẳng trương hóa NaCl ĐTH
ZnSO4 16,7

8
 ĐẲNG TRƯƠNG HÓA ĐẲNG TRƯƠNG HÓA
Ví dụ: tính lượng NaCl cần để đẳng trương Ví dụ: tính lượng NaCl cần để đẳng trương
TNM sau TNM sau
VH2O cần để hòa tan kẽm sulfat để được dd đẳng
Kẽm sulfat 0,20 g trương: 16,7 x 0,2 = 3,34 ml
Cocain.HCl 1g VH2O cần để hòa tan Cocain.HCL để được dd
Nước cất pha tiêm vđ 100 ml đẳng trương: 17,7 x 1 = 17,7ml
Tra bảng trị số Sprowls→ Kẽm sulfat = 16,7 VH2O dư: 100 – 3,34 – 17,7 = 78,96 ml
Cocain.HCl = 17,7 → Lượng NaCl cần để ĐTH
78.96 x 0,9/100 = 0,71 g NaCl

ĐẲNG TRƯƠNG HÓA ĐẲNG TRƯƠNG HÓA

Ví dụ: Tính lượng acid boric cần để đẳng Giải:VH2O cần để hòa tan kẽm sulfat để được dd đẳng
trương TNM sau trương: 16,7 x 0,2 = 3,34 ml
Kẽm sulfat 0,20 g VH2O cần để hòa tan Cocain.HCL để được dd
Cocain.HCl 1g đẳng trương: 17,7 x 1 = 17,7ml
Nước cất pha tiêm vđ 100 ml VH2O dư: 100 – 3,34 – 17,7 = 78,96 ml
Tra bảng trị số Sprowls→ Kẽm sulfat = 16,7
Trị số Sprowls của acid boric: 58,3
Cocain.HCl = 17,7
↔ 1g acid boric ĐT được 58,3ml nước
Acid boric = 58,3
? Acid boric ← 78,96ml nước
M acid boric = 78,96/58,3 = 1,35g

ĐẲNG TRƯƠNG HÓA CHẤT LÀM TĂNG ĐỘ NHỚT

WHITE VINCENT: V=W.E.v

V : số ml nước cần để hòa tan HC thành DD đẳng trương
W: lượng hoạt chất
E : đương lượng NaCl của hoạt chất
v : 111,1 ml nước cất cần để hòa tan 1g NaCl thành
dung dịch đẳng trương
− Giúp kéo dài tác dụng của thuốc
− Làm bóng, giữ ẩm cho mắt khô
− Làm bền hỗn dịch thuốc nhỏ mắt
− Khó lọc qua màng
− Không dùng cho TNM phẫu thuật

9
 CHẤT LÀM TĂNG ĐỘ NHỚT CHẤT CHỐNG OXY HÓA
• Dùng khi DC dễ bị oxy hóa: Adrenalin, Physostigmin
• Methyl cellulose, HPMC, PVP, CMC, PEG,
• Một số chất chống oxy hóa thông dụng:
Alcol poly vinylic, Alcol Propylic
Natri sulfit 0,1% - 0,5%
Lưu ý : sự tạo phức làm chậm, giảm tác dụng Natri bisulfit 0,1% - 0,5%
PVP + Sulfamid, Kháng sinh Natri methabisulfit 0,1% - 0,5%
MC + chất bảo quản Nipaeste, Nitrat phenyl Hg Dinatri edetat 0,01% - 0,03%
PEG + các chất trên • Ngoài ra, sục khí N2 vào dung dịch thuốc trước khi
Lọc qua màng 0,90 µm đóng lọ

CHẤT DIỆN HOẠT MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC NHỎ MẮT

• Tăng độ tan của hoạt chất ít tan • Thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol
• Tăng khả năng hấp thu thuốc Cloramphenicol 0,4 g HOẠT CHẤT
• Giúp phân tán đồng nhất dược chất trong Acid boric khan 1,1 g
HỆ ĐỆM
hỗn dịch thuốc nhỏ mắt Natri borat.10H2O 0,15g
CHẤT ĐẲNG
• Thường dùng Tween 20, Tween 80, NaCl khan ?g TRƯƠNG
Belzalkonium clorid: 0,01 - 0,02% DD Nipagin M 20% 0,25ml CHẤT BQ
Nước cất pha tiêm vđ 100ml DUNG MÔI

Cloramphenicol MỘT SỐ CÔNG THỨC THUỐC NHỎ MẮT

Tan trong propylene glycol, glycerin

• Thuốc nhỏ mắt Kẽm Sulfat 0,5%
Độ tan trong nước 1 : 400 Kẽm Sulfat 0,5 g HOẠT CHẤT
→ Nồng độ bão hòa ? TẠO pH +
Acid boric khan ?g CHẤT ĐẲNG
Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan:
TRƯƠNG
- Nhiệt độ: tăng theo nhiệt độ
DD Nipagin M 20% 0,25ml CHẤT BQ
- pH: tăng theo pH

LK amid → dễ bị thủy phân (nhiệt độ cao, pH > 7,5) Nước cất pha tiêm vđ 100ml DUNG MÔI
GIẢI PHÁP?

10
 BAO BÌ THUỐC NHỎ MẮT YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG THUỐC NHỎ MẮT
1. Thể tích
• Đáp ứng yêu cầu theo PL 17.3.3 - DĐVN
2. Độ trong
• TNM nhiều lần V= 3 – 30ml, 3. Độ vô khuẩn
4. pH
• Có bộ phận nhỏ giọt thích hợp 5. Định tính
6. Định lượng
• Chai lọ có độ trong phù hợp
7. Độ đẳng trương
• Thủy tinh trung tính, sạch, khô 8. Độ mịn dược chất (dạng hỗn dịch)
9. Độ nhớt
• Vô khuẩn, không tương kỵ với thuốc 10. Yêu cầu khác….

BẢO QUẢN VÀ NHÃN THUỐC NHỎ MẮT

• Bảo quản trong chai lọ kín nơi khô thoáng,

tránh ánh sáng...
CÁM ƠN SỰ CHÚ Ý
• Nhãn TNM ghi theo quy chế
• Ghi tên chất sát khuẩn trên CP
THEO DÕI CỦA
• TNM nhiều liều: ghi rõ thời hạn sử dụng CÁC BẠN
(không quá 4 tuần)

11