02/10/19

MỤC TIÊU HỌC TẬP

 Phân biệt được thuốc nhỏ mắt và các dạng thuốc khác
dùng cho mắt.

 Trình bày được các yêu cầu về độ chính xác, trong suốt,
tinh khiết trong kỹ thuật điều chế thuốc nhỏ mắt.
Ths. Lý Kiến Phúc
 Tính toán được lượng chất đẳng trương hóa dùng trong
TNM.

 Phân tích được ý nghĩa của pH đối với TNM.

 Hiểu được ý nghĩa vô khuẩn của thuốc nhỏ mắt.

1. ĐỊNH NGHĨA
Các dạng thuốc khác dành cho mắt

 Dung dịch nước, dung dịch dầu vô khuẩn

 Thuốc mỡ tra mắt
 Hỗn dịch vô khuẩn
 Thuốc rửa mắt
 Có thể ở dạng khô vô khuẩn để pha chế khi
dùng.
 Màng mỏng (film) đặt
 Cách dùng: nhỏ vào túi kết mạc với mục vào mắt
đích chẩn đoán, phòng, điều trị bệnh.

1
 02/10/19

Đặc điểm giải phẫu sinh lý

của mắt Hoạt chất dùng cho thuốc nhỏ mắt
• Kháng sinh, kháng khuẩn: cloramphenicol, neomycin sulfat, ZnSO4…

• Kháng viêm: dexamethasone, prednisolone, hydrocortison…

Nơi giữ thuốc: • Giãn đồng tử: atropin sulfat, homatropine…

• Vitamin: B1, B3, B6, B12…

• Thuốc tê, kháng histamin, enzym, chẩn đoán…

Yêu cầu về chính xác - trong suốt –

2. CÁC YÊU CẦU KỸ THUẬT KHI tinh khiết
PHA CHẾ THUỐC NHỎ MẮT
 Chính xác:

- Hóa chất: lưu ý loại khan / ngậm nước / dễ hút ẩm

VD: ZnSO4.7H2O có 56% ZnSO4

ZnSO4.1H2O có 89,9% ZnSO4

- Dụng cụ pha chế: độ chính xác cao

 Tinh khiết: hoạt chất & tá dược loại dược dụng

 Thuốc nhỏ mắt phải có tính chất gần giống nước mắt
 TNM phải có chất lượng tương đương thuốc tiêm

2
 02/10/19

Yêu cầu về chính xác - trong suốt – Yêu cầu về độ vô khuẩn

tinh khiết
Thuốc nhỏ mắt phải vô trùng
 Trong suốt:
TNM dung dịch: lọc (màng lọc millipore, lọc vô khuẩn…)  Thuốc nhỏ mắt dùng một lần:
Hấp 120oC/ 20 phút
TNM hỗn dịch: không được lọc.
Nhiệt ẩm 1000C/ 30 phút
Kích thước tiểu phân: 5- 25μm (tối đa: 50 μm) lysozym

Phương pháp Tyndall ở 70oC/1h trong 3 ngày

liên tiếp

Lọc qua màng lọc ≤ 0,2 µm

 Thuốc nhỏ mắt dùng nhiều lần:

Pseudomonas aeruginosa

Yêu cầu về độ vô khuẩn Yêu cầu về pH

Các nhóm chất bảo quản thường gặp:
 Giảm kích ứng mắt:
 Hợp chất hữu cơ của thủy ngân: Thimerosal 0,005 – 0,02%...
 Các alcol và dẫn chất của alcol: Clobutanol 0,5%, alcol phenyl etylic
0,5%, alcol benzylic 0,9%...
 Hợp chất amoni bậc 4: Benzalkonium clorid 0,01- 0,02%…  Giữ hoạt chất ổn định
 Các nipa ester: Nipagin M 0,05 – 0,1%, Nipasol (Nipagin P)...
Atropin sulfat bền ở pH 3,2 - 4,5  pha chế ở pH 6,8
 Các chất sát khuẩn, kháng sinh: Clohexidin acetat 0,01%, polymycin B
sulfat 1000 đvqt/ml… Adrenalin: nhanh hỏng/ mt trung tính nhưng bền ở mtr acid

 Giúp hoạt chất dễ hấp thu hơn

tr.193 –
Yêu cầu của chất bảo quản tr.198
pH 8 : pilocarpine được hấp thu nhiều hơn ở pH 5 từ 2 - 3 lần

3
 02/10/19

Yêu cầu về pH Yêu cầu về đẳng trương

Các hệ đệm thường dùng:
TNM có áp suất thẩm thấu ≈ astt huyết tương, dịch tế bào,
Hệ đệm Hind – Goyan. nước mắt, hay dung dịch đẳng trương NaCl 0,9%

Hệ đệm Gifford (acid boric – Na2CO3 ) Độ hạ băng điểm:

Hệ đệm Palitzsch (acid boric – borax)
TNM cần đẳng trương với dung dịch NaCl 0,9%
Hệ đệm acid boric - Na2CO3 Nhược trương Ưu trương Đẳng trương

Hệ đệm acid boric – Na propionat

Hệ đệm Sorensen (đệm phosphat): NaH2PO4 + Na2HPO4

Hệ đệm Menghini.

Yêu cầu về đẳng trương Phương pháp đẳng trương hóa

Yêu cầu của chất đẳng trương:

 Công thức của LUMIERE - CHEVROTIER:

• Không tương kỵ với thành phần của thuốc 0,52 − Δ𝑡1

𝑋=
• Không tác dụng dược lý riêng Δ𝑡2

• Không kích ứng mắt Δtdd = Δt1 + Δt2 + … + Δtn

Chất đẳng trương thường dùng: NaCl, Na2SO4, NaNO3, X: lượng chất đẳng trương hóa cần cho vào 100ml dung dịch
acid boric, glucose… nhược trương (g)

 Thuốc nhỏ mắt Sulfacylum ưu trương 10%, 20%, 30%  thuốc dễ hấp thu Δt1: độ hạ băng điểm của dung dịch nhược trương.
vào tổ chức mắt, kéo nước từ trong màng tế bào ra ngoài  bớt viêm
Δt2: độ hạ băng điểm của dung dịch 1% của chất dùng để đẳng
trương hóa.

4
 02/10/19

Ví dụ 1: Tính lượng NaCl cần để đẳng trương TNM sau: Ví dụ 2: Tính lượng NaCl cần để đẳng trương TNM sau:
Homatropin.HBr 1g ( Δt1% = -0,0950C) Kẽm sulfat 0,2 g ( Δt1% = -0,083)

NaCl 0,284g Cocain.HCl 1g ( Δt1% = -0,09)

Nước cất pha tiêm vđ100 ml
Nước cất pha tiêm vđ 50 ml

Phương pháp đẳng trương hóa

Ví Dụ: Pha 60 ml dd homatropin.HCl 1%, hãy đẳng trương
 Đương lượng NaCl: hóa bằng NaCl?

Biết đương lượng NaCl của homatropine.HCl là 0,17.

Là lượng NaCl tạo một dung dịch có độ hạ băng điểm ∆t
hoặc áp suất thẩm thấu tương đương với một đơn vị khối Đáp án
lượng 1g hoạt chất khi hòa tan vào cùng một thể tích dung
môi.

5
 02/10/19

Phương pháp đẳng trương hóa Bài tập về nhà tự làm

VD: Hãy đẳng trương hóa bằng NaCl công thức sau:
 Trị số Sprowls: là số ml nước được thêm vào 1g
hoạt chất để tạo dung dịch đẳng trương. Adreanalin.HCl 0,15g
Kẽm sulfat dược dụng 0,09g
VD: Hãy đẳng trương hóa bằng NaCl công thức sau:
Nước cất vđ 30ml
Atropin sulfat 0,3g
Nước cất pha tiêm vđ 60 ml Biết trị số Sprowls của adrenalin.HCl là 32
Biết trị số Sprowls của atropine sulfat là 14. Biết trị số Sprowls của kẽm sulfat là 17

Phương pháp đẳng trương hóa

Hệ số thay thế với NaCl:
Natri acetate 2,25g

Acid boric 2,11g  Phương trình White – Vincent

Natri nitrate 1,47g
 Phương pháp đồ thị của Dược điển quốc tế
Natri sulfat 4,39g

DĐVN quy định:

Nồng độ dược chất ≤ 1%
NFUS quy định:
Nồng độ dược chất ≤ 3%
 được phép hòa tan vào
dung môi đẳng trương (NaCl
0,9%...)
(SV tự đọc tham khảo)

6
 02/10/19

3. CÁC CHẤT KHÁC DÙNG

Chất làm tăng độ nhớt
TRONG THUỐC NHỎ MẮT
• Mục đích: Kéo dài tác dụng của thuốc tại mắt
Làm bóng mắt
 Chất làm tăng độ nhớt Khắc phục tình trạng mắt khô ở người già
• Thường dùng:
 Chất chống oxy hóa MC 0,5 – 1% Alcol polyvinyl 1,4%
PVP 3%, Na chondroitin sulfat, HPMC, CMC, PEG…
 Chất diện hoạt • Nhược điểm:
Khó lọc
Tạo phức với một số thành phần khác của thuốc
Không dùng cho thuốc nhỏ mắt trong phẫu thuật

Chất chống oxy hóa 4. KỸ THUẬT PHA CHẾ

Dùng cho một số hoạt chất dễ nhạy cảm với oxi.
 Quy mô nhỏ: có bàn pha chế riêng
Thường dùng: Na bisulfit, Na metabisulfit 0,1- 0,5%
Na thiosulfat 0,1-0 2%
EDTA và dẫn chất 0,01 – 0,3%
Acid ascorbic, acetylcystein…

Chất diện hoạt

Gây thấm  điều chế TNM hỗn dịch
Tăng độ tan dược chất  điều chế TNM dung dịch
Tăng sinh khả dụng của thuốc

7
 02/10/19

4. KỸ THUẬT PHA CHẾ 5. LƯU Ý KHI DÙNG TNM

 Quy mô công nghiệp: pha chế theo quy trình một chiều Không dùng chai thuốc khi có hiện tượng đổi màu
như thuốc tiêm
Nếu bệnh nhân cần nhỏ từ hai loại thuốc nhỏ mắt trở lên
Hòa tan các chất phụ thì chờ ít nhất là ba phút trước khi nhỏ loại thuốc tiếp
Hòa tan dược chất theo.

Lọc trong hoặc kết hợp lọc tiệt khuẩn qua Muốn đeo kính sát tròng thì chờ ít nhất 15 phút từ khi
màng lọc 0,22µm nhỏ giọt cuối cùng.
Đóng chai
Một ít thành phần trong TNM bị tủa trên nắp chai lọ 
Tiệt khuẩn bằng nhiệt (nếu cần) dùng gạc sạch lau chùi để loại bỏ tủa
Soi thuốc. Dán nhãn.
Không chiết chai TNM qua các chai khác
Kiểm tra chất lượng

6. SINH KHẢ DỤNG 6. SINH KHẢ DỤNG

 Các yếu tố sinh lý:  Các yếu tố lý hóa:

Nước mắt chứa 0,7% protein toàn phần • Đẳng trương: [NaCl] = 0,7- 1,4% không gây kích ứng mắt.
Dung dịch ưu trương dễ dung nạp hơn dung dịch nhược
Giác mạc chứa 0,15% albumin + 18% collagen trương.

Dịch kính chứa 0,02% protein • pH: pH lý tưởng 7,4 (đệm phosphat đẳng trương có pH= 7,4-
9,6 không gây kích ứng mắt)
Một số hoạt chất gắn kết với protein làm giảm hoạt tính
của thuốc • Nồng độ hoạt chất

Biểu mô giác mạc/ kết mạc bị tổn thương  tăng tốc độ • Độ nhớt: làm chậm quá trình khuếch tán qua hàng rào sinh học
hấp thu thuốc • Chất diện hoạt: dạng anion được dung nạp nhiều hơn.
Tween 20 là chất diện hoạt không ion hóa tốt nhất.