KRAS nằm trên nhiễm sắc thể 12p12 và mã hóa 21- Protein KD (p21RAS) liên quan đến MAP-kinase

con
đường truyền tín hiệu. Là một thành viên của Ras họ gen và một gen gây ung thư quan trọng, gen KRAS
đóng một vai trò thiết yếu trong sự tăng sinh tế bào, apoptosis, và gây ung thư. Đột biến KRAS thúc đẩy
sự hình thành khối u và dẫn đến sự tăng sinh và biệt hóa không kiểm soát được của các tế bào bằng cách
kích hoạt con đường MAPK / ERK được kích hoạt bởi MEK, MAPK / ERK-kinase.

Đột biến KRAS là đồng phân RAS phổ biến nhất, bao gồm KRas4A và KRas4B, được mã hóa bởi Các exon
thứ tư thay thế và các đột biến kích hoạt phổ biến xảy ra ở exon 1 hoặc 2.115.116 Biến thể di truyền
nằm trong 3ʹUTR của gen KRAS (rs61764370 T > G) có liên quan đến tăng nguy cơ OC, vú ung thư và ung
thư phổi.

Đột biến KRAS đóng một vai trò quan trọng trong các phân nhóm LGSOC và OC nhầy. Phân tích trình tự
cho thấy KRAS Đột biến gen là thường gặp nhất trong huyết thanh ranh giới khối u, LGSOC và ung thư
biểu mô nhầy. Đột biến KRAS Tỷ lệ được báo cáo lần lượt là 33 ~ 41%, 35 ~ 54% và 57,1%, trái ngược với
biểu hiện thấp hoặc vắng mặt của họ trong HGSOC (Bảng 1).7.118 Các đột biến của KRAS là chẵn hơn
70% trong LGSOC tái phát. Thường xuyên sự xuất hiện của đột biến KRAS trong phân nhóm khối u này
dẫn đến giả định rằng sự phát triển của LGSOC bắt đầu ở chế độ từng bước từ u nang huyết thanh hoặc
u xơ tuyến, khối u huyết thanh ranh giới và ung thư biểu mô huyết thanh, và các quá trình gây ung thư
của nó có liên quan chặt chẽ đến Tín hiệu RAS.7 Đột biến KRAS trong OC huyết thanh ranh giới có thể
liên quan đến cấy ghép phúc mạc.

Trong nghiên cứu trên 142 bệnh nhân OC biểu mô nguyên phát không có khối u biên giới phát hiện KRAS
trong exon 2 và 3, 9,9% đột biến KRAS đã được quan sát, 13 đột biến trong exon 2 và chỉ một trong exon
3. Trong những đột biến đó, sáu bệnh nhân bao gồm cả đột biến P53 và KRAS, và tất cả 14 đột biến KRAS
là đột biến sai dẫn đến trao đổi mã hóa amino-acid.120 Một gần đây khác nghiên cứu trên 15 bệnh nhân
Hàn Quốc mắc OCCC phát hiện 20% Đột biến KRAS.121 Trong OC, đột biến KRAS xảy ra chủ yếu trên
codon 12, phổ biến nhất là G12V đột biến điểm, tiếp theo là G12D và G12S. Một nghiên cứu về 63 bệnh
nhân Rome mắc OCCC cũng phát hiện 13% KRAS đột biến, và kết quả cho thấy tỷ lệ mắc cao hơn ở codon
12 đột biến (90%), G12V (43%), G12D (29%), G12S (14%) và G12A (14%), tương ứng. Chỉ có một đột biến
tại G13D của codon 1393

OC nhầy bắt đầu theo kiểu chậm từng bước: một u tuyến nhầy tiến triển đến ranh giới nhầy khối u đến
ung thư biểu mô nhầy.122 Trong OC nhầy, KRAS Đột biến xảy ra thường xuyên, thường xuyên hơn OCs
không nhầy.123 Bên cạnh đó, các đột biến KARS, như một khối u, đã được phát hiện ở chất nhầy liền kề
u nang và các khu vực khối u ranh giới niêm mạc của ung thư biểu mô niêm mạc.124 Điều này có thể dẫn
đến sự hình thành u nang nhầy biên giới buồng trứng, nhưng không tiến triển kết quả dẫn đến ung thư
biểu mô nang.125 Giải trình tự trực tiếp

phương pháp được sử dụng để phân tích đột biến của exon KRAS 2, codon 11–14 trong mô buồng trứng.
Trong mô buồng trứng bình thường, không có đột biến KRAS nào được phát hiện. Trong khi, trong
mucinous mô tân sinh, codon 12 đột biến đã được phát hiện về 53,45%, codon 13 đột biến được phát
hiện khoảng 24,14%, và đột biến codon 14 được phát hiện khoảng 3,45%. Bên cạnh đó, các nghiên cứu
trước đây đã chỉ ra rằng codon 12 là đột biến KRAS thông thường nhất ở ranh giới nhầy Khối u và ung
thư biểu mô nhầy, Codon 13 là nhiều nhất đột biến KRAS thông thường trong u tuyến nhầy.123.126
Trong
Nói chung, đột biến KRAS có liên quan đến ung thư biểu mô biệt hóa tốt hơn ở tất cả các loại và không
liên quan đến

Tỷ lệ sống sót chung của bệnh nhân

Những tiến bộ trong nhắm mục tiêu gen KRAS

Điều trịHiện tại, không có liệu pháp nào nhắm trực tiếp vào KRAS oncoprotein có sẵn trong phòng khám
vì ái lực cao cho GTP.127 Trước đây, KRAS được biết đến là khó khăn để nhắm mục tiêu điều trị ung thư.
Gần đây, việc phát hiện Đột biến KRAS trong nhiều khối u đã dẫn đến sự phát triển của các tác nhân điều
trị mới nhằm mục đích trực tiếp ức chế KRAS đột biến, nhắm mục tiêu con đường tín hiệu hạ lưu của nó
hoặc khai thác các đối tác gây chết người tổng hợp của KRAS đột biến

Nhắm mục tiêu đột biến KRASTrong các nghiên cứu về ức chế trực tiếp hoạt động của KRAS, các chiến
lược hạn chế trực tiếp và ràng buộc KRAS với chức năng của nó tên miền đã được đề xuất. ARS853 có
thể đặc biệt kết hợp mục tiêu với đột biến G12C của KRAS, hạn chế đáng kể sự liên kết của KRAS với GTP,
sau đó làm giảm mức độ phosphoryl hóa của KRAS và ức chế tương tác giữa KRAS và tín hiệu xuôi dòng
130 Trong khi đó, các exosome được tiết ra bởi các tế bào trung mô giống như nguyên bào sợi bình
thường được thiết kế và được đóng gói với siRNA hoặc shRNA để phân phối KRAS Đột biến G12D. Bằng
cách nhắm mục tiêu KRAS loại hoang dã, sự tăng trưởng ung thư phổi và ung thư đại trực tràng có thể
đáng kể ức chế. Điều này cung cấp một phương pháp đáng tin cậy để điều trị nhắm mục tiêu trực tiếp
vào các khối u đột biến KRAS

Nhắm mục tiêu con đường tín hiệu xuôi dòng của KRAS Gene

Tín hiệu xuôi dòng liên quan đến KRAS chứa Con đường RAF-MEK-MEK. Bên cạnh đó, KRAS đột biến Các
tế bào khối u thường đi kèm với các tín hiệu khác đột biến phân tử, chẳng hạn như PIK3CA, PTEN, P53,
đóng một vai trò quan trọng trong sự hình thành khối u. Selumetinib (AZD6244) là thế hệ thứ hai của
chất ức chế MEK1/2, có thể đặc biệt ức chế quá trình phosphoryl hóa ERK1/2, một chất nền trực tiếp
của MEK1/2, do đó ức chế tế bào tăng trưởng.133 Một nghiên cứu trên 15 bệnh nhân bị OC biểu mô
phù hợp với kiểu gen trong các thử nghiệm giai đoạn I hoặc II, bao gồm 14 bệnh nhân điều trị đột biến
KRAS kết hợp Đối với Selumetinib, đề xuất bảy câu trả lời một phần, bảy với bệnh ổn định và bệnh tiến
triển.134 Hơn nữa, độ nhạy cao hơn với các chất ức chế MEK là quan sát thấy ở bệnh nhân OC có đột
biến KRAS. Một pha Thử nghiệm thứ hai của Selumetinib cho thấy tỷ lệ đáp ứng cho Ung thư huyết
thanh mức độ thấp tái phát là 15%

Chiến lược gây chết người tổng hợp

Chiến lược gây chết người tổng hợp, được nâng lên để ức chế cả hai con đường hoạt động hạ lưu và con
đường điều hòa phản hồi của KRAS, để đạt được hiệu quả điều trị của ức chế sự phát triển của tế bào
khối u. Cyclin phụ thuộc kinase 1 (CDK1), chẳng hạn như AZD5483, có tác dụng gây chết người tổng hợp
đối với Khối u đột biến KRAS bằng cách ngăn chặn các tế bào ở pha G0 / G1. Tác dụng chống ung thư đã
được xác nhận thêm trong ung thư đại trực tràng và ung thư tuyến tụy invivo.136 Gần đây nghiên cứu
báo cáo rằng đột biến thường xuyên của KRAS có đã được quan sát thấy trong ung thư biểu mô niêm
mạc buồng trứng. Các kết quả cho thấy rằng chất ức chế MEK kết hợp (pimasertib) và chất ức chế PI3K /
mTOR (SAR245409, voxtalisib) biểu hiện tác dụng chống khối u hiệp đồng trong ung thư biểu mô niêm
mạc buồng trứng với đột biến KRAS và / hoặc PIK3CA.137 Gần đây, một số lượng lớn các trang web gây
chết người tổng hợp đã đã được xác định, bao gồm serine / threonine kinase 33, PLK1 (polo như kinase
1), Bcl-xL (u lympho tế bào B cực lớn), AK1 (kinase kích hoạt TGF-beta 1) và GATA2 (protein liên kết GATA
2).138 Tất cả những điều này cung cấp các chiến lược và lựa chọn mới để điều trị KRAS khối u đột biến

Sinh thiết lỏng

Một số nghiên cứu về ctDNA, đại diện cho một tỷ lệ nhỏ cfDNA được thải ra trong lưu thông bởi các tế
bào khối u và mang đột biến khối u cụ thể, cố gắng đánh giá giá trị lâm sàng của nó trong OC. Nghiên
cứu đã chứng minh 44%các OC tham gia nghiên cứu đã phát hiện đột biến P53 trong mô khối u.Ở những
người mắc bệnh tiến triển, tỷ lệ đột biến P53 là 28,6%.20 đột biến P53 không thể phát hiện được trong
huyết tương sau phẫu thuật, nhưng ở một bệnh nhân, đột biến P53 lại 16 tháng sau phẫu thuật và bệnh
nhân qua đời 2 tháng sau đó.5.139 Phát hiện đột biến P53 trong cfDNA có thể là một chiến lược quan
trọng để chẩn đoán trong tương lai và theo dõi hiệu quả điều trị. Một gần đây khác nghiên cứu đã cố
gắng đánh giá đột biến soma P53 trong bệnh nhân OC huyết thanh bằng ddPCR. Nghiên cứu có cho rằng
các đột biến P53 đã được nghiên cứu nối tiếp mẫu ctDNA của HGSOC. Bên cạnh đó, sự hiện diện của P53
phân số alen đột biến trong ctDNA, khi so sánh với nồng độ CA-125 trong huyết thanh, có thể chỉ ra sớm
hơn nhiều đáp ứng với hóa trị

Sử dụng PCR đặc hiệu methyl hóa (MSP), BRCA hypermethylation đã được phát hiện trong cfDNA ở giai
đoạn đầu (giai đoạn I, II) bệnh nhân OC biểu mô. Kết quả cho thấy tính nhất quán của mô hình methyl
hóa DNA khối u và huyết tương / huyết thanh trong 82% mẫu phù hợp đã được quan sát thấy. Phát hiện
đột biến BRCA1/2 ở bệnh nhân OC có thể cung cấp thông tin có giá trị trong chẩn đoán, tiên lượng, và
dự đoán tiến triển bệnh.5 Sự đảo ngược của Đột biến BRCA1/2 trong ctDNA đã được nghiên cứu như
một chỉ báo đáp ứng với dựa trên bạch kim và dựa trên PARPi hóa trị hoặc sau khi điều trị bằng PARPi
hoặc các hợp chất bạch kim sau khi bệnh tiến triển.1