THUỐC TÁC DỤNG TRÊN TKTW

ĐẠI CƯƠNG
I. Đại cương về hệ TKTW
- Hệ TKTW bao gồm não và tủy sống
- Đơn vị cấu trúc và chức năng là neuron thần kinh
- Chỗ tiếp xúc giữa các sợi trục của một neuron này với neuron khác hoặc giữa neuron với TB đáp ứng được
gọi là synap
- Các hoạt động xảy ra ở synap:
+ Chất dẫn truyền thần kinh được tổng hợp từ tiền chất nhờ enzym và dự trữ trong các bọc nhỏ. Nếu các chất
này bị rò rỉ sẽ enzym phá hủy
+ Điện thế hoạt động sẽ khiến các bọc dự trữ hòa màng, giải phóng chất dẫn truyền thần kinh vào khe synap
+ Chất dẫn truyền thần kinh sau khi được giải phóng gắn với autoreceptor màng (nằm ở màng trước synap)
ức chế giải phóng them chất dẫn truyền thần kinh, đồng thời gắn với receptor ở màng sau synap
+ Một phần chất dẫn truyền thần kinh bị bất hoạt do bị thu hồi hoặc giáng hóa bởi enzym

II. Các chất trung gian dẫn truyền của hệ TKTW

Nhóm có phân tử nhỏ Nhóm có phân tử lớn

Cấu trúc không peptid Cấu trúc peptid
- Acetylcholin - Enkephalin
- Noradrenalin - Endorphin
- Dopamin - Dynorphin
- Serotonin - Vassopressin
- Các amin dẫn truyền kích thích: A.glutamic, A.aspartic - Chất P
- Chất dẫn truyền ức chế: GABA, glycin
- Bài tiết nhiều, tác dụng nhanh, ngắn - Bài tiết ít, tác dụng mạnh, kéo dài
- Gây ra phần lớn các đáp ứng cấp như truyền tín hiệu
cảm giác tới não và tín hiệu vận động từ não ra ngoại vi

Tóm tắt các chất trung gian dẫn truyền phân tử nhỏ của hệ TKTW

Chất dẫn Vị trí giải Receptor và

Chất đối kháng Cơ chế
truyền phẫu chất chủ vận
Kích thích: ↑IP3,
M1: Muscarin Pirenzepin, atropin
Toàn hệ DAG, ↓K+
thống
M2: Muscarin, Atropin,
Acetylcholin bethanechol methoctramin
Neuron vận Dihydro β-
Kích thích:
động synap N: nicotin erythroidin, α-
↑cation
TB Ren-shaw bungarotoxin

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 1

 - Hủy
D1 Phenothiazin Ức chế: ↑AMPv dopaminnergic:
giảm triệu
chứng kích
động hoang
tưởng, tăng
Toàn hệ
Dopamin triệu chứng âm
thống D2: quinpirol Phenothiazin
Ức chế: ↓AMPv tính
bromocriptin Butyrophenon - Cường
dopaminnergic:
tăng triệu chứng
tâm thần hưng
cảm
5-HT1A: LSD, Metergolin, Ức chế: ↑K+, Có vai trò trong
8-OH-DPAT spiperon ↓AMPv giấc ngủ, tiếp
nhận cảm giác
Serotonin 5-HT2A: LSD, Kích thích: đau, trầm cảm,
Ketanserin
(5-HT) DOB ↑IP3, DAG, ↓K+ tình dục, điều
Não giữa cầu
chất dẫn hòa thân nhiệt,
não 5-HT3:
truyền loại Kích thích: phóng thích
ức chế phenylbiguanid, Ondansetron
↑cation hormon tuyến
2-methyl-5-HT yên
5-HT3: BIMU 8 Kích thích: ↓K+
N-methyl-D- Receptor
2- amino- 5-
aspartat Kích thích: NMDA bị ức
phosphonovalerate,
(NMDA): ↑cation chế bởi Ketamin
CPP
NMDA
Noron trung AMPA: AMPA
Kích thích:
Glutamat gian toàn hệ Kainat: kainat, ↑Ca2+
thống acid domoic
Ức chế (trước
Metapotropic:
synap): ↓Ca2+
quisqualat, MCPG
Kích thích:
ACPD
↑IP3, DAG, ↓K+
GABAa: Picrotoxin, - Benzodiazepin
Ức chế: ↑Cl- barbiturat, thuốc
muscimol Bicucullin
gây mê tạo
thuận lợi cho
GABA
Noron trung GABA gắn vào
(chất dẫn
gian ở tủy Ức chế (trước receptor GABAa
truyền ức GABAb: synap): ↓Ca2+ -
sống 2-OH saclofen
chế) baclofen Ưc chế(sau Pentylentetrazol
synap): ↑K+ picrotoxin là
chất đối kháng
GABA
Glycin
Noron trung
(Ưc chủ yếu Taurin, β alanin Strychnin Ức chế: ↑Cl-
gian tủy
ở tủy sống)

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 2

 α1: Kích thích: - Ảnh hưởng tới
Prazosin
phenylephrin ↑IP3, DAG, ↓K+ sự học hỏi, trí
Ức chế (trước nhớ và chu kì
α2: clonidin Yohimbin thức ngủ
Toàn hệ synap): ↓Ca2+
Noradrenalin - Tác động
thống β1:dobutamin Kích thích: thông qua
Atenolol, practolol
isoproterenol, ↑IP3, DAG, ↓K+ receptor α2 và β2
ở TKTW
β2: salbutamol Buroxamin Ức chế: ↑AMPv

III. Kênh ion

+ Điện thế hoạt động:
- Phân cực: điện thế màng lúc nghỉ là -90mV
- Khử cực: Mở kênh Na+, Ca2+ làm điện thế màng tăng dần về phía 0 → Tb hoạt động
- Tái cực: Bơm Na+-K+-ATPase → TB về trạng thái nghỉ
- Ưu cực: Mở kênh K+, Cl- → ức chế hoạt động TB
+ Tác động của thuốc lên TKTW có được là do nó có khả năng làm thay đổi dòng ion qua kênh ion xuyên
màng
+ Có 2 loại kênh ion:
- Kênh cổng điện: sự đóng mở kênh được điều hòa bằng việc thay đổi điện thế màng. Gồm kênh Na+, K+,
Ca2+
- Kênh cổng hóa: sự đóng mở kênh là do tương tác giữa chất chất dẫn truyền thần kinh với receptor. Thuốc
tác dụng lên TKTW chủ yếu thuộc loại này

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 3

 THUỐC GÂY MÊ
Mục tiêu:
1. Trình bày đặc điểm dược động học, tác dụng, các thời kì tác dụng, tác dụng KMM, cách hạn chế tác
dụng KMM của thuốc gây mê
2. Trình bày tác dụng, tác dụng KMM của halothan, enfluran, isofluran, thiopental, ketamin, propofol
3. Phân tích ưu nhược điểm của các thuốc gây mê về tác dụng và tác dụng KMM
4. Phân tích mục đích sử dụng thuốc tiền mê và vai trò của các nhóm thuốc tiền mê
I. Đại cương
1. Khái niệm:
Là thuốc ở liều điều trị có tác dụng ức chế có hồi phục TKTW, làm mất ý thức, mất phản xạ, cảm giác, giãn
mềm cơ, tạo cảm giác êm dịu, ổn định về mặt tâm lí, ý thức nhưng vẫn duy trì được các chức năng quan trọng
của sự sống như hô hấp, tuần hoàn
2. Tiêu chuẩn của thuốc gây mê lý tưởng
- Có tác dụng gây mê đủ mạnh, đủ dùng cho phẫu thuật
- Khởi mê nhanh, êm dịu, tỉnh nhanh
- Làm mất phản xạ và giãn cơ thích hợp cho phẫu thuật
- Phạm vi an toàn rộng, ít gây tác dụng KMM, ít độc
- Không gây cháy nổ, không hòa tan cao su, chất dẻo, không ăn mòn kim loại và bền vững hóa học
Tuy nhiên trên thực tế không có thuốc gây mê nào có đủ các tiêu chuẩn trên nên thường phải phối hợp thuốc
3. Cơ chế tác dụng
- Làm thay đổi tính thấm của màng TB TK → cản trở trao đổi ion Na+qua màng→ ngăn khử cực màng
- Kích thích trực tiếp receptor GABA hoặc tạo thuận lợi cho GABA gắn vào receptor của nó→ tăng dòng Cl-
vào TB
- Ức chế acid glutamic, làm giảm sự nhạy cảm của receptor với acetylcholin
→ ức chế dẫn truyền thần kinh
5. Tác dụng KMM và biện pháp hạn chế
- Trong khi gây mê:
+ Tim mạch: hạ huyết áp, ngừng tim, ngất, shock (do phản xạ, thường xảy ra đột ngột, ngay ở giai đoạn khởi
mê)
+ Hô hấp: tăng tiết dịch, co thắt, ngừng hô hấp do phản xạ
+ Tiêu hóa: nôn→nghẽn đường hô hấp
- Sau khi gây mê:
+ Viêm đường hô hấp (hay gặp khi gây mê bằng ether)
+ Độc với gan: chuyển hóa tạo ra chất độc với gan (vd: halothan chuyển hóa tạo ra trifluoroethyl)
+ Độc với tim: ức chế, tăng nguy cơ gây suy tim

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 4

+ Liệt ruột, bàng quang (do tác dụng giãn cơ)
- Biện pháp hạn chế
+ Dùng thuốc tiền mê giúp
 An dịu, giảm lo lắng, sợ hãi của BN→ mất các phản xạ bất lợi, khởi mê dễ dàng
 Tăng tác dụng→ giảm liều thuốc mê
 Làm giảm, mất tác dụng KMM của thuốc gây mê
Các nhóm thuốc tiền mê:
 Nhóm giảm đau, gây ngủ (morphin,pethidin…)
 Nhóm an thần, gây ngủ (phenobarbital, diazepam…)
 Nhóm liệt thần (clopromazin, droperidol…)
 Nhóm hủy phó giao cảm (atropin, scopolamin…)
 Nhóm mềm cơ (tricuran, sucxamethonium…)
 Nhóm kháng histamin (promethazin…)
+ Dùng thuốc gây mê cơ sở (thuốc cảm ứng mê): là các thuốc gây mê tĩnh mạch có tác dụng mạnh và ngắn
(thiopental, hexobarbital…) giúp khởi mê nhanh, an dịu, tránh các tai biến do phản xạ và làm mất giai đoạn
kích thích
Thuốc gây mê hô hấp Thuốc gây mê tĩnh mạch
Các yếu tố ảnh hưởng - Khởi mê nhanh, êm dịu, tỉnh nhanh
- Từ phổi vào máu: - Thời gian tác dụng ngắn
+ Nồng độ thuốc gây mê trong không khí
+ Sự thông khí phổi
- Từ phổi vào máu
+ Chênh lệch nồng độ giữa phổi và máu
+ Tính thấm màng phế nang
+ Độ tan của thuốc gây mê trong máu (quan trọng
nhất)→ hệ số phân bố máu khí (các thuốc ít tan
trong máu có hệ số phân bố máu khí nhỏ→ áp suất
động mạch tăng nhanh→ đạt cân bằng ở não
nhanh→ thời gian tiềm tàng ngắn)
Các thời kì gây mê Không có các thời kì như thuốc gây mê hô hấp
- Thời kì giảm đau: trung tâm cao cấp ở vỏ não bị
ức chế làm người bệnh mất dần cảm giác, linh cảm
- Thời kì kích thích: trung tâm vận động ở vỏ não bị
ức chế làm trung tâm vận động dưới vỏ thoát ức
chế. Thường chỉ kéo dài 2-3p nhưng dễ gây tai biến
nhất
- Thời kì phẫu thuật: vùng dưới vỏ và tủy sống bị ức
chế gây mất ý thức,mất phản xạ, giãn cơ
- Thời kì liệt hành tủy: trung tâm hô hấp và vận
mạch ở hành não bị ức chế, có thể dẫn đến tử vong
Khi hết tác dụng của thuốc mê, hoạt động của các
trung khu thần kinh hồi phục theo thứ tự ngược lại
- Tác dụng gây mê dựa vào MAC (nồng độ tối thiểu - Không có hoặc ít có tác dụng giảm đau
của thuốc mê trong phế nang làm mất vận động của - Giãn cơ kém
- Hô hấp: ức chế hô hấp

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 5

 trên 50% bệnh nhân đối với một kích thích đau - Tuần hoàn: ức chế tuần hoàn (ức chế tim, hạ HA)
chuẩn) - Não: đa số không gây tăng áp lực nội sọ
- Tác dụng trên cơ quan:
+ Giảm đau mạnh
+ Giãn cơ: cơ vân tốt, cơ trơn
+ Tuần hoàn: ức chế tim, giãn mạch, hạ HA
(isofluran, enfluran, methoxyfluran làm tăng nhịp
tim do cường giao cảm)
+ Não: giảm chuyển hóa, tăn dòng máu→ tăng áp
lực nội sọ (nitrogen oxyd ít gât tăng áp lực nội sọ
nhất)
+ Hô hấp: ức chế hô hấp do giảm đáp ứng với CO2,
giảm thể tích thông khí phút phụ thuộc liều
+ Thận: giảm tốc độ lọc và lưu lượng máu thận
+ Độc với gan

II. Thuốc gây mê đường hô hấp

Halothan Enfluran, isofluran
Tác dụng Gây mê - Hoạt tính mạnh: halothan> isofluran > enfluran
- Khởi mê nhanh, hồi tỉnh nhanh: halothan <enfluran < isofluran
Giảm đau - Giảm đau, giãn cơ vân: halothan < enfluran
giãn cơ - Giãn cơ trơn: halothan > enfluran
Tuần hoàn - Phản xạ tăng nhịp tim, loạn nhịp: halothan > enfluran, isofluran
- Isofluran ít ảnh hưởng tới cung lượng tim
Não - Tăng áp lực nội sọ: halothan > enfluran, isofluran
Hô hấp Ức chế hô hấp: halothan < isofluran < enfluran
Tác dụng - Hạ HA, chậm nhịp tim, loạn nhịp - Khởi mê: kích thích gây ho, tăng tiết
KMM - Tăng áp lực nội sọ dịch, co thắt khí phế quản. Ức chế hô
- Viêm gan do PUMD hấp mạnh
- Ngầy ngật, khó chịu khi tỉnh - Ít gây buồn nôn, nôn
- Buồn nôn, nôn - Enfluran tăng nguy cơ động kinh
- Tăng thân nhiệt ác tính - Ít chuyển hóa trong cơ thể nên ít độcc
với tim, gan, thận hơn, phamk vi an
toàn rộng hơn
- Halothan, isofluran gây giãn cơ trơn tử cung mạnh gây nguy cơ chảy máu tử
cung
Chỉ định - Hiện nay ít dùng - Isofluran được dùng phổ biến thay
- Dùng gây mê cho trẻ em thế halothan
- Enfluran ít dùng
Chống chỉ - Không dùng trong gây mê sản khoa - Enfluran kgoong dùng cho BN có tiền
định và khi có tăng thân nhiệt sử động kinh, điện não đồ bất thường
- Không phối hợp với thuốc ức chế - Sốt cao ác tính
MAO
III. Thuốc gây mê đường tĩnh mạch
Thiopental Propofol Ketamin
Tác dụng - Là dẫn chất barbiturat - Hoạt tính gây mê mạnh, - Cơ chế: ức chế acid
- Gây mê nhanh, mạnh, ngắn khởi mê nhanh, tỉnh nhanh glutamic
(qua hàng raào máu não nhanh,

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 6

 nhanh chóng đạt được ngưỡng
gây mê ở TKTW sau đó phân
phối lại, tới các mô làm nồng độ
thuốc ở TKTW giảm nhanh)
Giảm chuyển hóa và sử dụng O2
ở não, giảm lưu lượng máu não,
không gây tăng áp lực nội sọ
Ức chế hô hấp, co thắt cơ trơn
khí phế quản
Ức chế tuần hoàn, giảm nhịp
tim, hạ HA
Hầu như không có tác dụng
giảm đau, tác dụng giãn cơ kém
Tác dụng - Suy hô hấp
KMM - Suy tim, loạn nhịp, hạ HA
- Viêm tĩnh mạch
Chỉ định - Gây mê trong phẫu thuật ngắn
- Khởi mê trong phẫu thuật dài
- Gây mê được cho BN phẫu
thuật thần kinh, BN phù
Chống chỉ - Tắc nghẽn đường hô hấp, hen
định phế quản cấp
- Sốc nặng
- Loạn trương lực cơ
- Porphyria
VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND
(so với thiopental) nhưng ít - Khởi mê nhanh, thời
mệt mỏi khi tỉnh gian tác dụng ngắn
- Có tác dụng an thần gây ngủ - Gây mê phân ly: ức chế
- Ít mệt mỏi, không gây buồn vỏ não, kích thích hệ
ngủ, buồn nôn viền
- Tăng tiết nước bọt, tắc
nghẽn đường thở ở trẻ
em
- Giảm đau mạnh
Giảm chuyển hóa não, giảm Tăng lưu lượng máu
lưu lượng máu não, giảm áp não, tăng áp lực nội sọ
lực nội sọ
Nồng độ cao gây ức chế hô Ít ức chế hô hấp, giãn
hấp, ngừng thở tạm thời lúc phế quản, duy trì đáp
khởi mê ứng với CO2
Hạ HA mạnh trong lúc khởi Kích thích giao cảm,
mê (chủ yếu do giãn mạch), ít tăng nhịp tim, tăng lưu
ảnh hưởng tới nhịp và cung lượng tim, tăng HA
lượng tim
Giãn cơ vân kém
- Suy hô hấp, giảm HA - Rối loạn tâm thần, ảo
- Thận trọng với bệnh nhân giác
co thắt mạch vành, nhất là khi- Tăng áp lực sọ não
phối hợp với nitrogen oxyd - Kích thích tim, tăng
và thuốc ngủ HA
- Buồn nôn, nôn
- Khởi mê và duy trì mê - Gây mê cho BN HPQ,
- An thần, vô cảm: trong thủ trụy hô hấp, trụy tim
thuật chẩn đoán và phẫu thuật mạch, shock do giảm thể
kết hợp với thuốc gây tê tích máu
- Làm thuốc giảm đau
trong phẫu thuật nông
- Sản khoa - BN tăng HA, TBMMN
- Trẻ em dưới 3 tuổi - Sản giật, tiền sản giật
- Rối loạn tâm thần
- Tăng áp lực nội sọ
- Tăng HA, tăng nhãn áp
7
 THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN
Mục tiêu
1. Trình bày cơ chế tác dụng chung và phân loại thuốc chống rối loạn tâm thần
2. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của
clopromazin, haloperidol. Trình bày ưu nhược điểm chính của sulpirid, risperidon, clozapin
3. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn của fluoxetin, thuốc chống trầm cảm
3 vòng, thuốc ức chế MAO
4. Phân tích được chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định của các thuốc trên
I. Cơ chế tác dụng chung và phân loại thuốc chống rối loạn tâm thần
Các thể bệnh tâm thần:
- Hưng cảm → thuốc ức chế tâm thần
- Trầm cảm → thuốc chống trầm cảm
- Hưng trầm cảm
Thuốc ức chế tâm thần Thuốc chống trầm cảm
- Ức chế receptor dopaminergic ở não mà - Ức chế MAO → Nhóm thuốc IMAO
quan trọng nhất là D2 - Ức chế thu hồi noradrenalin, serotonin
- Ức chế receptor serotoninergic, α- →Nhóm thuốc chống trầm cảm 3 vòng
Cơ chế
adrenergic, cholinergic (M), histamin H1 - Ức chế chọn lọc thu hồi serotonin
chung
→ nhóm thuốc ức chế chọn lọc thu hồi
serotonin
- Tác dụng theo cơ chế khác→ các thuốc khác
- Theo cấu trúc: - IMAO
+ Dẫn xuất phenothiazin: clopromazin, + chọn lọc: moclobemid, toloxaton…
fluphenazin… + không chọn lọc: phenenzil, isocarboxazid,
+ Dẫn xuất butyrophenon: haloperidol, tranylcypromin,…
droperidol… - Chống trầm cảm 3 vòng: amitriptylin,
+ Dẫn xuất benzamid: sulpirid, imipramin, nortriptylin,…
remoxipid… - Ức chế chọn lọc thu hồi serotonin: fluoxetin,
+ Khác: dx benzisoxazol (risperidon), fluoxamin, paroxetin, setralin…
Phân loại
dibenzodiazepin (clozapin), alc cây ba gạc
(reserpin)…
- Theo tác dụng
+ Điển hình: clopromazin, haloperidol,
droperidol, fluphenazin, sulpirid,
remoxipid…
+ Không điển hình: clorapin, olanzapin,
risperidon, quetiapin, …

II. Thuốc ức chế tâm thần

- Triệu chứng lâm sàng của trạng thái hưng cảm:
+ Triệu chứng dương tính: ảo giác, hoang tưởng, rối loạn ý nghĩ
+ Triệu chứng âm tính: xa lánh mọi người, khô lạnh cảm xúc, khó thích ứng xã hội

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 8

- Các đường dẫn truyền dopamin ở TKTW:
+ Con đường củ tuyến yên: liên quan đến nội tiết (prolactin)
+ Con đường nhân xám- thể vân: điều hòa vận động (trương lực cơ, co, giãn cơ…→ liên quan đến rối loạn
ngoại tháp)
+ Con đường não giữa- hệ viền và não giữa- vỏ não: liên quan đến tâm trạng, tình cảm, cư xử
+ Vùng CTZ (trung tâm nôn) ở sàn não thất IV: nôn
- Các giả thuyết trong tâm thần phân liệt
+ Giả thuyết dopamin: giảm dopamin ở vùng não giữa- hệ viền làm giảm các triệu chứng dương tính. Tuy
nhiên lại không giải thích được các triệu chứng âm tính
+ Giả thuyết serotonin (giải thích các triệu chứng âm tính): Khi tăng serotonin ở vùng não giữa- vỏ não, sự
gắn của serotonin với receptor làm giảm giải phóng dopamin, gây ra các triệu chứng âm tính
→ kháng serotonin sẽ làm giảm các triệu chứng âm tính
+ Giả thuyết glutamat: giảm chức năng receptor NMDA làm ngăn cản các triệu chứng dương tính
Cloropazin Haloperidol
- TKTW: ức chế receptor D2
+ Chống RLTT thể hưng cảm, làm giảm hoang tưởng, ảo giác, vật vã, mất các ý nghĩ kì lạ
(đặc trưng của bệnh tâm thần phân liệt), tạo cảm giác an dịu, lãnh đạm
+ Chống nôn do phong bế receptor domaninergic ở sàn não thất IV
+ Gây hội chứng ngoại tháp (liều cao)
+ Ức chế phản xạ có điều kiện + Giảm đau
+ Hạ thân nhiệt do ức chế trung tâm điều
nhiệt
+ Ít ảnh hưởng đến hoạt động trí tuệ (do ít
ảnh hưởng đến vỏ não),không ảnh hưởng
đến phản xạ tủy và phản xạ không điều kiện
Tác dụng và - TKTV: + Ít tác dụng trên TKTV, ở liều điều trị
cơ chế tác + Giãn mạch ngoại vi, hạ HA do ức chế α1 không gây hủy giao cảm, phó giao cảm
dụng và làm đảo ngược tác dụng của noradrenalin + Giãn cơ giống papaverin
trên HA
+ Giãn đồng tử, táo bón, giảm tiết dịch, khô
miệng… do ức chế M

- An thần,bình thản do kháng histamin và Không

serotonin
- Nội tiết:
+ Tăng tiết sữa, gây chứng vú to ở đàn ông do ức chế D2 là, tăng tiết prolactin
+ Giảm tiết FSH và LH, giảm nồng độ
gonadotropin, estrogen, progesteron gây mất
kinh ở phụ nữ
- TKTW: buồn ngủ, mệt mỏi, trầm cảm, hội - TKTW: ngủ gà, rối loạn ngoại tháp, hội
chứng ngoại tháp, Parkinson, suy nghĩ chậm chứng Parkinson
TDKMM chạp, lú lẫn… - Nôi tiết: rối loạn nội tiết, chứng vú to ở đàn
- TKTV: TDKMM kiểu atropin: táo bón, ông, tăng tiết sữa
khô miệng, bí tiểu, giãn đồng tử. Loạn nhịp - Ít gây TDKMM trên TKTV

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 9

 tim, suy tim, hạ huyết áp tư thế đứng
- Nội tiết: tăng cân, chảy sữa, chứng vú to ở
đàn ông, giảm tình dục, rối loạn kinh
nguyệt…
- Gây độc với máu, vàng da ứ mật, sốt cao
ác tính và phản ứng dị ứng
- Tâm thần hưng cảm
- Buồn nôn, nôn (haloperidol hay dùng hơn)
Chỉ định - Tiền mê
- Chống nấc - Giảmđau sau chiếu xạ ung thư (kết hợp với
- Uốn ván (điều trị hỗ trợ) opioid)
- Ngộ độc thuốc ức chế TKTW
- Nhược cơ
- Rối loạn tạo máu, rối loạn bạch cầu hạt
Chống chỉ
- Thận trọng: ngoại tháp, động kinh, trầm cảm, ngoại tháp
định
Giống atropin (tăng nhãn áp, bí tiểu, liệt - Rối loạn chuyển hóa porpyrin
ruột, hẹp môn vị và nhược cơ) - Bệnh parkinson
- Dang dùng levodopa

- Các thuốc chống loạn thần điển hình và không điển hình

Điển hình Không điển hình

Kháng D2 ở não giữa, vỏ não và não giữa- hệ viền
Điều trị chủ yếu các triệu chứng dương tính
Nguy cơ hội chứng ngoại tháp cao
Nguy cơ triệu chứng parkinson và ảnh hưởng kháng
cholinergic nhiều
Clopromazin, haloperidol, sulpirid, fluphenazin…
Kháng Dopaminergic và serotoninergic
Tác dụng trên các triệu chứng âm tính mạnh hơn
loại cổ điển
Nguy cơ hội chứng ngoại tháp ít hơn
Nguy cơ triệu chứng parkinson và ảnh hưởng kháng
cholinergic ít hơn, ít tăng prolactin hơn
Tăng nguy cơ gặp TDKMM trên chuyển hóa (tăng
cân)
Clozapin, olanzapin, risperidon, quetiapin…

Sulpirid Clozapin Risperidon

- Chống loạn thần lưỡng cực
+ Liều thấp (<600mg): chống
trầm cảm (kích thích
dopaminergic ở sau synap)
+ Liều cao (>600mg): chống hưng
Ưu điểm
cảm (kích thích dopaminergic ở
màng trước synap làm giảm giải
phóng dopamin)
- Ức chế chọn lọc D2, không tác
dụng trên các receptor khác
- Hiệu quả trên các triệu - Ức chế 5-HT2A gấp
chứng âm tính, với các BN khoảng 20 lần so với ức chế
không đáp ứng với thuốc D2 → ít gây HC ngoại tháp
chống loạn thần điển hình hơn so với các thuốc chống
- Ít TDKMM trên ngoại loạn thần điển hình
tháp hơn
- Không ảnh hưởng đến bài
tiết prolactin

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 10

 - Rối loạn vận động, hội chứng
ngoại tháp, ngu gà…
Nhược - Hạ HA tư thế đứng
điểm - Tăng tiết sữa, tăng cân
- Tăng cân
- Không có tác dụng chống
nôn
- Dễ gây động kinh
- Ức chế tủy xương mạnh
làm giảm bạch cầu hạt
- Mất ngủ, ngủ gà, chóng
mặt, buồn nôn, nôn…
- Vẫn có thể gặp một số
triệu chứng rối loạn ngoại
tháp như run cơ, chậm
chạp, cứng đờ…

III. Thuốc chống trầm cảm

- Nguyên nhân trầm cảm:
+ Thiếu hụt noradrenalin hoặc tiền chất ở TW
+ Thiếu hụt serotonin ở TW
- Các giả thuyết:
+ Giả thuyết dinh dưỡng thần kinh: thiếu chất dinh dưỡng ở hệ thống thần kinh (BDNF…), thiếu hụt các
synap làm ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh
+ Giả thiết monoamin: Trầm cảm có liên quan đến sự thiếu hụt về số lượng cũng như chức năng của
serotonin, noradrenalin
IMAO
Ức chế enzym MAO (không
chọn lọc) → tăng NE,
serotonin, các amin khác ở
trung ương và ngoại vi
Cơ chế
- Tâm thần: giảm buồn rầu,
thất vọng, tăng hoạt hóa tâm
thần
- Kích thích TKTW
- Giãn mạch, hạ HA
Tác dụng
Chống trầm cảm khi BN không
đáp ứng hoặc dị ứng với các
Chỉ định thuốc chống trầm cảm khác
Thuốc chống trầm cảm Ức chế chọn lọc thu hồi
3 vòng serotoninn (Fluoxetin)
- Ức chế thu hồi NA và Ức chế chọn lọc thu hồi
serotonin, làm tăng nồng độ serotonin về ngọn sợi
các chất này ở khe synap, tăng thần kinh, gây hoạt hóa
phản ứng với receptor ở màng tâm thần
sau synap
- Kháng cholinergic ở trung
ương và ngoại vi (M)
- Kháng H1 nhẹ
- Tâm thần: giảm buồn rầu, - Giảm buồn dầu, thất
thất vọng, tăng cường hoạt vọng, chống trầm cảm
động tâm thần
- TKTV:
+ liều thấp kích thích giao cảm,
tăng nhịp tim, tăng huyết áp
+ liều cao gây ức chế α1 làm
giảm nhịp tim, giãn mạch, hạ
HA
+ giãn đồng tử, giảm tiết dịch
(do ức chế M)
- TKTW: an thần (giảm tác
dụng an thần khi dùng liên tục)
- Các trạng thái trầm cảm - Các trạng thái trầm
- Đau do nguyên nhân thần cảm
kinh - Các trạng thái rối loạn
- Đái dầm ở trẻ em trên 6 tuổi tâm thần (rối loạn giấc
và người lớn ngủ, cơn hoảng sợ, rối

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 11


- Gây nhiều TDKMM hơn các
thuốc chống trầm cảm khác
- Mất ngủ, thao cuồng, ảo giác,
run cơ, co giật
- Hạ HA tư thế đứng
- RLCN tình dục, buồn nôn,
nôn (serotonin)
- Viêm gan
- Phản ứng cheese
- Tương tác thuốc:
+ Với thuốc ức chế thu hồi
serotonin, thuốc chồng trầm
cảm 3 vòng… gây hội chứng
serotonin (tiêu chảy, tim đập
nhanh, vã mồ hôi, tiêu chảy, lú
Tác dụng
lẫn, hôn mê)
KMM
+ Với thức ăn chứa nhiều
tyramin, amin giao cảm gây
phản ứng cheese (tăng HA đột
ngột)
+ Với thuốc cường α-
adrenergic và thuốc cường giao
cảm gián tiếp: tăng HA kịch
phát, sốt cao…
+ Với rượu: đau đầu, buồn nôn
- Suy gan
- Bệnh tim mạch, động kinh
Chống chỉ
định
- Do gây nhiều tương tác
thuốc- thuốc, thuốc-thức ăn
nên ít dùng
- Tác dụng chống trầm cảm
Lưu ý xuất hiện sau 2-4 tuần
- Khi chuyển sang các thuốc
khác cần đợi ít nhất 2 tuần sau
khi ngừng IMAO do enzym
MAO phục hồi chậm
VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND
loạn ám ảnh cưỡng bức,
rối loạn ăn uống)
- Rối loạn thần kinh và tâm - Buồn nôn, chán ăn, mất
thần: hoang tưởng, ảo giác, ngủ
buồn ngủ, mất ngủ, mất thăng - Phối hợp với IMAO có
bằng, run, buồn nôn, thể gây HC serotonin
nôn…(thường gặp khi mới - Tăng tỉ lệ tự sát, hành
điều trị) vi bạo lực
- TKTV: hạ HA tư thế đứng, - Do không ức chế
khô miệng, táo bón, bí tiểu… adrenergic, hầu như
- Chuyển hóa: thèm ăn, tăng không kháng cholinergic
cân… nên ít gây tác dụng
- Nhìn mờ, nhịp tim nhanh, KMM trên tim, mạch,
loạn nhịp HA hơn
- Tương tác thuốc - Ít gây tương tác với
+ Với các IMAO: làm tăng tác thức ăn, đồ uống
dụng tăng HA, sốt cao, hoang
tưởng, co giật, hôn mê
→ nếu chuyển sang IMAO thì
phải ngừng thuốc chống trầm
cảm ít nhất 2 tuần
+ Rượu, thuốc ức chế TKTW:
tăng tác dụng an thần, gây ngủ
+ Với thuốc cường giao cảm:
tăng HA kịch phát kèm rối
loạn nhịp tim
+ Với thuốc cường giao cảm
giản tiếp: giảm hoặc mất tác
dụng của các thuốc này
+ Với thuốc kháng cholinergic,
kháng H1, thuốc điều trị
parkinson: tăng tác dụng hủy
M gây táo bón, bí tiểu…
- Hoang tưởng, ảo giác
- Rối loạn tim mạch, xơ vữa
động mạch
- Động kinh
- Bệnh glaucom
- Nghiện rượu và người cao
tuổi
Tác dụng thường xuất hiện
chậm sau 1-2 tuần và kéo dài
12
 - Các thuốc ức chế chọn lọc
MAO-A ở não ít gây TDKMM
hơn

THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

Mục tiêu
1. Trình bày cơ chế tác dụng chung, phân loại theo cơ chế tác dụng. Liệt kê các thuốc thường dùng trong
động kinh cơn lớn, động kinh cục bộ, động kinh cơn nhỏ, động kinh múa giật và trạng thái động kinh
2. Trình bày tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chi định, tác dụng không mong muốn và tương
tác của các thuốc chống động kinh: phenytoin, carbamazepin, acid valproic và ethosuximid
I. Đại cương
1. Cơ chế tác dụng chung và phân loại theo cơ chế tác dụng
Nhóm thuốc Cơ chế Các thuốc trong nhóm
Ở bệnh nhân đang bị động kinh, các tế bào thần kinh ở Phenytoin, carbamazepin,
Ức chế kênh trạng thái khử cực và phóng điện với tần số rất cao. lamotrigin, acid valproic
Na+ Các thuốc ức chế kênh Na+ làm chậm sự phục hồi của
kênh Na+ trở về trạng thái hoạt động
Điện não đồ của các BN động kinh cơn vắng có sự Ethosuximid, trimethadion, acid
xuất hiện của các sóng nhọn 3 lần/giây, các sóng này valproic
Ức chế kênh
có liên quan đến kênh Ca2+ loại T. Các thuốc thuộc
Ca2+
nhóm này ức chế kênh Ca2+ loại T→ làm giảm sự xuất
hiện của các sóng nhọn trong động kinh cơn vắng
Tăng hoạt Ức chế GABA-transaminase là enzym bất hoạt GABA Vigabatrin, acid valproic tác dụng
tính của → tăng nồng độGABA trong não và tăng hoạt tính ức một phần theo cơ chế này
GABA chế TKTW
(GABA gắn Hoạt hóa receptor GABAA sau synap làm kênh Cl- dễ Phenobarbital, các benzodiazepin
vào receptor dàng mở ra
làm mở kênh Tác dụng vào receptor tiền synap làm tăng giải phóng Gabapentin
Cl- gây ra ưu GABA
cực hóa)
Giảm hoạt Ức chế receptor NMDA có tác dụng chống lại các cơn Các thuốc này có quá nhiều độc
tính của co giật trên động vật thí nghiệm và invitro tính nên không dùng cho người
glutamat
(acid valproic tác dụng theo nhiều cơ chế)
2. Lựa chọn thuốc chống động kinh
Loại động kinh Thuốc lựa chọn Thuốc thay thế
ĐK cục bộ và Phenytoin Lamotrigin
ĐK cơn lớn Carbamazepin Primidon, vaigabatrin
Acid valproic Gabapentin (ĐK cục bộ)
Phenobarbital
ĐK cơn nhỏ Ethosuxumid Trimethadion
(cơn vắng) Acid valproic Clonazepam, lamotrigin

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 13

 ĐK múa giật Acid valproic Felbamat
Clonazepam Primidon
Clorazepat
ĐK trạng thái Khởi đầu: Diazepam IV
Lorazepam IV
Tiếp theo: Phenytoin IV
Phenobarbital IV (thuốc thay thế)

II. Thuốc chống động kinh

Phenytoin Carbamazepin Acid valproic Ethosuximid
- Có tác dụng tốt với đông kinh cục bộ, động Có tác dụng với mọi Động kinh cơn nhỏ
kinh cơn lớn (ở giai đoạn co cứng làm giảm loại động kinh, đặc
hoàn toàn nhưng ở giai đoạn giật rung thì trái biệt với động kinh
lại, có thể tăng lên và kéo dài), không có tác cơn vắng
dụng với động kinh cơn vắng
Tác dụng
- TKTW: không ức chế toàn bộ TKTW. Liều
độc gây kích thích
- Chống loạn nhịp tim - Đặc biệt có hiệu quả
trong ĐK cục bộ phức
hợp
Ức chế kênh Na+ làm ổn định màng TB Theo nhiều cơ chế ức chế kênh Ca2+
- Liều cao: giảm tính + ức chế Na+ loại T
tự động, tăng hoạt tính + tăng hoạt tính
GABA… enzym tổng hợp
Cơ chế tác
GABA, ức chế enzym
dụng
làm mất hoạt tính của
GABA
+ ức chế nhẹ kênh
Ca2+ loại T
- Động kinh: cục bộ, cơn lớn (carbamazepin có Các loại động kinh, Động kinh cơn nhỏ
tác dụng tốt với thể tâm thần vận động) đặc biệt là động kinh
- Đau dây TK sinh ba (carbamazepin hay được cơn vắng
dùng hơn)
Chỉ định - Loạn nhịp tim: loạn - RLTT hưng trầm
nhịp thất, loạn nhịp cảm
tim do ngộ độc - Đau do nguyên nhân
digitalis TK: zona, giang mai
TK…
- RL TKTW: mất điều vận, buồn ngủ, run cơ… - RL TKTW: nhức
- RL tiêu hóa:buồn nôn, nôn, chán ăn… đầu, chóng mặt,
- RL huyết học: giảm BC, TC, bất sản dòng HC buồn nôn, mất tập
- HC rebound, độc với thai nhi, dị ứng trung…
Tác dụng (không nên ngừng thuốc đột ngột do có thể gây động kinh tái phát) - RL tâm thần: RL
KMM - Tăng sản lợi: thường RL tâm thần - Độc với gan hành vi
gặp ở lứa tuổi đang - Gây quái thai - RL tiêu hóa: buồn
phát triển nôn, nôn, chán ăn
- RL nội tiết: giản
ADH, tăng glucose

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 14

 máu, đường niệu - RL huyết học:
(giảm tiết insulin), giảm BC, TC, suy
giảm Ca2+ máu, gây tủy
chứng nhuyễn xương - Phản ứng dị ứng-
miễn dịch: mày
đay, Stevens-
Johnson, lupus ban
đỏ
RLCH porphyrin, mang thai - Mang thai Bệnh gan hoặc
Chống chỉ Suy tim, suy gan, suy RL tạo máu, suy tủy, - Viêm gan cấp. mạn thận nặng
định thận block nhĩ thất tính
- RLCN tụy
- Chloramphenicol, - Gây cảm ứng mạnh - Ức chế enzym
dicumarol, isoniazid, enzym ở gan (→giảm chuyển hóa
cimetidin…làm giảm tác dụng viên tránh carbamazepin,
chuyển hóa phenytoin thai đường uống, phenytoin,
- Làm giảm chuyển wafarin, corticoid…) phenobarbital
hóa corticoid, giảm - Phenytoin, - Dùng kết hợp với
Tương tác hiệu lực viên tránh phenobarbital làm clonazepam làm tăng
thuốc thai đường uống tăng chuyển hóa hiệu quả điều trị động
- Khi phối hợp carbamazepin kinh cơn vắng nhưng
phenytoin với - Propoxylen, cũng làm tăng độc
carbamazeoin, với erythromycin ức chế tính
theophylin sẽ làm chuyển hóa
giảm tác dụng của carbamazepin
nhau

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 15

 THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ

Mục tiêu
1. Trình bày dược động học, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ
định của dẫn xuất barbiturat và benzodiazepin
2. Phân tích chỉ định và tác dụng không mong muốn của 2 nhóm thuốc trên dựa vào tác dụng và cơ chế
tác dụng
3. So sánh tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định của phenobarbital, zolpidem, buspiron với các dẫn xuất
benzodiazepin (diazepam)
Dẫn xuất barbiturat Dẫn xuất benzodiazepin Dẫn xuất Buspiron
(phenobarbital) (diazepam) imidazopyridin
(zolpidem)
- Tác dụng dài (8-12h): - Tác dụng dài (1-3 ngày):
phenobarbital, barbital, diazepam, clorazepat,
butabarbital, aprobarbital clodiazepoxid, flurazepam
- Tác dụng trung bình (4- - Tác dụng trung bình (10-
8h): amobarbiatl, 20h): alprazolam,
pentobarbital, esrazolam, lorazepam,
heptabarbital, temazepam
cyclobarbital,… - Tác dụng ngắn (3-8h):
- Tác dụng ngắn (1-3h): triazolam, midazolam
Phân
hexobarbital, secobarbital Phân loại khác:
loại
- Tác dụng rất ngắn (30- - Chủ yếu an thần:
60 phút): thiopental, diazepam, alprazolam,
thiobarbital, thiamytal clonazepam, clorazepat,
lorazepam, clodiazepoxid,
oxazepam, halazepam
- Chủ yếu gây ngủ:
estazolam, flurazepam,
triazolam, midazolam,
quazepam
- Hấp thu qua đường uống, tiêm - Hấp thu qua - Hấp thu nhanh
- Qua hàng rào máu não, rau thai, sữa mẹ đường uống qua đường tiêu
- Chuyển hóa qua gan - Chất chuyển hóa hóa
- Cảm ứng eym chuyển - Các thuốc thuốc nhóm có qua gan không - Chuyển hóa
hóa thuốc tác dụng dài chuyển hóa ở còn hoạt tính qua gan tạo ra
Dược - Kiềm hóa nước tiểu làm gan tạo chất chuyển hóa có - t1/2 = 1,5-3,5h chất có hoạt tính
động tăng thải trừ thuốc hoạt tính - t1/2 = 2-4h
học Phenobarbital - Liên kết với protein
+ không nên tiêm dưới da khoảng 70-99%
và tiêm bắp vì gây đau và - Tác dụng kéo dài hơn ở
hoại tử nơi tiêm trẻ sơ sinh, BN suy gan,
+ liên kết với proteiin thận
khoảng 50%
Hoạt hóa GABA-Cl- (tạo thuận lợi cho GABA gắn vào - Tác dụng
receptor) không trực tiếp

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 16

 - Qua receptor barbiturat Qua receptor Gắn chọn lọc vào trên receptor
- Ức chế kênh Na+ ở nồng benzodiazepin (1,2,3) receptor BZD1 ở GABA
độ cao Các BZD có ái lực với TKTW - Kích thích
Cơ chế - Tăng cường chất dẫn receptor mạnh hơn nên (cũng bị đối từng phần trên
tác truyền ức chế glycin và/ đẩy các protein (BZD nội kháng bởi receptor
dụng hoặc ức chế chất dẫn sinh và chiếm chỗ, tạo flumazenil) 5-HT1A
truyền kích thích acid thuận lợi để GABA gắn - Có tác dụng
glutamic vào receptor của nó yếu trên receptor
dopamin
- Trên TKTW: ức chế TKTW, an thần, gây ngủ, chống - Chủ yếu có tác - An thần, chống
động kinh co giật dụng an thần, gây lo âu
- Trên cơ quan: liều cao ức chế hô hấp, tuần hoàn, tim ngủ - Không gây
mạch, hạ HA, giãn cơ - Ít gây giãn cơ, buồn ngủ, co
- TKTW - Tác dụng an thần gây chống động kinh giật, giãn cơ
+ liều thấp: an thần, giảm ngủ chọn lọc hơn và phạm - Ít ảnh hưởng tới - Không gây lệ
lo lắng, bồn chồn, tạo cảm vi áp dụng rộng hơn so với người bình thuộc thuốc khi
giác thoải mái dễ đi vào các barbiturat thường dùng kéo dài
giấc ngủ - TKTW - Ít gây ảnh - Tác dụng xuất
+ liều trung bình: gây ngủ + gây ngủ: làm giảm thời hưởng nếu dùng hiện chậm sau
Tác (nhiều giấc mơ) gian tiềm tàng, kéo dài lâu dài 1-2 tuần
dụng + liều cao hoặc TB có tác toàn thể giấc ngủ, giảm ác
dụng chống động kinh, mộng, giảm bồn chồn
chọn lọc với động kinh + Chống động kinh cơn
cơn lớn và động kinh cục nhỏ và động kinh trạng
bộ (do ức chế sự phóng thái (diazepam, lorazepam,
điện quá mức ở não, tăng clonazepam, clorazepat)
mức đáp ứng của các - Giãn cả cơ trơn và cơ vân
noron TKTW) ở liều cao (diazepam giãn
- Giãn cơ trơn cơ ngay ở liều an thần)
- Giảm chuyển hóa, giảm - Chống loạn nhịp
thân nhiệt, giảm bài niệu
- Lo âu, kích thích Chủ yếu dùng Lo âu mạn tính
- Mất ngủ điều trị mất ngủ
- Co giật, động kinh
- Tiền mê
- ĐK cơn lớn, phòng co - ĐK cơn nhỏ, co giật do
giật ở trẻ nhỏ sốt cao, hội chứng cai rượu
Chỉ
Phenobarbital: - Bệnh co cứng
định
- Tăng bilirubin huyết, - Hỗ trợ điều trị tăng HA
vàng da ở trẻ sơ sinh
- Phối hợp với các thuốc
khác để điều trị đau thắt
ngực, đau nửa đầu, nhồi
máu não…
- Ức chế TKTW: buồn ngủ, ngủ gà, nhức đầu, chóng - TKTW: buồn Buồn nôn, đau
mặt, mất phối hợp vận động ngủ, ngủ lịm, đau đầu, chóng mặt
Tác
- Độc tính mạn (benzodiazepin nhẹ hơn) đầu, chóng mặt, - Ít gây ngủ gà,
dụng
+ gặp khi dùng kéo dài lú lẫn giảm khả năng
KMM
+ gây HC cai thuốc nếu ngừng đột ngột: co giật, mê - Tiêu hóa: buồn tập trung, mệt
sảng, mất ngủ… nôn, đau bụng,

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 17

 → giảm liều từ từ tiêu chảy, khó mỏi hơn
- Độc tính cấp: - Độc tính cấp: tiêu, táo bón benzodiazepin
+ mức độ nặng hơn so với + độc tính tăng khi dùng
dẫn xuất BZD, đồng thời với chất ức chế
+ gặp khi dùng liều cao TK khác, nhất là rượu
hơn 5-10 lần, + gây ngủ + thường nhẹ hơn
sâu, mất phản xạ, hạ thân → thuốc giải độc đặc hiệu
nhiệt, giãn đồng tử, trụy là flumazenil (đối kháng
tim mạch, trụy hô hấp, trên receptor
hôn mê dẫn đến tử vong benzodiazepin), trợ hô
→ kiềm hóa nước tiểu, hỗ hấp, tuần hoàn
trợ hô hấp, tuần hoàn - Những thuốc có hiệu lực
- Có thể gặp tác dụng và thải trừ nhanh (vd:
nghịch thường: mất ngủ, triazolam) gây HC cai
kích thích, ác mộng, sợ thuốc nặng
hãi - Thuốc có hiệu lực yếu và
- RLCH porphyrin, dị thải trừ chậm tiếp tục cải
ứng, giảm HC, thiếu máu thiện giấc ngủ khi ngường
do thiếu acid folic thuốc (vd: flurazepam)

Chống - Suy hô hấp, suy gan nặng

chỉ - Thận trọng với phụ nữ có thai, cho con bú
định RLCH porphyrin Nhược cơ
- Cảm ứng mạnh enzym - Ít gât tương tác thuốc
chuyển hóa thuốc, làm hơn phenobarbial
giảm tác dụng thuốc dùng - Với các thuốc ức chế
cùng: thuốc chống đông TKTW khác gây tác dụng
dẫn xuất coumarin, thuốc hiệp đồng
chống trầm cảm 3 vòng,, - Cimetidin và Isoniazid
Tương viên uống tránh thai, ức chế chuyển hóa BZD
tác corticoid… làm tăng tác dụng và độc
thuốc - Phenobarrbital tự cảm tính
ứng chính nó nên dùng lâu - Rifampicin gây cảm ứng
bị giảm tác dụng enzym chuyển hóa BZD
- Dùng cùng với làm giảm tác dụng
phenobutazon, thuốc an
thần, thuốc ức chế TK
khác gây tăng tác dụng

Các benzodiazepin điều trị động kinh

Tên thuốc Loại động kinh
Diazepam Động kinh trạng thái Tiêm IV, đặt trực tràng
Lorazepam Động kinh trạng thái Hiệu quả và thời gian tác dụng dài hơn diazepam
Cơn vắng, giật cơ và co cứng
Clonazepam Tác dụng kéo dài
ở trẻ em
Nitrazeppam Cơn vắng, giật cơ Hiệu quả kém clonazepam
Clorazepat Cục bộ phức hợp
Clobazam Nhiều loại động kinh Ít an thần

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 18

Liên quan cấu trúc- tác dụng của dẫn xuất acid barbituric
- Thay 1 H ở C5 thành gốc R→ tác dụng gây ngủ yếu
Thay 2 H ở C5 thành gốc R1, R2→ tác dụng gây ngủ tăng
Nếu R > 5C → tác dụng gây ngủ giảm
- R1, R2 mạch thẳng→ bền hơn mạch nhánh, vòng
- R1, R2 no→ tác dụng yêu hơn gốc chưa no
- R1 hoặc R2 là phenyl→ thêm tác dụng chống co giật
R1, R2 là phenyl→ mất tác dụng gây ngủ
- Thay O bằng S ở C2, thay H ở N1, N3 bằng CH3→ dẫn xuất có tác dụng gây mê nhanh, mạnh, ngắn

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 19

 THUỐC GIẢM ĐAU TRUNG ƯƠNG
Mục tiêu
1. Trình bày được phân loại, tác dụng, cơ chế tác dụng chung của thuốc giảm đau trung ương
2. Trình bày được dược động học, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định,
chống chỉ định của morphin, pethidin, methadon, dextromethorphan, codein, naloxon
3. So sánh sự khác nhau và đặc tính dược lý của các thuốc trong nhóm
4. Phân tích tác dụng không mong muốn và chỉ định của morphin từ tác dụng và cơ chế tác dụng

I. Đại cương
1. Receptor opioid và morphin nội sinh
Receptor Morphin nội sinh Vai trò sinh học
Endorphin Giảm đau, ức chế hô háp, co đồng tử, giảm co bóp cơ
μ
trơn dạ dày, ruột, sảng khoái, an thần
k Dynorphin Giảm đau, ức chế hô hấp, co đồng tử, an thần
δ Enkaphalin Giảm đau, sảng khoái, ảo giác

2. Phân loại
Kiểu tác dụng Đại diện Các chất tương tự
Chủ vận mạnh: morphin Hydromorphin, pethidin, methadon,
fentanyl
Chủ vận trung bình: Hydrocodein, hydrocodon, oxycodon
Chủ vận (μ,k, δ)
codein
Chủ vận yếu: propoxyphen Loperamid, diphenoxylat, tramadol,
dextromethorphan
Chủ vận đối kháng Pentazocin Nalbuphin, butorphanol, buprenorphin,
hỗn hợp (đối kháng meptazinol, dezocin
trên μ chủ vận trên k)
Đối kháng (μ,k, δ) Naloxon Natrexol

3. Cơ chế tác dụng

- Tất cả các receptor opioid đều cặp đôi với protein Gi. Khi các opioid gắn vào receptor làm hoạt hóa các
receptor này→ ức chế adenylcyclase, ức chế mở kênh Ca2+, hoạt hóa kênh K+ (tăng ưu cực) → ức chế giải
phóng chất dẫn truyền thần kinh (chất P, acid glutamic), ngăn cản dẫn truyền xung động thần kinh
- Tăng ngưỡng cảm giác đau
- Giảm đáp ứng phản xạ với đau
- Ức chế dẫn truyền cảm giác đau tại các điểm chốt trên hệ TKTW
4. Tác dụng
- Tác dụng đặc hiệu trên receptor opioid và bị mất tác dụng bởi chất đối kháng naloxon, naltrexon
- Tác dụng giảm đau mạnh, chọn lọc và sâu nội tạng

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 20

- Có tác dụng an thần gây ngủ
- Gây ức chế hô hấp
- làm giảm nhu động ruột
- Gây sảng khoái, gây nghiện
5. Liên quan cấu trúc- tác dụng
- Nhân phenanthren (tương tự morphin) là cấu trúc quyết định tính chất giảm đau của thuốc
- Methyl hóa OH ở C3→ tác dụng giảm đau gây nghiện giảm, tác dụng giảm ho tăng, SKD đường uống tăng
(vd: codein)
- Acetyl hóa OH ở C3 và/hoặc C6 → qua hàng rào máu não tốt hơn, tác dụng
giảm đau gây nghiện tăng (vd: heroin)
- OH ở C6 chuyển thành ceton hoặc este→ tác dụng giảm đau và độc tính
tăng, thời gian tác dụng ngắn

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 21

 II. Các thuốc cụ thể
Morphin Pethidin Methadon Dextromethorphan Codein Naloxon
- Hấp thu qua đường uống, - Uống hấp thu - Hấp thu nhanh - Hấp thu nhanh qua - Uống hấp thu - Mất hoạt tính khi
tiêm, hô hấp. SKD thấp tốt hơn morphin qua đường tiêu đường tiêu hóa, có tốt hơn (SKD uống, chủ yếu tiêm
(25%) (SKD 50%, tăng hóa, SKD tốt hơn tác dụng sau 15-30p 60%) - Chuyển hóa chủ yếu ở
- Phân bố: qua hàng rào ở BN suy gan) morphin - Chuyển hóa ở gan - Dùng đường gan
máu não, nhau thai, sữa - Liên kết với - Tích lũy nhiều và bài tiết qua nước tiêm TM làm - Thải trừ chủ yếu qua
mẹ. Liên kết protein huyết protein 60% ở mô nên thời tiểu ở dạng không tăng gp histamin, nước tiểu
tương 30%. Tập trung - Chuyển hóa ở gian tác dụng dài đổi và các chất giãn mạch, hạ
Dược nhiều ở cơ vân, gan, phổi, gan thành - Chuyển hóa qua chuyển hóa HA nhiều hơn
động thận normeperidin có gan tạo chất demethyl trong đó morphin
học - Chuyển hóa: chủ yếu ở t1/2 dài hơn không còn hoạt có dextrorphan có → ít tiêm TM
gan, chất CH ở vị trí 6 còn - Thải trừ qua tính tác dụng giảm ho - Qua nhau thai
hoạt tính, ở vị trí 3 có tác nước tiểu ở dạng - Thải trừ chủ nhẹ - Chuyển hóa ở
dụng ngược lại. Bị chuyển đã chuyển hóa yếu qua nước tiểu gan, có thể
hóa qua gan lần đầu chuyển hóa thành
- Thải trừ: chủ yếu quan morphin
nước tiểu, một phần qua - Thải trừ qua
phân, có chu kì gan ruột thận
- TKTW: - TKTW: - Giảm đau tương - Không gây ngủ - Chủ vân trung - Liều thấp đối kháng
+ giảm đau mạnh, giảm + giảm đau kém tự morphin - Không gây nghiện bình, tác dụng trên receptor μ, liều cao
đau nội tạng, ức chế chọn morphin - Ít gây sảng - Không giảm đau giảm đau kém đối kháng trên cả các
lọc trung tâm đau (không + an thần, gây khoái hơn morphin. receptor khác
mất ý thức, cảm giác khác) sảng khoái, gây - Thời gian tác - Làm mất tác dụng ức
(kích thích receptor μ làm nghiện (ở liều dụng dài hơn, chế hô hấp, tim mạch,
giảm gp chất dẫn truyền giảm đau) mức độ nghiện co thắt PQ và các tác
TK và tăng ngưỡng chịu thuốc phát triển dụng khác
Tác đau) chậm và nhẹ hơn - Liều điều trị không có
dụng, + an thần, gây ngủ (liều tác dụng trên người
cơ chế thấp hơn liều giảm đau và không dùng opiod
ở người cao tuổi) - Liều cao: giảm đau,
+ sảng khoái, gây nghiện gây ngủ nhẹ, không ức
chế hô hấp, không gây
- Khác rối loạn tuần hoàn, tiêu
+ gây nôn (kích thích TT hóa, không co đồng tử,
nôn) không gây nghiện
+ hạ thân nhiệt (kích thích
TT tỏa nhiệt)

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 22

 + giảm tiết hormon tuyến
yên)
+ Giảm chuyển hóa, OXH
+ co đồng tử
+ tăng tiết mồ hôi
- Hô hấp:
+ ức chế hô hấp, thở chậm,
sâu (giảm đáp ứng của TT
hô hấp với CO2, ức chế TT
hô hấp ở hành não)
+ co thắt cơ trơn PQ (tăng
gp histamin)
+ ức chế TT ho, làm giảm
phản xạ ho
- Tuần hoàn: liều cao gây
chậm nhịp tim, giãn mạch,
hạ HA (kích thích TT phó
giao cảm, TT vận mạch ở
hành não, tăng tiết
histamin)
- Tiết niệu: co cơ vòng
bàng quang→ bí tiểu tiện
- Tiêu hóa: + giảm nhu
động, trương lực sợi cơ
dọc, giảm tiết dịch→táo
bón
+ tăng trương lực cơ vòng
tiêu hóa, cơ thắt môn vị,
hậu môn, cơ vòng Oddi
- Đau nặng, không đáp ứng
với các thuốc giảm đau
Chỉ khác (sau phẫu thuật, ung
định thư, sản khoa…)
- phù phổi cấp thể vừa, nhẹ
(do suy thất trái) (ức chế
VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND
Không giảm ho Ức chế hô hấp và - Không ảnh hưởng Ức chế TT ho
co đồng tử trung tới sự tiết dịch mạnh
bình đường hô hấp
- Ức chế TT ho,
giảm ho mạnh hơn
codein
- Tim mạch: giảm
HA (giảm sức
cản ngoại vi, giãn
mạch); tăng lưu
lượng tim, tăng
nhịp tim
Táo bón, tăng áp Tăng áp lực Không ảnh hưởng
lực đường mật đường mật và táo tới nhu động ruột
kém morphin bón tương tự
nhưng mạnh hơn morphin
codein
- Tương tự - Dùng cai ngiện Ho do kích ứng, - Kết hợp với - Giải độc opioid, điều
morphin, giảm morphin và nhiễm khuẩn, dùng paracetamol làn trị tình trạng ức chế hô
đau trong trường heroin để chuẩn bị nội soi thuốc giảm đau hấp do opioid
hợp đau vừa-nặng - Chỉ định khác phế quản ngoại vi - Chẩn đoán xác định và
- Tiền mê tương tự morphin - Thuốc giảm ho điều trị nghiện opioid
23
 TT hô hấp, an thần làm BN
thở chậm, sâu; giãn mạch)
- Tiền mê
- Ho ra máu
- Nôn, buồn nôn, táo bón, - Tương tự - Phụ thuộc và Mệt mỏi, chóng Ít gây nghiện hơn - Hội chứng cai thuốc:
ức chế hô hấp, co đồng tử, morphin nhưng ít triệu chứng cai mặt, nhịp tim morphin buồn nôn, nôn, toát mồ
bí tiểu… gây táo bón, bí methadon: tương nhanh, buồn nôn hôi, tăng HA, tăng nhịp
- Độc tính cấp: hôn mê, co tiểu hơn tự nhưng xuất tim, giun, co giật… (do
đồng tử, suy hô hấp, tím - Độc tính: tương hiện chậm và kéo giảm đột ngột nồng độ
tái, trụy tim mạch, ngừng tự ngộ độc dài hơn morphin các opioid)
hô hấp→tử vong atropin (tim - Kéo dài khoảng
→Naloxon, atropin; trợ hô nhanh, giãn đồng QT, loạn nhịp tim
Tác
hấp, tuần hoàn tử, khô miệng, - Kích động, lú
dụng
- Độc tính mạn: tăng phản xạ, ảo lẫn, mất định
KMM
Thèm thuốc, lệ thuộc về giác, co giật) hướng, chóng
độc
thể chất và tinh thần. - Gây nghiện mặt, ngủ gà,
tính
Ngừng thuốc đột ngột gây tương tự hưng cảm…
HC cai thuốc morphin, dung - Ức chế hô hấp,
→ thay thế bằng nạp chéo với các bí tiểu tiện
methadon, điều trị củng cố opioid khác - Đau bụng, chán
bằng naltrexon, liệu pháp ăn, buồn nôn,
tâm lí kho miệng…
- Co đồng tử, yếu
cơ
- Suy hô hấp, HPQ - Nhịp tim nhanh HPQ nặng cấp - Trẻ em dưới 2 tuổi - Trẻ em dưới 1
- Tổn thương vùng đầu, (do làm tăng tính, ức chế hô - Người đang dùng tuổi
tăng áp lực sọ nhịp tim) hấp nặng, tắc ruột IMAO do có thể - Bệnh gan
- Co giật, hôn mê - Các chống chỉ gây các phản ứng - Suy hô hấp
- Ngộ độc rượu cấp định khác tương nặng như sốt cao,
- Liệt ruột tự morphin chóng mặt, THA,
Chống
- Suy gan nặng chảy máu não, thậm
chỉ
- Trẻ sơ sinh đẻ non chí tử vong
định
- Đang dùng hoặc ngừng
IMAO < 14 ngày
- Không dùng cho phụ nữ
trước sinh 3-4h do có thể
qua nhau thai gây suy hô
hấp

VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 24