THUỐC GIẢM ĐAU TRUNG ƯƠNG

(GIẢM ĐAU OPIOID)

 MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng
không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của
thuốc giảm đau trung ương
2. Trình bày được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng
không mong muốn, chỉ định của thuốc giải độc đặc
hiệu morphin
Đau là gì
Phân loại đau
Đau do cảm thụ thần kinh
 Sinh1. cảmCƯƠNG
lý ĐẠI giác đau

- Đau: cơ chế bảo vệ

Vỏ não
- Dẫn truyền cảm giác đau
Tác nhân nhiệt, hóa, cơ  Vùng dưới đồi
tổn thương mô giải phóng Não giữa
chất TGHH  thụ thể đau 
sợi dẫn truyền cảm giác A
và C  tủy sống  não Hành não

- Chất dẫn truyền cảm giác

đau
Glutamat (cảm giác đau
nhanh) & chất P (cảm giác Tủy sống
đau chậm)
 Thuốc giảm đau trung ương
 Một số khái niệm

Khái niệm Định nghĩa

Thuốc có nguồn gốc từ alkaloid của cây thuốc phiện

Opiat
VD: morphin, codein

Tên chung để chỉ các opiat, peptid nội sinh, các

thuốc tổng hợp hoặc bán tổng hợp có tác dụng
Opioid
tương tự opiat
VD: morphin, codein, heroin, pethadin...

Morphin nội
sinh Peptid nội sinh t/d trên các receptor opioid
(Opioid VD: endorphin, dynorphin, enkephalin
peptid)
Hoạt động của opiods nội sinh và ngoại sinh tại các thụ thể opioid
 Cơ chế giảm đau của opioid
• Các thuốc giảm đau opioid đều tác dụng trên
receptor của opioid: , , . Chủ vận trên  liên
quan đến tác dụng gây nghiện
• Cơ chế:
– giảm dòng Ca++ tiền sinap   giải phóng chất TGHH
(chất P, glutamat)

– Hoạt hóa dòng K+ hậu sinap

  điện thế ức chế
hậu sinap
 (IPSP)

IPSP = inhibitory postsynaptic potential

Cơ chế tại thụ thể opioids
Opioid receptor
Phân loại thuốc giảm đau opioid

Chủ vận Morphin, Chủ vận - đối kháng hỗn

codein, fentanyl, pethidin hợp: buprenorphin,
nalbuphin, pentazocin

  

Đối kháng trên , , : naloxon, naltrexon, nalmefen

Thuốc tác dụng lên thụ thể opioid μ và κ
Phân loại thuốc giảm đau opioid
 Thuốc giảm đau opioid
Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
R-

3 1

Nhân benzyl - isoquinolein Nhân piperidin- phenanthren

(papaverin) (opioids)

Morphin: R= -H
Codein: R= -CH3   nghiện,  giảm ho và SKD
Heroin: C3, C6 =C2H5   giảm đau và gây nghiện
 Dược động học
Hấp thu
• Dễ dàng qua SC, IM, màng cứng, tủy sống
• Qua niêm mạc mũi, miệng, da (thân dầu)
• PO: hấp thu tốt nhưng bị chuyển hóa qua gan lần đầu cao
Phân bố
• ~ 1/3 gắn với protein huyết tương
• Nhanh chóng vào não, phổi, gan, thận, lách
Chuyển hóa
• Liên hợp glucuronic cho tác dụng mạnh hơn
• Các ester (heroin, remifentanil, meperidin): esterase
• Codein, oxycodon, hydrocodone: CYP2D6  chất chuyển
hóa có hoạt tính mạnh hơn (codein -----> morphin)
• Phenylpiperidin (meperidin, fentanyl, alfentanil, sufentanil) bị
oxy hóa qua gan
Thải trừ
• Dạng liên hợp glucuronic thải trừ qua thận hoặc mật
 Dược động học

Chuyển hóa tạo dạng hoạt tính

Codein, hydrocodone và tramadol – chuyển hóa qua CYP2D6
tạo dạng có hoạt tính
10% dân số nghiên cứu thiếu enzym này. Một số khác chuyển
hóa codein nhanh hơn
Biến thiên trong đáp ứng với codein
Opioid receptors
Opioid receptors
 Morphin nội sinh và receptor opioid

Receptor   
Opioid nội sinh Endorphin Dynorphin Enkephalin
Tác dụng giảm đau
- Tủy ++ ++ +
- Ngoại vi ++ - ++
Ức chế hô hấp +++ ++ -
Co đồng tử ++ - +
Giảm nhu động dạ dày-ruột ++ ++ +
Sảng khoái +++ - -
Hoang tưởng, ảo giác - - +++
Gây ngủ ++ - ++
Lệ thuộc về cơ thể +++ - -
Opioid receptors
Đường dùng morphin và chuyển hóa
Tác dụng của opioids
 Morphin

Tác dụng
Chỉ định

TKTW- tâm thần  Đau nặng

 Phù phổi cấp
Giảm đau: mạnh, sâu, nội tạng
 Tiền mê
An thần, gây ngủ
 Ho
Sảng khoái, gây nghiện
 Ho ra máu
Hô hấp: (-) hô hấp, co cơ trơn, (-) TT ho  Tiêu chảy
Tuần hoàn: liều cao (-) tim, giãn mạch, hạ HA

Tiêu hóa:  nhu động,  tiết dịch, co cơ vòng Codein

Dextromethophan
Khác: gây nôn,  thân nhiệt,  chuyển hóa
co đồng tử, co cơ vòng bàng quang Loperamid
 tiết mồ hôi Diphenoxylat
 Morphin

Tác dụng
Chống CĐ
TKTW- tâm thần
- Suy HH, hen PQ
Giảm đau: mạnh, sâu, nội tạng
- Chấn thương sọ
An thần, gây ngủ
não, áp lực sọ
Sảng khoái, gây nghiện
- Trạng thái co giật
Hô hấp: (-) hô hấp, co cơ trơn, (-) TT ho - NĐ rượu cấp,

Tuần hoàn: liều cao (-) tim, giãn mạch, hạ HA - Đang dùng IMAO
- Suy gan nặng
Tiêu hóa:  nhu động,  tiết dịch, co cơ vòng
- Đau bụng ko rõ NN
Khác: gây nôn,  thân nhiệt,  chuyển hóa - Người già, có thai,
co đồng tử, co cơ vòng bàng quang
 tiết mồ hôi trẻ em <30 tháng
 Morphin

Tác dụng
Ngộ độc cấp?
TKTW- tâm thần  Buồn nôn, nôn
 Táo bón, bí tiểu
Giảm đau: mạnh, sâu, nội tạng
 Ức chế hô hấp
An thần, gây ngủ  Co đồng tử
Sảng khoái, gây nghiện  Hôn mê, truỵ mạch

Hô hấp: (-) hô hấp, co cơ trơn, (-) TT ho

Xử trí?
Tuần hoàn: liều cao (-) tim, giãn mạch, hạ HA  Dùng thuốc đối
kháng: naloxon,
Tiêu hóa:  nhu động,  tiết dịch, co cơ vòng atropin

Khác: gây nôn,  thân nhiệt,  chuyển hóa  Tăng cường chức
co đồng tử, co cơ vòng bàng quang năng sống: duy trì hô
 tiết mồ hôi hấp, tuần hoàn
 Morphin

Tác dụng
Ngộ độc cấp?
TKTW- tâm thần  Buồn nôn, nôn
 Táo bón, bí tiểu
Giảm đau: mạnh, sâu, nội tạng
 Ức chế hô hấp
An thần, gây ngủ  Co đồng tử
Sảng khoái, gây nghiện  Hôn mê, truỵ mạch

Hô hấp: (-) hô hấp, co cơ trơn, (-) TT ho

Tuần hoàn: liều cao (-) tim, giãn mạch, hạ HA Phân biệt trường
Tiêu hóa:  nhu động,  tiết dịch, co cơ vòng hợp «đói» và
Khác: gây nôn,  thân nhiệt,  chuyển hóa «sốc» morphin
co đồng tử, co cơ vòng bàng quang
 tiết mồ hôi
 Morphin
Tác dụng
Ngộ độc mãn?
 Môi tím, da xanh
TKTW- tâm thần
 Hay ngáp vặt
Giảm đau: mạnh, sâu, nội tạng  Sợ lạnh
An thần, gây ngủ  Táo bón
Sảng khoái, gây nghiện  Đói thuốc, thèm thuốc

Hô hấp: (-) hô hấp, co cơ trơn, (-) TT ho

Xử trí?
Tuần hoàn: liều cao (-) tim, giãn mạch, hạ HA  Ngừng thuốc, thay
thế bằng methadon
Tiêu hóa:  nhu động,  tiết dịch, co cơ vòng  ĐT củng cố bằng
naltrexon
Khác: gây nôn,  thân nhiệt,  chuyển hóa
 Cách ly MT, liệu
co đồng tử, co cơ vòng bàng quang
pháp tâm lý
 tiết mồ hôi
 Thuốc giải độc đặc hiệu morphin

Naloxon Naltrexon

Dược động học Dùng đường tiêm Dùng đường uống

Duy trì tác dụng ~ 4 Duy trì tác dụng ~ 24
giờ giờ
Tác dụng Đối kháng opioid trên các receptor

Tác dụng mạnh hơn

naloxon 2-9 lần
Chỉ định - Giải độc opioid Củng cố cai nghiện,
- Chẩn đoán và điều dùng sau khi ngừng
trị nghiện opioid morphin 7-10 ngày
Tác dụng không Hội chứng cai thuốc
mong muốn
Thuốc giải độc đặc hiệu Thuốc cai nghiện
NALOXON METHADON
 Methadon
Dạng dùng: PO 60mg, IM 10mg, IR (trực tràng)
T ½ ~ 15 – 60h
Chỉ định:
• Đau mạn
• Cai nghiện opioid như morphin, heroin (PO syrup)
 Thuốc kháng morphin
Nalorphin: ít dùng do liều cao gây suy HH
• Ngộ độc cấp opioid: IV 5-10mg/mỗi 15’
• Chẩn đoán nghiện: IV 3mg
Naloxon: tác động mạnh ~ 20 lần nalorphin
• Ngộ độc cấp opioid: IM, IV 0.4-0.8mg, lặp lại sau
3’
• Trẻ sơ sinh do mẹ dùng opioid: 10µg/kg
Naltrexon: ~ naloxon nhưng td kéo dài hơn
• Cai nghiện: IV 25mg, PO 50mg/ngày
 Dẫn xuất của morphin

Codein: uống HT tốt hơn

 đau kém hơn
Chỉ định
- Giảm ho
Hydromorphon: uống, tiêm - Giảm đau
TD mạnh hơn 5-10 lần (Thường kết
hợp với
NSAIDs)
Oxycodon, hydrocodon,
dihydrocodein…
 Codein

• Tên khác: Methylmorphin

• 10% liều sử dụng biến đổi thành morphin
• Tác dụng: giảm đau & giảm ho
• Giảm đau kém morphin
• Ít ức chế hô hấp, ít gây táo bón, ít co thắt cơ trơn đường mật,
đường tiêu hóa và ít gây nghiện hơn morphin
• Làm giảm tiết dịch hô hấp & tăng độ quánh của dịch tiết phế
quản
• Sinh khả dụng đường uống tốt hơn morphin
• Chỉ định: điều trị đau nhẹ và vừa; ho khan
• CCĐ và thận trọng: giống morphin, trẻ em < 1 tuổi,
 Các opioid tổng hợp
Dextromethorphan,
Ko giảm đau, gây ngủ, nghiện
Giảm ho mạnh  CĐ: ho
Pethidin
- Uống HT tốt hơn morphin
- TKTƯ: Giảm đau kém morphin
~ 10 lần, ko giảm ho
-Tuần hoàn:  nhịp, LL tim
CCĐ: nhịp tim nhanh
Loperamid, diphenoxylat Giảm
nhu động ruột, (-) tiết dịch
CĐ: tiêu chảy
Fentanyl
- Giảm đau >morphin 80 lần
-Thời gianTD ngắn hơn
CĐ: Gây mê TM, tiền mê
Dextropropoxyphen, tramadol
Giảm đau < morphin
Tramadol: Giảm đau mới, chủ
vận , noradrenergic và
serotonergic
 CĐ: đau mạn tính
TdKMM: ức chế hô hấp, táo
bón, RL HA
 Thuốc giảm đau trung ương

Nhóm này được phân làm 2 phân nhóm

theo mức độ giảm đau
•Loại giảm đau mạnh: morphin, meperidin,
fentanyl, methadon...
•Loại giảm đau trung bình: codein,
tramadol, pro poxy phen...
 Nguyên tắc trong sử dụng

• Chỉ sử dụng trong trường hợp đau ở mức

độ nặng và vừa khi nhóm giảm đau ngoại
vi không đủ hiệu lực.
• Sử dụng đơn độc hoặc phối hợp tuỳ mức
độ đau.
• Thuốc được dùng đều đặn để có nồng độ
máu ổn định với đau ung thư.
• Lưu ý việc dùng các biện pháp hỗ trợ và
thuốc để giảm tác dụng không mong muốn
 Nguyên tắc phối hợp thuốc giảm đau
Giảm đau ngoại vi (GĐNV) ở đây chỉ các
NSAID và paracetamol.

Đau nặng GĐTƯ mạnh GĐNV Thuốc hỗ trợ’

Đau vừa GĐTƯ yếu GĐNV Thuốc hỗ trợ*
Đau nhẹ GĐNV Thuốc hỗ trợ*

Thuốc hỗ trợ: ghi trong bảng là các thuốc an thần hoặc hướng thần
(psychotrope), giãn cơ... để tàng tác dụng giảm đau nhưng cần thận
trọng do nhiều nhóm có hiệp đồng về tác dụng ức chế TKTƯ.
 Những thuốc dùng hỗ trợ trong xử lý đau
Nhóm thuốc Loại đau Ví dụ
Chống động kinh Đau thần kinh, đau nhói, đau Carbamazepin,
rát phenytoin, natri
valproat
Chống trầm cảm ba Đau thần kinh, đau nhói, đau Amitriptylin,
vòng rát imipramin,
desipramin
An thẩn Đau thẩn kinh, đau do co cứng Diazepam,
cơ Clonazepam
Giãn cơ xương Đau do co cứng cơ Baclofen, Dantrolen,
diazepam
Corticoid Đau do chèn ép thấn kinh, phù Dexamethason,
nề các mô, tăng áp lực sọ não Prednisolon
Chống co thắt cơ trơnĐau do co thắt cơ trơn Hyoscyaminbutylbro
mid Alverin,
Mebeverin
 LƯỢNG GIÁ CUỐI BÀI
1. Một người đàn ông được đưa đến phòng khám cấp cứu trong
tình trạng bất tỉnh. Khám thấy có co đồng tử và giảm hô hấp,
phát hiện thấy có vết kim châm ở chân. Bác sĩ cho chỉ định dùng
naltrexon, sau đó anh ta tỉnh dậy. Chọn câu đúng trong những
câu sau
A. Bệnh nhân dùng quá liều opioid và bị sốc thuốc
B. Bệnh nhân đang mắc hội chứng cai
C. Natrexon là thuốc tương tự opioid nên điều trị được hội
chứng cai
D. Naltrexon kích thích thần kinh trung ương nên đối kháng
tình trạng hôn mê của bệnh nhân
 LƯỢNG GIÁ CUỐI BÀI
2. Trong chương trình chữa trị cai nghiện heroin
có chỉ định dùng methadon. Methadon là thuốc:
A. Đối kháng với heroin tại receptor
B. Không phải là thuốc gây nghiện
C. Tác dụng dài hơn heroin, gây ra hội chứng cai
nhẹ hơn heroin
D. Không gây táo bón
E. Không có tác dụng giảm đau
 LƯỢNG GIÁ CUỐI BÀI
3. Phát biểu nào sau đây đúng với morphin?
A. Được dùng để giảm đau trong những cơn đau
đầu cấp tính
B. Hội chứng cai có thể giảm xuống khi dùng
naloxon
C. Có thể gây tiêu chảy
D. Hiệu quả nhất khi dùng đường uống
E. Nhanh chóng vào các mô của cơ thể, kể cả rau
thai
 LƯỢNG GIÁ CUỐI BÀI
4. Một bệnh nhân ung thư xương được chỉ định dùng
morphin để giảm đau. Tuy nhiên, anh ta ngày càng trở
nên dung nạp với thuốc. Thuốc nào sau đây có thể thay
thế morphin trong trường hợp này?
A. Meperidin
B. Codein
C. Fentanyl
D. Methadon
E. Buprenorphin
 Morphin có ái lực gắn cao nhất với receptor
opioid nào sau đây?
A. 𝜇
B. 𝜅
C. 𝛿
D. NOP
E. Cả A, B, C đều đúng
 Thuốc giảm đau opioid nào hoạt động chủ
yếu thông qua receptor opioid 𝜿?
A. Pentazocin
B. Methadon
C. Buprenorphin
D. Pethidin
E. Tramadol
 Thuốc nào sau đây có tác dụng mạnh hơn
morphin?
A. Pethidin
B. Methadon
C. Dextropropoxyphen
D. D.Tramadol
E. Fentanyl
Thuốc đối kháng opioid nào sau đây cạnh
tranh với morphin tại tất cả các receptor
opioid ở liều thấp, liều cao có tác dụng
tương tự morphin:
A. Nalorphin
B. Naltrexon
C. Naloxon
D. Methadon
E. Tất cả các đáp án trên đều đúng
Morphin có các đặc điểm sau đây, TRỪ:
A. Chất chuyển hóa 2-glucuronide của morphin
là một chất có tác dụng giảm đau
B. Chất chuyển hóa có hoạt tính có thể qua
hàng rào máu não tốt hơn morphin
C. Tỷ lệ tác dụng khi dùng qua đường uống :
đường tiêm là 1: 4
D. Có trải qua chu trình gan ruột
E. Chủ vận mạnh trên receptor opioid
Tác dụng phụ nào của morphin nguy hiểm
nhất?
A. Suy thận cấp
B. Truỵ tim mạch
C. Suy hô hấp
D. Liệt tuỷ sống
E. Không có đáp án nào đúng
 Naloxon và Naltrexon là các thuốc:
A. Chủ vận trung bình receptor opioid
B. Chủ vận yếu receptor opioid
C. Đối kháng receptor opioid
D. Chủ vận-đối kháng hỗn hợp
E. Không tác dụng trên receptor opioid
 Tác dụng chủ yếu của pethidin là:
A. Chủ vận trên μ và κ
B. Chủ vận trên μ
C. Chủ vận - đối kháng hỗn hợp
D. Đối kháng μ
E. Đối kháng trên μ và κ