Конспект

Точкові (внутрішньогенні) мутації стосуються нуклеотидів усередині гена. Шляхом

внутрішньогенного кросинговеру різні сайти можуть бути як об’єднані в одному гені, так і
роз’єднані. Суть локальних внутрішньогенних змін полягає в наступному:
1.Заміна пар основ у молекулі ДНК.
2.Делеція однієї пари або групи основ.
3.Вставка однієї пари або групи основ.
4.Перестановка положення нуклеотидів усередині гена.
Якщо відбулися зміни молекулярної структури гена при списуванні з нього
генетичної інформації, яка необхідна для перебігу біохімічних процесів у клітині, у
кінцевому підсумку клітина та організм у цілому набувають нових ознак.
Зміни гена фенотипово проявляються порушенням біосинтезу ферменту або його
відсутністю, що викликає випадіння відповідної ланки метаболічної реакції, а надалі, як
наслідок, викликає зміни або порушення розвитку окремих ознак організму.
Таким чином, розвиток спадкових ознак відбувається за схемою:
ген – фермент – біохімічна реакція – ознака, де мають на увазі, що один ген
відповідальний за біосинтез та активність ферментів.
Відомо більше 4000 спадкових захворювань, з яких понад 2500 ферментопатій
(ензимопатій). Інколи їх називають хворобами накопичення або молекулярними
хворобами.
Внаслідок мутацій нові організми можуть відрізнятися від батьківських форм як
за зовнішніми, так і за внутрішніми (зміни фізіології або біохімії організму) ознаками.
Встановлення порушеної ланки метаболічної реакції дозволяє в багатьох
випадках розкрити первинні ланки патогенезу спадкових захворювань, а для деяких з
них знайти ефективні методи лікування.
Історія досліджень хвороб обміну речовин у людини переконливо показує, що
піонерами в даній галузі були клініцисти, які описали наприкінці минулого і на початку
нинішнього сторіччя деякі з цих патологій. Знаменита концепція А.Гаррода про
уроджені порушення обміну як про певні метаболічні блоки, сформульована ще в 1908
р., стимулювала біологічні дослідження в цьому напрямку, особливо широкий розвиток
вони одержали в останні 2-3 десятиріччя. До нинішнього часу накопичений величезний
матеріал з біохімічної характеристики багатьох хвороб обміну, без чого неможливі їхня
чітка діагностика і лікування. Однак, як і раніше, хворі з дефектами обміну на перших
етапах обстеження потрапляють, насамперед, у поле зору клініцистів різних профілів,
перед якими постає дуже важке завдання – віднести ту або іншу симптоматику до
певної хвороби обміну й організувати комплексне клініко-біохімічне обстеження.
Багато захворювань зумовлені мутаціями, які змінюють генетичну конституцію
людини, що призводить до порушення нормального функціонування організму. Вже
виявлено близько 600 спадкових порушень метаболізму, але тільки для 105 з них
установлений точний рівень "метаболічного блоку" і характер дефекту. Дослідники
продовжують ідентифікувати все нові й нові захворювання з цієї групи.
На підставі даних сучасної біохімічної генетики можна пояснити, яким чином
генетична інформація транслюється при синтезі білків зі специфічними метаболічними
або структурними особливостями. Успадковані мутації можуть призводити як до
порушення первинної структури білка, так і до зміни кількості синтезованого
специфічного білка. Якщо процес, порушений природженим дефектом метаболізму,
має істотне значення для здоров'я, і якщо ступінь прояву змін достатній для розвитку
патологічних змін, то можуть виявлятися клінічні ознаки. Деякі генетичні зміни не
супроводжуються клінічними проявами і лише визначають поліморфізм, що відрізняє
одного індивіда від іншого. Інші зміни можуть виявлятися лише за певних умов, які
впродовж всього життя можуть і не виникнути. Нарешті, ймовірні такі генетичні
порушення, які викликають захворювання, виразність якого коливається від дуже
помірних проявів до станів, що призводять до летального наслідку. У більшості
випадків природжені порушення обміну речовин з клінічними наслідками проявляються
(або можуть бути виявленими) у період новонароджуваності. Такі немовлята відразу
після народження звичайно виглядають здоровими, однак ознаки патології, такі як
летаргія, утруднення при годуванні, судоми, блювання та ін., можуть проявитися в них
уже через кілька годин. Деякі порушення метаболізму можуть залишитися
нерозпізнаними в період новонароджуваності і діагноз може бути поставлений тільки
через кілька місяців і навіть років. Ранні клінічні прояви звичайно неспецифічні й
можуть бути віднесені до перинатальної патології. Природжене порушення обміну
речовин має розглядатися як можливий стан у будь-якої дитини з одним із зазначених
клінічних проявів:
1) невстановлене відставання розумового, рухового розвитку, судоми;
2) незвичний запах, зокрема, під час гострого захворювання;
3) інтермітуюючі епізоди невстановленого блювання, ацидозу, порушень психіки, кома;
4) ниркові коліки, гепатомегалія.

Класифікація уроджених хвороб обміну речовин (генних захворювань)

1. Порушення метаболізму амінокислот:
1.1. Фенілаланіну (фенілкетонурія)
1.2. Тирозину (тирозинемія, алькаптонурія)
1.3. Метіоніну (гомоцистинурія)
1.4. Цистину (цистинурія)
1.5. Триптофану (хвороба Хартнупа, триптофанемія та ін.)
1.6. Лейцину (хвороба “кленового сиропу”)
1.7. Гістидину (гістидинурія, гістидинемія) та інших амінокислот
2. Порушення метаболізму вуглеводів:
2.1. Галактози (галактоземія)
2.2. Фруктози (фруктоземія)
2.3. Глікогену (глікогенози)
2.4. Дисахаридазні ентеропатії (синдром мальабсорбції вуглеводів)
3. Спадкові хвороби обміну сполучної тканини:
3.1. Мукополісахаридози
3.2. Хвороба Марфана
4. Спадкові хвороби обміну ліпідів:
4.1. Гіперліпопротеїдемії
4.2. Сфінголіпідози (хвороба Німанна-Піка)
4.3. Гангліозидози (хвороба Тея-Сакса)
5. Спадкові хвороби порфіринового обміну (порфірії)
6. Ензимопатії жовчно-пігментного обміну (хвороба Жильбера)
7. Ензимопатії панкрео-інсулярного гормоносинтезу:
7.1. Муковисцидоз
7.2. Уроджена відсутність ензимів підшлункової залози
7.3. Хвороба Вільсона-Коновалова
7.4. Целіакія
8. Ензимопатії біосинтезу гормонів

Спадкові хвороби білкового обміну

Алькаптонурія
Це захворювання належить до патології обміну тирозину і зумовлене нестачею
ферменту гомогентизинази з нагромадженням в організмі та екскрецією із сечею
гомогентизинової кислоти. Успадковується за автосомно-рецесивном типом.
 Патогенез пов’язаний з відсутністю ферменту оксидази гомогентизинової
кислоти, яка бере участь в обміні тирозину, внаслідок чого проміжний продукт його
розпаду – гомогентизинова кислота – не окиснюється і накопичується в організмі.
Часткове виведення гомогентизинової кислоти із сечею зумовлює її почорніння. З
віком відбувається накопичення гомогентизинової кислоти в хрящах, суглобах та
сполучній тканині. Ці патологічні зрушення викликають поступове ураження опорно-
рухової системи, внутрішніх органів, і, як наслідок, інвалідизацію. У людей зрілого віку
хвороба проявляється у вигляді хронічних артритів, які пов’язані з накопиченням у
суглобах, хрящах і сполучній тканині чорної меланіноподібної речовини. У ранньому
віці хрящі на розрізі жовто-бурого забарвлення, що є прямим наслідком порушення
перетворення тирозину в хондроїтинсірчану кислоту та хондроїтинсульфат, які є
складовими хрящової і сполучної тканин.
Ознаки нестачі ферменту гомогентизинази можуть спостерігатися незабаром
після народження. Сеча дитини забарвлює пелюшки в чорний колір (внаслідок
окиснення на повітрі гомогентизинової кислоти). Повільне накопичення чорного
полімеру призводить до поступового чорного фарбування (охроноз) щік, носа, склер,
вух. З ростом дитини розвиваються дефекти сполучної тканини, артрити.
Ідентифікувати гомогентизинову кислоту можна декількома способами:
1) додавання лугу до сечі викликає її потемніння;
2) у результаті реакції Бенедикта з'явиться коричневе забарвлення з
жовтогарячим осадом;
3) реакція з хлоридом заліза призводить до появи пурпурно-чорного забарвлення.
Остаточний діагноз може бути підтверджений за допомогою тонкошарової
хроматографії або ферментативним визначенням гомогентизату в плазмі крові.
Ефективних способів лікування охронозу, який розвинувся внаслідок
алькаптонурії, немає. Рекомендується С-вітамінотерапія і дієтотерапія. З раціону
виключають продукти тваринного походження (м'ясо, яйця, сир). Критерієм
ефективності лікування є зникнення темного кольору сечі.

Гістидинемія
Перші хворі на гістидинемію описані в 1961 р. Відомі кілька форм цього
захворювання; відмічається дефіцит у печінці і шкірі ферменту гістидази, який у нормі
перетворює гістидин на уроканінову кислоту. Внаслідок цього гістидин трансамінується
в імідазолпіровиноградну кислоту, що разом зі збільшеною кількістю гістидину
виявляється в сечі. Продукти аномального метаболізму гістидину завдають токсичного
впливу на організм, у першу чергу, на нервову систему. Діагноз цього захворювання
ставлять звичайно не раніше, ніж до кінця 1-го року життя чи навіть пізніше.
Найтиповіше у клінічній картині – дефекти мови. З описаних хворих 2/3 були розумово
відсталими. Коефіцієнт інтелектуальності хворих коливається від 50% до норми. При
нормальному інтелекті відсутні будь-які ознаки захворювання, крім підвищення
концентрації гістидину в крові. У типових же випадках дитина народжується нібито
здоровою, але в ранньому віці частіше інших переносить інфекційні захворювання,
буває низькорослою, у неї з'являються судоми і відхилення в ЕЕГ. У деяких випадках
відзначають помірну чи глибоку розумову відсталість, інші хворі емоційно лабільні і
важко навчаються.
Успадкування автосомно-рецесивне. Його частота дорівнює 1:20000.
Для діагностики хвороби застосовують пробу з хлоридом заліза, яка дає зелене
забарвлення завдяки імідазолпіровиноградній кислоті. Важливою діагностичною
ознакою цього захворювання є відсутність чи низька концентрація уроканінової кислоти
в поті і сечі хворих після навантаження гістидином. Підтверджує діагноз безпосереднє
визначення активності гістидази в роговому шарі шкіри або печінки.
 Лікування захворювання полягає в дієтотерапії, причому для кожної дитини
потрібне індивідуальне лікувальне харчування, призначене залежно від віку дитини,
вихідної концентрації гістидину в крові і клінічних проявів хвороби. Хворим можна
вживати вершкове масло, олію, картоплю, моркву, буряк, цибулю, помідори та ін.
Нормальний рівень гістидину в крові – основний критерій адекватності лікувального
харчування.

Гомоцистинурія
Гомоцистинурія описана в 1962 р. Карсеном і Нейлом. До нинішнього часу
описано більше 100 хворих. Основу захворювання становить відсутність чи зниження
активності ферменту цистатіонінсинтетази, який потребує вітамін B12 як кофактор, а
фолієву кислоту як субстрат. Гомоцистеїн є проміжним продуктом розпаду метіоніну й
у нормі не міститься в плазмі й у сечі, але дефекти на трьох різних етапах ферментації
можуть призвести до гомоцистинемії і гомоцистинурії. Існує класична гомоцистинурія,
піридоксинчутлива і піридоксинрезистентна. Захворюванню властивий автосомно-
рецесивний тип успадкування і становить 1:200000 населення.
Клінічні прояви гомоцистинурії різні: розумова відсталість, ектопія кришталиків,
кісткові деформації, тромбоемболії і серцево-судинна патологія. Такі діти при
народженні виглядають здоровими.
Діагноз звичайно встановлюється у віці трьох років, коли виявляють підвивих
кришталика, але в більшості випадків яскрава клініка розвивається до 10 років. Батьки
помічають, що під час швидкого руху головою райдужки дитини тремтять. Потім
приєднуються й інші очні симптоми: міопія, астигматизм, глаукома, катаракта,
відшарування сітківки, атрофія зорового нерва. Аномалії скелета в таких дітей
виявляють особливо часто. Насамперед, привертає увагу диспропорційність статури у
вигляді укорочення тулуба, подовження кінцівок, помірно виражений остеопороз кісток,
сколіоз, викривлення гомілки, деформації грудної клітки, високе піднебіння, порожниста
стопа. У цих дітей блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика (палаючі вилиці)
й еритематозна плямистість кінцівок. Часто прогресує розумова відсталість, однак у
деяких хворих інтелект не порушений. Близько 10 -15% хворих страждають на судоми.
Наступним ускладненням цього захворювання є тромбоемболія, до якої схильні судини
будь-якого діаметра, зокрема головного мозку, вона може проявлятися в будь-якому
віці.
Діагностика захворювання полягає у виявленні гомоцистину в сечі. Проводять
пробу з нітропрусидом, а також паперову хроматографію амінокислот. Визначають
вміст амінокислот у плазмі.
Лікування включає великі дози вітаміну В6 і фолієвої кислоти та дієтотерапію –
продукти з низьким вмістом метіоніну, припустимий вміст метіоніну – 29-45 мг на 1 кг
маси 1 раз на добу. Замість коров'ячого молока можна використовувати козяче, котре
містить менше метіоніну, а також кобиляче молоко.
Показником ефективності лікування гомоцистинурії є рівень метіоніну в крові до
0,01 г/л і відсутність гомоцистину в крові. Зважаючи на те, що наркоз підвищує ризик
внутрішньосудинної коагуляції, важливо мати на увазі, що планові операції хворим на
гомоцистинурію під загальним наркозом протипоказані, як і ангіографії.

Хвороба “кленового сиропу”

Декарбоксилювання лейцину, ізолейцину і валіну здійснюється ферментною
системою, яка використовує тіамінпірофосфат як кофермент. За його відсутності
розвивається хвороба "кленового сиропу". Свою назву захворювання одержало через
специфічний солодкий запах, що відходить від рідин організму, особливо від сечі.
При народженні діти виглядають здоровими. Але на 1-му тижні життя в них
порушується травлення, втрачають апетит і виникає блювання. Швидко розвивається
коматозний стан. Виявляють гіпертонус, неврологічні симптоми, подібні з такими при
сепсисі чи менінгіті. Виникають судоми, гіпоглікемія. Виражений метаболічний ацидоз.
У нелікованих хворих смерть настає в перші тижні чи місяці життя.
Діагноз може бути запідозрений завдяки специфічному запаху, що відходить від
сечі, поту і т.д. Підтверджується він тонкошаровою хроматографією амінокислот.
Лейцин, валін, ізолейцин виявляють шляхом додавання до сечі декількох крапель 2,4-
динітрофенілгідразину, при позитивній пробі утворюється жовтий осад.
Для харчування хворих дітей використовують суміші, які не містять
вищезгаданих амінокислот.
Прогноз залишається серйозним.

Фенілкетонурія (ФКУ)
ФКУ відноситься до тих спадкових порушень обміну, які широко відомі і досить
детально вивчені. Фенілпіровиноградна олігофренія була описана в 1934 р. Феллінгом.
Фенілаланін (ФА) відноситься до незамінних амінокислот. Він надходить із продуктами
харчування і не використовується для синтезу білка, а в нормі розпадається за
тирозиновим шляхом.
Дефіцит ферменту фенілаланінгідроксилази чи його кофактора
тетрагідротіоптерину призводить до нагромадження фенілаланіну в рідких
середовищах організму. Це інгібування призводить до вторинних блоків. Рівень
фенілаланіну в плазмі зростає до 20 мг% вже до кінця першого тижня життя. Далі
рівень підвищується і стабілізується на 40 мг%. Виділення його із сечею посилено, це
відноситься і до продуктів його трансамінування: фенілпіровиноградної кислоти,
фенілоцтової кислоти (їй зобов'язана своїм запахом сеча), фенілмолочної кислоти,
фенілглютаміну. Відзначається збільшення ФА у спинномозковій рідині. Існує декілька
клінічно і біохімічно відмінних форм гіперфенілаланінемії (класична, атипова й
зумовлена дефектом дегідроптеридинредуктази).
Класична фенілкетонурія зумовлена повною чи майже повною відсутністю
фенілаланінгідроксилази. Надлишок фенілаланіну трансамінується до
фенілпіровиноградної кислоти або до фенілетиламіну. Ці та інші метаболіти разом з
надлишком фенілаланіну порушують процеси метаболізму і викликають ушкодження
клітин головного мозку.
Дитина при народженні виглядає здоровою. Відставання у психічному розвитку
може відбуватися поступово і стати очевидним тільки через кілька місяців. Раннім
симптомом захворювання може бути блювання, іноді настільки сильне, що його
помилково розцінюють як прояв пілоростенозу. Можливі підвищена дратівливість,
екзема і судоми. У більш старшому віці неліковані діти стають гіперактивними,
здійснюють безцільні рухи, ритмічні погойдування, у них визначається атетоз. При
об'єктивному обстеженні привертає увагу те, що дитина виглядає білявою, у неї світла
шкіра і блакитні очі. У деяких хворих з'являється себорейна чи екзематозна шкірна
висипка. Від них відходить незвичайний запах фенілоцтової кислоти, який
характеризують як запліснявілий, мишачий чи вовчий. У більшості дітей визначають
гіпертонус і підвищення глибоких сухожилкових рефлексів, тремор. Близько 1/4 дітей
страждають на судоми. Поведінка їх змінена: вони здаються або добродушними і
привітними, або нервовими і запальними. Часто в нелікованих дітей визначають
мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу із широко розставленими зубами,
гіпоплазією емалі, відставання в зрості. У нелікованих випадках розвивається
олігофренія різного ступеня, включно до ідіотії.
ФКУ успадковується автосомно-рецесивно. Частота захворювання в Європі
становить 1:15000, а частота гетерозиготних носіїв – 1:50.
Існують скринуючі програми для виявлення хворих на ФКУ дітей. Для
діагностики ФКУ використовують якісні біохімічні тести, напівкількісні мікробіологічні
тести (тест Гатрі) і точні кількісні методи (тонкошарової хроматографії, автоматичного
аналізу, рідинної хроматографії і спектрометрії).
Для проведення якісних проб об'єктом дослідження є сеча дитини (тест
Феллінга, або "пелюшкова проба"): на мокру пелюшку немовляти наноситься декілька
крапель 10%-ного розчину FеСl3 і за появою зеленої плями діагностується ФКУ. У дітей
першого року життя цей тест може бути негативним. Так буває, якщо рівень
фенілпіровиноградної кислоти менше 0,2 мг/мл, що може бути зумовлено сильним
розведенням сечі або низьким вмістом білка в їжі впродовж певного часу. Оскільки
зелене забарвлення дають й інші метаболіти, деякі лікарські препарати
(хлорпромазин), використовують також напівкількісний тест Гатрі. Для його проведення
потрібно декілька крапель капілярної крові, яку переносять на фільтрувальний папір і
відправляють у лабораторію, до чашки Петрі, що містить на живильному середовищі
штам Е.соli, здатний розщеплювати ФА. За ростом колоній визначають, чи є проба
позитивною. Рекомендується брати кров через три доби після того, як дитина
споживала білкову їжу для зменшення можливості одержання псевдонегативного
результату. У великих генетичних центрах є можливість застосовувати метод
автоматичного аналізу, що є більш точним.
Критеріями діагностики класичної ФКУ є:
1) рівень ФА у плазмі більше 200 мг/л;
2) нормальний рівень у плазмі тирозину;
3) підвищення рівня в сечі метаболітів фенілаланіну;
4) знижена толерантність до фенілаланіну (навантажувальний тест).
Мета лікування полягає у зменшенні ФА і його метаболітів у рідинах тіла. Вона
може бути досягнута низьким вмістом фенілаланіну в їжі. Це єдиний ефективний метод
лікування ФКУ і він повинен застосовуватися з перших місяців життя. У даний час
випускається велика кількість гідролізатів білка, частково чи цілком позбавлених ФА.
Вони створені на основі казеїну, лактальбуміну, сироватки великої рогатої худоби.
Окремі гідралізати позбавлені ФА ("Бер-лофен" (Німеччина), "Альбумоїд ХР" (Австрія),
"Гіпофенат" (Росія)).
Для оцінки ефективності дієтотерапії необхідно регулярно визначати
концентрацію ФА в сироватці крові, оцінювати розумовий і фізичний розвиток дітей.
Результати лікування залежать від віку, в якому розпочате лікування. Клінічні
спостереження показують, що правильний дієтичний режим не пізніше 10-го місяця
життя запобігає тяжким ураженням мозку дитини, і якщо почати його до 3-го тижня
життя, розумовий розвиток звичайно залишається нормальним. Тривалість лікування –
до 6-8-річного віку. Дієту розширюють поступово. Далі раціон відрізняється від такого у
здорових дітей тим, що в ньому обмежений вміст м'яса, виключені сир, яйця. Вагітні, які
страждають на ФКУ, повинні дотримуватися дієти до зачаття і під час вигодовування
плода, рівень ФА в крові має бути нижче 100 мг/л впродовж усього періоду вагітності.

Цистинурія
Цистинурія – захворювання, пов'язане з порушенням обміну цистину, успад-
ковується за автосомно-рецесивним типом. У таких хворих відсутня транспортна
система, що виводить цистин із лізосом. Цистин, накопичуючись у нирках, сприяє
розвитку симптомокомплексу, який включає поліурію, лихоманку, гіпотрофію і втрату
апетиту. Інтелектуально діти розвиваються нормально, але відстають у фізичному
розвитку. У віці одного року дитина не ходить і не стоїть, у неї розвивається рахіт. У
рогівці виявляють кристалічні відкладення. Погіршується функція нирок, наростає
фотофобія, ацидоз. За умови відсутності терапевтичних втручань хворі вмирають від
хронічної ниркової недостатності до кінця 1-го десятиріччя життя.
Діагностика цистинурії полягає у виявленні кристалів цистину в рогівці і нирковій
тканині, протеїнурії, глюкозурії, лужної реакції сечі в дитини з ацидозом.
 Лікування захворювання тільки симптоматичне.

Порушення обміну вуглеводів

Галактоземія
Перший опис цього спадкового захворювання належить віденському педіатру
Реуссу (1808). Воно являє собою уроджене порушення галактозного обміну і
передається автосомно-рецесивним шляхом. Частота захворювання від 1:16000 до
1:17500 населення.
Патогенез його зв'язаний із блоком у процесі розпаду галактози до глюкози, що
здійснюється під дією галактокінази і галактозо-1-фосфатуридилтрансферази.
Прийнято вважати, що патологічні ушкодження зумовлені нагромадженням у клітинах
галактозо-1-фосфату і порушенням клітинного метаболізму.
Клінічна картина галактоземії залежить від ступеня ензимного дефекту і від
кількості галактози, що надходить з їжею. У типових випадках захворювання
виявляється в перші дні і тижні. Немовля неохоче приймає молоко, у нього відсутній
апетит, виникають блювання, здуття живота, диспепсія, персистувальна жовтяниця,
гіпоглікемія. Жовтяниця спочатку нагадує фізіологічну, але на 5-6-й день підсилюється.
У тяжких випадках захворювання різко прогресує і призводить до коми і смерті. У
більшості випадків перебіг захворювання більш тривалий: дитина не додає в масі і
зрості, збільшуються печінка і селезінка, з'являється асцит. Іноді приєднуються
симптоми геморагічного діатезу. Має місце поява катаракти на 3-му тижні життя, яка
прогресує і призводить до повної сліпоти. Характерне значне відставання у
психомоторному розвитку. Можуть бути і більш легкі форми перебігу захворювання,
коли відсутні багато клінічних ознак, але завжди присутні катаракта і
гепатоспленомегалія.
Діагностика полягає у виявленні галактозурії (методом уринолізису), протеїнурії,
гіпераміноацидурії. Точний діагноз ставиться шляхом тонкошарової хроматографії
вуглеводів.
Єдиним методом лікування є харчування, позбавлене лактози. З харчового
раціону виключають грудне і коров'яче молоко.
Дітям до одного року дають соєве молоко, суміші типу "Малютка" з декстрин-
мальтозою, суміші з окремими видами борошна "Малиш", низьколактозне молоко.
Дієта дітей після першого року більш різноманітна, але виключають молочні продукти,
шоколад, каву, субпродукти, квасолю, горох, молоду картоплю. Дієту призначають на
тривалий час, не менше 5-7 років. Критерієм ефективності лікування є відсутність
галактози в сечі.
При призначенні дієти до клінічно виражених проявів хвороби, вдається
запобігти метаболічним розладам і розвиток дитини буде нормальним. Якщо дієта
призначена в період нерізко виражених проявів – можна домогтися компенсації
порушень метаболізму. Використовують оперативне лікування катаракти.
Має місце антенатальна профілактика захворювання плода шляхом
призначення безлактозної дієти майбутній матері.

Глікогенози
Глікогенози – це захворювання, зумовлені метаболічними порушеннями, які
призводять до патологічної концентрації глікогену або зміни його структури. Глікоген
являє собою вуглеводні депо, які є готовими джерелами для негайного забезпечення
енергії. У печінці він розщеплюється, забезпечує безперебійне постачання глюкозою
мозку й еритроцитів. Для даної групи захворювань властиве нагромадження глікогену в
органах і тканинах. Глікогенози відносять до спадкових захворювань, викликаних
порушенням активності ферментів, які беруть участь в обміні глікогену і впливають на
утворення різних метаболітів. До нинішнього часу описано декілька сотень випадків
цього захворювання. Поширеність його становить 1:40000.
За клінічними ознаками розрізняють три основні форми захворювання:
1) печінкову;
2) м'язову;
3) генералізовану.
Печінкова форма. Ознаки з'являються на першому році життя, починаючи з 8-9-
го місяця, коли відмічаються зрідка напади гіпоглікемії. Вони характеризуються
тимчасовою втратою свідомості, клонічними судомами кінцівок. Напади починаються
до їжі або рано-вранці, їхній появі можна запобігти прийманням солодкої води.
Характерний зовнішній вигляд дітей: маленький зріст, великий живіт, худі кінцівки,
"лялькове обличчя". Відзначається збільшення печінки. Найбільш небезпечний вік –
перші 4-5 років. Інфекційні захворювання ускладнюють перебіг патологічного процесу.
З віком стан хворого поліпшується завдяки розвитку компенсаторних механізмів
обміну. Інтелект, як правило, не порушений. При гістохімічному дослідженні печінки
виявляють надмірне розростання колагенової сполучної тканини, печінкові клітини
багаті на глікоген, містять багато ліпідів.
М'язова форма. Симптоми захворювання з'являються з 7-10 років. Хворі стають
малорухливими, швидко втомлюються при фізичному навантаженні. Далі м'язова
слабкість прогресує, з'являються болі в м'язах, серцебиття, задуха. Усі ці симптоми
розвиваються до 25-35 років. Зовнішній вигляд хворих звичайний. Симптомів зміни
печінки і нирок немає. При огляді – виражена атрофія м'язів та їхня гіпотонія. При
гістохімічному дослідженні видно м'язові волокна з дегенерацією аж до некрозу. Вони
містять вакуолі, наповнені глікогеном. Прогноз захворювання сприятливий, але відомі
летальні наслідки в 20-30 років.
Генералізована форма. За цієї форми захворювання практично у всіх органах і
тканинах накопичується велика кількість глікогену. Клініка її не схожа на клініку
печінкової і м'язової форм, вона різноманітна, має прогресуючий перебіг.
Біохімічні форми глікогенозів:
1-й тип (хвороба Гірке) викликаний відсутністю активності специфічної глюкозо-
6-фосфатази в печінці і слизовій кишечнику. Успадковується за автосомно-рецесивним
типом. Порушується одна з головних функцій печінки – підтримання гомеостазу
глюкози крові і є порушеним процес утворення глюкози з амінокислот. Водночас у
гепатоцитах знаходять багато ліпідів. Клінічна картина дуже типова для печінкової
форми глікогенової хвороби. Особливістю є те, що в дітей 5-7 років бувають геморагічні
висипання і кровотечі, пов'язані з порушенням функції тромбоцитів. Іншою особливістю
є підвищення у крові сечової кислоти, симптомокомплекс подагри розвивається у більш
пізньому віці. Часто відмічається збільшення нирок. Діагностувати захворювання
можна за допомогою введення мічених атомів глюкози. Остаточний діагноз визначають
за результатами біопсії печінки за наявності в клітинах великої кількості нормального
за структурою глікогену, що є специфічною ознакою цього захворювання. Хворим
рекомендують уникати вживання продуктів, які містять сахарозу і лактозу.
2-й тип (хвороба Помпе) – хвороба має найбільш несприятливий перебіг, при
цьому у всіх органах відсутня лізосомна альфа-глюкозидаза і гамма-амілаза, що
призводить до накопичення глікогену у всіх тканинах і, насамперед, інтенсивно
працюючих м'язах (серце). Хвороба звичайно починається з першого року життя у
вигляді симптомокомплексу серцевої недостатності. Відмічається збільшення в
розмірах серця, печінки, гіпертрофія м'язів, збільшення язика. Дитина часто збуджена,
але ії спонтанні рухи поступово стають обмеженими, сухожилкові рефлекси до 4-5-
місячного віку зникають. Прогноз несприятливий – дитина вмирає до конця 1-го року
життя. При патолого-анатомічному дослідженні зміни виявляють у всіх органах і
тканинах. Генетично захворювання вважається автосомно-рецесивним. Частіше
хворіють хлопчики. Ефективного лікування не існує. Можлива пренатальна діагностика
цього захворювання методом амніоцентезу (дослідження клітин шкіри плода).
3-й тип (хвороба Корі) викликаний відсутністю або зниженням активності аміло-
1,6-глюкозидази. При ньому страждають печінка, серце і кісткові м'язи. Клінічна картина
відноситься до печінкової форми захворювання і подібна за нею при 1-му типі
глікогенозу. Прогноз, як правило, сприятливий. Захворювання найбільш небезпечне в
4-5-річному віці, коли часті напади гіпоглікемії. У більш зрілому віці симптоми
захворювання згладжуються. Лікування дає хороші результати при застосуванні
багатої на білки дієти з частими прийомами їжі, щоб утворення глюкози йшло обхідним
шляхом за допомогою трансамінування амінокислот.
4-й тип (хвороба Андерсена) викликаний відсутністю ферменту
амілотрансглюкозидази. Замість глікогену в уражених органах синтезується
полісахарид, подібний до амілопектину. Хвороба виявляється з першого року життя і
подібна за клінікою до цирозу печінки. Смерть настає на першому році життя. Фермент
відсутній у печінці, нирках, селезінці, серцевому і кісткових м'язах.
5-й тип (хвороба Мак-Ардля) характеризується дефіцитом фосфорилази тільки
в м'язах. Захворювання успадковується за автосомно-рецесивним типом. Клініка
типова для м'язової форми глікогенозу.

Фруктоземія
Фруктоземія – це спадкове захворювання, що успадковується за автосомно-
рецесивним типом, воно пов'язане з різко зниженою активністю ферменту фруктозо-1-
фосфатальдолази. Поширеність його 1:20000 населення. При недостатній активності
цього ферменту асиміляція фруктози затримується до фруктози-1-фосфату, що
накопичується в тканинах і завдає токсичного впливу на клітини.
Клініка фруктоземії нагадує галактоземію, але вона звичайно виникає, коли
дитина починає вживати соки, плоди й овочі або цукор. Організм дитини не сприймає
фрукти, у неї виникає блювання, характерний розвиток гіпотрофії, гепатоспленомегалії,
асциту. Вживання великої кількості фруктози може призвести до гострої гіпоглікемії, що
може супроводжуватися судомами, тремором і розвитком коматозного стану.
Діагностика фруктоземії полягає у виявленні фруктозурії (реакція Селіванова)
при навантаженні фруктозою, гіпоглікемії, гіпофосфатемії, ознаках ураження печінки.
Лікування фруктоземії полягає у виключенні з раціону соків, ягід, фруктів і овочів.
При своєчасному усуненні фруктози дитина розвивається нормально і прояви
захворювання набувають зворотного розвитку.

Спадкові хвороби обміну сполучної тканини

Хвороба Марфана
Хвороба Марфана вперше описана 100 років тому, трапляється в популяції
відносно часто. Генез виникнення хвороби Марфана залишається нез’ясованим.
Загальноприйнято, що захворювання відноситься до спадкових порушень обміну
речовин сполучної тканини.
Найбільш вивченими є клінічні прояви цього захворювання. Воно супроводжу-
ється тріадою клінічних симптомів: ураження скелета, очей і серцево-судинної системи.
Порушення опорно-рухового апарату при хворобі Марфана: астенічна статура, довгі
тонкі кінцівки, арахнодактилія кистей і стоп, лійкоподібна і кілеподібна деформація
грудної клітки, викривлення хребта, вузький лицьовий скелет, високий зріст, слабкість
зв'язкового апарату. Характерні зміни, пов'язані з очима: розширення вен на очному дні,
дегенерація сітківки або її відшарування, катаракта, вторинна глаукома, вивих і підвивих
кришталиків і зумовлена цим висока ступінь міопії або гіперметропії.
 Мають місце серцево-судинні розлади: у дітей відмічаються зміни в провідній
системі серця, ураження мітрального клапана, метаболічні зміни в міокарді, а в дорослих
– аневризми аорти, що нерідко є безпосередньою причиною раптової смерті.
У більшості хворих відмічається затримка інтелектуального розвитку в поєднанні
з психопатичними й емоційно-вольовими порушеннями, а іноді й з
шизофреноподібними станами.
Необхідно проводити диференційний діагноз між хворобою Марфана і фено-
типово подібними захворюваннями (гомоцистинурія). Хвороба Марфана, незважаючи
на яскравість клінічних симптомів, в основному, діагностується пізно, коли в дітей уже
розвиваються незворотні і тяжкі розлади, що призводять до інвалідності. У родинах, де
вже були хворі на хворобу Марфана (батьки, дідусі, бабусі), існує високий ризик (50-
75%) народження дітей з аналогічним захворюванням.

Спадкові хвороби обміну ліпідів

Розрізняють дві групи хвороб ліпідного обміну:
1. Гіперліпідемії – характеризуються підвищенням вмісту ліпідів у сироватці крові.
2. Ліпідози – характеризуються внутрішньоклітинним накопиченням ліпідів
(амавротична ідіотія, хвороби Німана-Піка, Гоше, Фабрі) або порушенням метаболізму
ліпідів (лейкодистрофії).
Гіперліпідемія має 5 форм:
1.Сімейна гіперхілонікронемія – розвивається внаслідок дефіциту
ліпопротеїнліпази. Зростає відсоток холестерину та тригліцеридів крові. Збільшуються
печінка і селезінка, болі в животі, на шкірі ксантоми з запальною реакцією, які
залишають пігментні плями. Успадкування – автосомно-рецесивне.
2.Сімейна гіперхолестеринемія – високий вміст холестерину та фосфоліпідів у
крові. Атеросклероз, інфаркт міокарда в молодому віці. Ксантоми шкіри та сухожилків.
Неповно-домінантний тип успадкування. У гомозигот – прояви в ранньому віці (до 20
років).
3.Сімейна гіперхолестеринемія і гіпертригліцеридемія – характеризується
підвищеним вмістом у крові β-ліпопротеїнів, холестерину та тригліцеридів.
Провокується ця форма прийомом вуглеводів. Ранній атеросклероз, коронарна
недостатність, ксантоматоз. Можливий цукровий діабет.
4.Ендогенна гіперліпідемія – підвищений вміст у крові пре-β-ліпопротеїнів.
Атеросклероз, ксантоматоз.
5.Змішана гіперліпідемія – поєднує ознаки першої та четвертої форм
гіперліпідемій. Проявляється хвороба в зрілому віці збільшенням печінки, селезінки,
ксантозом та абдомінальними кризами.

Хвороба Німанна-Піка
Хвороба Німанна-Піка – це захворювання, зумовлене спадковим порушенням
обміну ліпідів (сфінгофосфоліпідів), при якому відбувається нагромадження сфінго-
мієліну в печінці, головному мозку, селезінці, наднирниках, нирках, лімфатичних вуз-
лах, шкірі і мононуклеарних клітинах крові. Це спадкове захворювання з автосомно-
рецесивним типом успадкування. Частота захворювання хлопчиків і дівчаток однакова.
Патогенез його пов'язаний з недостатністю у тканинах сфінгомієлінази – кислої
лізосомної гідролази, що здійснює гідролітичне розщеплення сфінгомієліну.
Клінічна картина проявляється в грудному віці, переважно в першому півріччі.
Початковими симптомами є відмова дитини від їжі і періодичне блювання. Потім
настає різке зниження маси з розвитком гіпотрофії, відзначається затримка
психофізичного розвитку. Поступово збільшуються розміри печінки і селезінки, при
пальпації вони щільні, із гладенькою поверхнею, безболісні; пізніше розвивається
асцит. Шкірні покриви мають восковий відтінок з ділянками посиленої пігментації.
Відмічаються ураження нервової системи. Надалі розвивається гіпотонія м'язів, ідіотія,
сліпота, глухота, виражене різке відставання дитини в психічному розвитку, у багатьох
хворих – атрофія зорового нерва. Захворювання може супроводжуватися переважним
ураженням нервової системи, печінки, селезінки.
Специфічне лікування не розроблене.
Прогноз несприятливий. Захворювання швидко призводить до виснаження і
летального результату. Виживання пізніше п'ятирічного віку вкрай рідкісне.
Можлива пренатальна діагностика за допомогою дослідження клітин
амніотичної рідини.
Хвороба Тея-Сакса
Хвороба Тея-Сакса (амавротична ідіотія) належить до групи внутрішньоклі-
тинних ліпідозів. Це захворювання з автосомно-рецесивним типом успадкування.
Відмічається збільшення в мозку гліколіпіду – гангліозиду та гангліозидів у печінці й
селезінці, що свідчить про генералізовані порушення обміну гангліозидів. Гістологічно
проявляється картина генералізованого розпаду гангліозних клітин нервової системи.
Хвороба починається у віці 4-6 місяців. Часто це захворювання носить сімейний
характер. У хворих на амавратичну ідіотію рано виявляється зниження зору. Дитина не
може фіксувати погляд, не стежить за іграшками. Досить рано на очному дні
виявляється симптом "вишневої кісточки" – вишнево-червона цятка в макулярній
ділянці, заокруглена сірувато-білим кільцем. Згодом розвивається атрофія зорових
нервів і повна сліпота. Зникають орієнтувальні й захисні реакції, порушення призводять
до повної нерухомості. При хворобі Тея-Сакса спостерігається симптом підвищеної
реакції на звукові подразники – діти різко здригаються від звичайного звуку, можуть
відмічатися судоми. Смерть настає в середньому через 1-2 роки від початку
захворювання.
Специфічне лікування амавротичної ідіотії не розроблено.
Можливе встановлення гетерозиготного носія мутантного гена в батьків хворих.
У випадку вагітності жінки, гетерозиготної за геном амавротичної ідіотії Тея-Сакса,
доцільне дослідження гексоамінідази-А в амніотичній рідині, отриманої на 18-20-й
тиждень вагітності. При значному зниженні гексоамінідази-А показане штучне
переривання вагітності.
Хвороба Гоше
Хвороба Гоше (цереброзидоз) – дефіцит глюкоцереброзидази.
Глюкоцереброзиди накопичуються в клітинах мононуклеарно-фагоцитувальної
системи. Діагностика – виявлення клітин Гоше в пунктатах кісткового мозку, печінки,
селезінки. Розрізняють інфантильну та хронічну форми.
Тип успадкуваня – автосомно-домінантний.

Хвороба Фабрі
Хвороба Фабрі (гліколіпідний ліпідоз) – на губах виникають судинні плями, зміна
судин сітківки, помутніння рогівки, гіпертонія, ниркова недостатність, уремія. Хворіють
тільки чоловіки, успадкування рецесивне, зчеплене з Х-хромосомою.
Велике значення мають також лейкодистрофії, дифузний склероз Краббе та інші.
Це група генетичних захворювань, суть яких полягає в нагромадженні ліпідів в
одному чи декількох органах.

Спадкові хвороби мінерального обміну

Хвороба Вільсона-Коновалова
 Спадкове захворювання, що характеризується поєднанням цирозу печінки з
дистрофічним процесом у головному мозку, успадковується за автосомно-рецесивним
типом.
Для прояву захворювання мають значення екзогенні впливи, що уражують
печінку (інтоксикації та інфекції). Основну роль у патогенезі гепатоцеребральної
дистрофії відіграють генетично зумовлені порушення обміну білків і міді. Порушення
синтезу білків веде до гіпераміноацидурії і гіпопротеїнемії, страждає й обмін
нуклеотидів. Особливого значення набуває зменшення вмісту церулоплазміну – білка,
який містить мідь і володіє ферментативними властивостями оксидази. У результаті
мідь виявляється слабко зв'язаною з альбуміном і амінокислотами крові, легко
відщеплюється від них, у великій кількості виділяється із сечею і відкладається у
тканинах, головним чином, у печінці, головному мозку і рогівці. Надлишок вільної міді
пригнічує активність окисних і деяких інших ферментів, що призводить до загибелі
клітин. Ураження печінки з розпадом її тканини і зниженням бар'єрної функції веде до
автоінтоксикації продуктами гепатолізу і чужорідними продуктами, що надходять з
кишечнику.
Діагноз ставлять на підставі даних анамнезу про спадковий характер
захворювання, наявності рогівкового кільця, вказівок на патологію печінки (діагностична
пункція печінки виявляє цироз і великий вміст міді), явищ геморагічного діатезу й
особливо гіперкупрурії (виділення за добу більше 200 мкг міді) і гіпераміноацидурії
(більш 350 мкг за добу).
У лікуванні хороший ефект дають тіолові препарати, що зв'язують мідь і
виводять її з організму.

Гемохроматоз – порушення обміну заліза з накопиченням його у тканинах і

органах. Симптоми портального цирозу печінки, цукрового діабету, бронзовий колір
шкіри, зміни ЕКГ, підвищення рівня заліза в сироватці крові, дефіцит гормонів гіпофіза
(ГТГ, АКТГ, ТТГ), гіпогонадизм, тестикулярна атрофія, зниження лібідо, гіпертрофічний
цироз печінки.
Хворіють після 40 років, 60-80% мають симптоми інсулінозалежного цукрового
діабету. Тип успадкування – автосомно-рецесивний.
Параліч гіперкаліємічний періодичний характеризується проявом таких
симптомів, як адинамія, підвищений рівень калію в сироватці крові під час нападу, болі
в спині, руках, ногах, важко ковтати та жувати, міотонія, зниження або відсутність
рефлексів. Напади з проміжками від 2 до 40 днів, тривалістю 3 год. Тип успадкування –
автосомно-домінантний.
Параліч гіпокаліємічний періодичний проявляється адинамією, зниженням рівня
калію в сироватці крові. Перші прояви виникають у віці 20-35 років. Поступово легкий
параліч переходить у повний параліч проксимальних груп м’язів. Тривалість нападів від
6 до 24 год. З віком напади меншають, а в жінок – можуть повністю зникати. Тип
успадкування – автосомно-домінантний з повною пенетрантністю.

Спадкові хвороби з невиявленим первинним біохімічним дефектом

До цієї групи належить більшість моногенних спадкових хвороб. Найбільш
розповсюдженими є муковісцидоз, мязові дистрофії (міопатії), ахондроплазія та ін.
Муковісцидоз
Муковісцидоз трапляється в людей білої раси, в Європі – 1:2800-1:9800.
Однаково часто хворіють обидві статі з невеликою перевагою хлопчиків. Часто
встановлюється кровне споріднення між родичами. Успадковується за автосомно-
рецесивним типом.
 Основний біохімічний дефект, який призводить до розвитку хвороби, ще не
виявлений. Встановлено, що при цьому захворюванні мукосекреторні залози
виділяють в'язкий слиз, що є основною причиною патології: зміна залоз слизової рота,
стравоходу, кишечнику, підшлункової залози, носа, синусів, трахеї, бронхів і т.д.
В'язкість секрету пов'язана з підвищенням кількості фукози, яка гідрофобна, і
зниженням сіалової кислоти, що є гідрофільною. Цей секрет закупорює усі вивідні
отвори й зумовлює патологічні зміни в ряді органів. Крім того, у таких хворих
встановлено підвищення рівня електролітів у поті (від 2 до 5 разів більше іонів натрію і
хлору, ніж у здорових), сльозах, слині. Таким чином, є порушення реабсорбції
електролітів ензимного дефіциту.
Класифікація:
1. Змішана форма (ураження дихальної і травної систем).
2. Легенева форма.
3. Кишкова форма.
4. Печінкова форма з явищами цирозу, портальної гіпертензії, асциту,
кровотечею зі шлунка і стравоходу.
5. Електролітична форма без респіраторних і кишкових порушень зі слабким
залученням підшлункової залози.
У перші тижні або місяці основним сиптомом є кашель (сухий, нападоподібний,
не піддається лікуванню). З'являється кашель вранці при пробудженні або після їди –
коклюшний. Часто характерний добрий апетит у дитини, що контрастує з ії поганим
фізичним розвитком. При набряко-гіпотрофічній формі до кінця першого місяця життя
з'являються набряки стоп і гомілок. Вмирає дитина на 2-4-му місяцях життя.
Діагностика захворювання базується на симптомокомплексі, який складається з
природженої гіпотрофії, пізнішої і повільнішої евакуації густого меконію і повільного
відновлення маси тіла до третього тижня життя. Для підтвердження муковісцидозу
використовують потову пробу – дослідження вмісту іонів натрію і хлору в поті.
Нормальний рівень їх у дітей 20 мекв/л, у дорослого – 45 мекв/л.
Лікування спрямоване на відновлення дихальної і травної функції (боротьба з
інфекціями).
Прогноз залежить від тяжкості. Якщо діагноз поставлений до трьох місяців життя
дитини і проводиться адекватне лікування – 70% дітей доживає до 20 років і більше.