15/10/2017

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được khái niệm và phân loại độ ổn
định của thuốc
NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA 2. Phân tích được các yếu tố ảnh hưởng đến độ
THUỐC ổn định của thuốc và các biện pháp khắc
phục
3. Nắm được các phương pháp nghiên cứu độ
ổn định và dự đoán tuổi thọ của thuốc
4. Nội dung chính của đánh giá độ ổn định
thuốc của ASEAN.

• Độ ổn định của thuốc:
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc
(nguyên liệu hoặc thành phần) bảo quản trong
điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn
có về vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và
độc tính trong giới hạn quy định của tiêu chuẩn
chất lượng thuốc.
• Tuổi thọ của thuốc là khoảng thơi gian tính từ
khi thuốc sản xuất ra đến khi thuốc còn đáp
ứng được các yêu cầu chất lượng theo quy
định, trong điều kiện xác định.
• Hạn dùng của thuốc là thời hạn ghi trên bao bì
nhãn thuốc đảm bảo thuốc vẫn còn đáp ứng
yêu cầu chất lượng theo tiêu chuẩn xin đăng
kí lưu hành , hạn dùng của thuốc chỉ ghi tháng
và năm.

• Theo đặc tính • Theo các giai đoạn sản xuất

- Độ ổn định hóa học - Độ ổn định tiền lâm sàng
- Độ ổn định vật lý - Độ ổn định của thuốc sản xuất thử nghiệm
- Độ ổn định vi sinh - Độ ổn định của thuốc sản xuất pilot và thử
- Độ ổn định trị liệu lâm sàng
- Độ ổn định về độc tính. - Độ ổn định của thuốc sản xuất chính thức

1
 15/10/2017

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định

• Phân hủy vật lý

Các nhóm chức dễ bị thủy phân Biện pháp giảm thủy phân dc
Functional structure Example
group 1) Xác định pH thích hợp.
Imide Glutethimide
2) Sử dụng các dung môi không thân nước như alcohol,
glycerin or propylene glycol.
Lactam Penicillins
Cephalosporins
3) Gắn thêm các nhóm chức gây cản trở không gian
4) Giảm độ tan của dược chất (such as citrates, dextrose,
Lactone Pilocarpine sorbitol and gluconate for pencillin)
Spironolactone
5)Thêm vào các chất thể tạo phức hệ với dược chất. Ví du
Ester Aspirin,physostigmine,tetracaine,pr tạo phức dextrose với các dược chất; HPTR ; phức
ocaine caffeine và procain…
Amide Ergometrine,benzylpenicllin
sodium

2. Oxidation
• Oxi hóa là con đường phân hủy hóa học • Thường gặp: có nhiều nối đôi (acid béo,
thường gặp nhất sau thủy phân. steroid…) vd simvastatin

2
 15/10/2017

Biện pháp chống oxi hóa

1) Bao bì chứa thuốc nên được thổi khí nito
hoặc CO.
2) Tránh tiếp xúc thuốc với các ion kim loại
nặng.
3) Bảo quản ở nhiệt độ mát.
4) Sử dụng chất chống OXH.

Structures of some common • Đồng phân racemic hóa:

antioxidants Chuyển dạng đồng phân đôi khi sẽ dẫn đến
mất hoạt tính hoặc giảm hoạt tính.

Racemisation of adrenaline at low pH

Ảnh hưởng của UV lên chlorpromazine

(CLP).

3
 15/10/2017

Biện pháp chống quang phân

• Sử dụng bao bì màu để bảo quản

• Bảo quản trong bóng tối
• Bao viên với màng bao có khả năng hấp thụ
tia cực tím (vinyl acetat chứa oxybenzone)

Polymer hóa
Nghiên cứu tương kị tá dược -DC
VD: dimer hóa ampicillin.
Tá dược Tương kỵ
Lactose và các đường Phản ứng claisen – schmidt, xúc tác pu
thủy phân
Cellulose VTT Hấp phụ nước, DC base…
PVP Dễ OXH, hấp thụ nước
Crosscarmellose sodium Hấp phụ DC có tính base yếu
TB biến tính Hấp phụ DC có tính base yếu
Tinh bột Có nhóm –CHO đầu mạch ->pu với amin
Sillic dioxyd dạng keo Là acid lewis, có thể hấp phụ DC
Acid stearic Pu với hydroxid KL, có thể bị OXH
Magnesi stearat Có tính kiềm, lẫn ion KL, tạo phức với 1 số
DC

Ảnh hưởng của bao bì

Tá dược Tương kỵ
Cyclodextrin Giảm tác dụng sát khuẩn
polysorbat Có thể bị OXH; giảm tác dụng các chất SK
Các sulfit Dễ mất SO2; tương kỵ với adrenalin,
dexamethason, cloramphenicol,
ciplastin…
Polymethacrylat Magie stearat
CAP Muối sắt, acid mạnh, kiềm mạnh, tác
nhân OXH mạnh
HPMCP Tác nhân OXH mạnh

4
 15/10/2017

4,50
4,00
4,00
Permeability to vapour

3,50
3,00
3,00
g/m2.d

2,50

2,00

1,50

1,00 0,75
0,55 0,55 0,50
0,50 0,39 0,35 0,35 0,35 0,28 0,25 0,22 0,20 0,13 0,11
0,00
0,00

Type of Various Packaging Materials

Permeable Impermeable
33

• Phép thử độ ổn định dài hạn: là những nghiên

cứu thực nghiệm đánh giá sự thay đổi các tính
chất hóa lý, sinh học, sinh dược học... Của 1
chế phẩm thuốc trong quá trình bảo quản ở
điều kiện xác định.
• Phép thử độ ổn định cấp tốc: là nghiên cứu
thực nghiệm được bố trí để tăng tốc độ phân
hủy hóa học và thay đổi trạng thái vật lý của
thuốc nhờ sự thay đổi của to, độ ẩm, độ chiếu
sáng

TT Mục tiêu PPNC Giai đoạn

Phân vùng khí hậu
• Vùng 1: khí hậu ôn hòa
1 Xây dựng công thức, kỹ thuật bào Thử nghiệm cấp tốc Phát triển sản phẩm
chế và bao gói • Vùng 2: khí hậu á nhiệt đới
• Vùng 3: khí hậu nóng khô
2 Xác định tuổi thọ và điều kiện bảo Thử cấp tốc và dài Phát triển sản phẩm
quản hạn và lập hồ sơ đăng ký • Vùng 4: khí hậu nóng ẩm
3 Khẳng định bằng thực nghiệm tuổi Thử dài hạn Lập hồ sơ đăng ký
thọ thuốc

4 Thẩm định độ ổn định liên quan Thử cấp tốc và dài Thuốc lưu hành trên
đến công thức và QTSX hạn thị trường

5
 15/10/2017

Điều kiện thử

Kiểu thử nghiệm
Dài hạn (bao bì thấm khí, ẩm)
Dài hạn ( bao bì không thấm khí)
Thử nghiệm cấp tốc
Điều kiện
• Chế phẩm BQ ở điều kiện mát
30⁰C±2⁰C; 75%RH±5%
30⁰C±2⁰C; RH không yêu cầu Dài hạn 5⁰C±3⁰C; 12 tháng
40⁰C±2⁰C; 75%RH±5% Thử nghiệm cấp tốc 25⁰C±2⁰C; 60%RH±5%; 6 tháng

• Chế phẩm BQ ở điều kiện đông lạnh

Dài hạn -20⁰±5⁰C; 12 tháng

Tần suất lấy mẫu

Lấy mẫu
– DC tương đối ổn định; dạng bào chế qui ước: 2
mẫu ở 2 lô.
– DC mới; kém bền: 3 mẫu ở 3 lô
– DC ổn định, dạng bào chế phức tạp (GPKD;
TDDS…): 2 mẫu trong 2 lô qui mô pilot; 1 mẫu còn
lại có thể ở lô có qui mô nhỏ hơn.
• Với thử nghiệm cấp tốc: ít nhất phải có 3 điểm lấy
mẫu, bao gồm cả điểm bắt đầu thử và điểm cuối
cùng (VD 0,3,6 tháng), thử nghiệm trong 6 tháng
được đề nghị nên dung. Trong trường hợp nhận
thây có sự thay đổi trong mẫu thì có thể tăng số
điểm lấy mẫu lên 4.
• Thử nghiệm dài hạn:
- Điều kiện thực nghiệm phải gần với điều kiện bảo
quản thực tế của thuốc về nhiệt độ, độ ẩm tương
đối.
- Thời gian kiểm tra hàm lượng:Năm đầu ở 3 thời
điểm 0 ,6 và 12 tháng; 6 tháng/1 lần năm tiếp theo;
1 năm/ 1 lần những năm tiếp trong suốt tuổi thọ
của thuốc.

DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ Tiêu chuẩn đánh giá

Tốc độ phản ứng Phương trình tích phân
Bậc 0 C=co - kt • Độ ổn định hóa học
Bậc 1 lnc = ln co - kt • Độ ổn định vật lý
Bậc 2 (a=b=c) 1/c = 1/ co + kt
– Nguyên liệu: màu sắc, trạng thái tinh thể, độ tan,
Định lý Arrhenius
K = A. 𝑒 −𝐸/𝑅𝑇 điểm chảy...đạt giới hạn.
Lnk = lnA – E/RT – Chế phẩm: màu sắc, độ cứng, độ rã, độ hòa tan...
Định luật Van Hoff
trong giới hạn.
• Độ ổn định vi sinh: độ vô trùng/ giới hạn
nhiễm khuẩn.
• Độ ổn định điều trị
• Độ ổn định độc tính

6

Xác định độ ổn định
• Khi đánh giá độ ổn định cần xem xét các yếu
tố:
– Tính chất và đặc điểm của dược chất trong chế
phẩm
– Vùng khí hậu cho thuốc lưu hành
– Tài liệu đã công bố liên quan đến độ ổn định của
thuốc cần nghiên cứu
 Lựa chọn: số mẫu thử, thời gian và tần số thử
nghiệm
Phương pháp phân tích đánh giá kết
quả
• Lựa chọn PP phân tích
– PP định lượng hoạt chất và/hoặc tạp chất phân
hủy phụ thuộc vào:
• Tính chất lý hóa của hoạt chất, tạp chất
• Hàm lượng của chúng trong chế phẩm
• Yêu cầu của thử nghiệm
• Một số phương pháp: sắc ký, phân tích nhiệt, NMR, IR…
• Nếu chế phẩm có những thay đổi quan trọng
như:
– Giảm hàm lượng hoạt chất ngoài chỉ tiêu
– Có sp phân hủy với lượng cao hơn quy định
– pH nằm ngoài giới hạn quy định
– Độ hòa tan của viên thấp hơn tiêu chuẩn
– Thay đổi đặc tính vật lý: biến màu, tách pha, khó
rã...
15/10/2017
- Các mẫu đại diện cho quy trình sản xuất
- Nghiên cứu độ ổn định một cách liên tục ở quy
mô công nghiệp: lấy mẫu ở các lô được tiến hành
theo chương trình đã định trước.
- Công thức ổn định: 1 lô/2 năm
- Công thức không ổn định: 1 lô/năm
- Công thức đã nc xong độ ổn định: 3-5 năm sẽ kiểm tra
lại độ ổn định một lần
Phương pháp phân tích đánh giá kết
quả
• Xử lý số liệu:
– Số liệu nghiên cứu cần được xử lý thống kê để thu
được thời hạn bảo quản tạm thời.
– Thời hạn này được ngoại suy trên cơ sở thử ổn
định cấp tốc.
Phương pháp phân tích đánh giá kết
quả
• Sau khi đánh giá độ ổn định, nhà SX cần ghi rõ
điều kiện bảo quản trên nhãn thuốc:
– BQ ở điều kiện thường
– BQ trong khoảng +2o C đến 8o C(tủ lạnh)
– BQ trong khoảng -50 c đến 200 C
– BQ dưới -180 C
Theo WHO, dk thường là 15 đến 250 C, có thể đến
300 C, khô ráo, không có ánh sáng trực tiếp chiếu
vào
7
 15/10/2017

Strength 50 mg 75 mg 100
mg

Container size 15 ml T T T T T T

100 ml

500 ml T T T T T T