Professional Documents
Culture Documents
Động học hóa học - Tự Học - TC - 2022
Động học hóa học - Tự Học - TC - 2022
au
Tham dự
lớp học 3 CÁC HIỆN TƯỢNG BỀ MẶT
Ch
4 HỆ PHÂN TÁN
Đề cương
chi tiết
môn học
5 KIẾN THỨC LÝ-HÓA CƠ BẢN
t
YÊU CẦU CƠ BẢN CỦA MỘT SẢN PHẨM THUỐC T uye YÊU CẦU CƠ BẢN CỦA MỘT SẢN PHẨM THUỐC
Le
Vật lí Tuổi thọ (Shel-life, expiration dating period): Khoảng thời gian một thành phẩm thuốc vẫn đạt
tiêu chuẩn chất lượng về hàm lượng đã được phê duyệt khi được bảo quản ở điều kiện ghi
Hóa học
Stability trên nhãn bao bì.
Safety Vi sinh
Efficacy Hạn dùng của thuốc là thời gian sử dụng ấn định cho thuốc mà sau thời hạn này thuốc
A n toàn Sinh dược học
không được phép sử dụng. Hạn dùng của thuốc được thể hiện bằng Khoảng thời gian tính từ
Hiệu quả Thuốc phải ổn định
ngày sản xuất đến ngày hết hạn hoặc thể hiện bằng ngày, tháng, năm hết hạn. Trường hợp hạn
an
Tác dụng không trong quá trình bảo
Tối ưu hiệu quả
mong muốn ở mức quản và sử dụng.
dùng chỉ thể hiện tháng, năm thì hạn dùng được tính đến ngày cuối cùng của tháng hết hạn.
phòng / chữa bệnh
tối thiểu/ không có.
trong khoảng thời
gian chỉ định. N gày hết hạn (Expire date): Ngày được ghi trên bao bì của thành phẩm thuốc mà trước ngày
Tr
này thành phẩm vẫn đạt các tiêu chuẩn chất lượng trong suốt hạn dùng đã được phê duyệt
nếu được bảo quản trong các điều kiện đã quy định. (Sau ngày hết hạn, sẽ không có gì đảm
bảo là thành phẩm vẫn còn đạt các chỉ tiêu chất lượng đã được phê duyệt và do đó thành
3 phẩm có thể không thích hợp và không nên sử dụng). 4
9/12/2022
au
DISPERSED SYSTEMS ELECTROCHEMISTRY
Ch
TS. TRẦN LÊ TUYẾT CHÂU
5
tuyetchau@ump.edu.vn 6
t
T
MỤC TIÊU HỌC TẬP
uye MỤC TIÊU HỌC TẬP
Le
1 BIẾT MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CỦA “ĐỘNG HỌC HÓA HỌC”
ÁP DỤNG ĐỘNG HỌC CỦA CÁC PHẢN ỨNG ĐƠN GIẢN TRONG MÔ HÌNH
an
3 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT VÀ CÁC MÔN HỌC KHÁC
7 8
9/12/2022
au
ĐỘNG HỌC HOÁ HỌC Động học hóa học hình thức: thiết lập các phương trình
Nghiên cứu Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng (nồng độ,
liên hệ giữa nồng độ chất phản ứng với hằng số tốc độ phản
nhiệt độ, dung môi, chất xúc tác…)
Ch
ĐIỆN HOÁ HỌC
ứng và thời gian phản ứng.
CÁC HIỆN TƯỢNG BỀ MẶT
Động học hóa học l thuyết: dựa trên cơ sở cơ học lượng
t
T
NHIỆT ĐỘNG LỰC HỌC
(Thermodynamics)
uye
E ntropy (S) là thước đo mức độ hỗn độn của vật chất trong một hệ: S = Q /T (J/mol.K hoặc cal/mol.K)
MT1 NHIỆT ĐỘNG LỰC HỌC
S(dạng vô định hình) > S(dạng tinh thể) Quy ước: phản ứng thu nhiệt có H > 0, phản ứng tỏa nhiệt có H < 0.
Ở cùng trạng thái vật lí, hệ càng phức tạp thì S càng lớn Trong điều kiện bình thường, phản ứng tỏa nhiệt (H < 0) là phản ứng tự diễn biến.
11 12
9/12/2022
NHIỆT ĐỘNG LỰC HỌC MT1 NHIỆT ĐỘNG LỰC HỌC MT1
(Thermodynamics) (Thermodynamics)
Thế đẳng nhiệt đẳng áp – Năng lượng tự do G ibbs (G) – J hoặc calo
ĐỊNH LUẬT HESS: Hiệu ứng nhiệt của phản ứng hóa học chỉ phụ thuộc vào bản chất và trạng thái
của các chất phản ứng và sản phẩm cuối chứ không phụ thuộc vào đường đi của quá trình, nghĩa là
2 vào số lượng và đặc điểm của các chất ở giai đoạn trung gian. 2 G = H – T.S
không phụ thuộc
Biến thiên năng lượng tự do: G = H – T. S
au
Có thể cộng hay trừ những phương trình nhiệt hóa như những phương trình đại số.
H1 Dự đoán chiều hướng diễn ra của các quá trình hóa học
A B H1 = HB - HA H1 = H2 + H3
Ch
H2 = HC - HA T rong cùng điều kiện, hiệu ứng nhiệt của một phản ứng
H2 H3 bằng tổng hiệu ứng nhiệt của các phản ứng trung gian.
H3 = HB - HC
C Áp dụng định luật Hess: Tính hiệu ứng nhiệt của các quá trình
Tính năng lượng liên kết
Tính năng lượng mạng tinh thể
13 14
t
T
ĐIỀU KIỆN VỀ NHIỆT ĐỘNG HỌC
A+B→ X+Y
CHẤT PHẢN ỨNG SẢN PHẨM
15 16
HÓA LÍ (Tập 3) – Trần Văn Nhân – NXB Giáo dục - 1999 HÓA LÍ (Tập 3) – Trần Văn Nhân – NXB Giáo dục - 1999
9/12/2022
au
Bề mặt tiếp xúc càng của 2 phân tử va chạm đạt hướng tương hỗ thích
lớn, phản ứng hóa học đến một giá trị nhất định hợp thuận lợi cho việc phản ứng.
càng dễ xảy ra. ứng với hàng rào thế năng đứt và hình thành các
mới dẫn đến phản ứng. liên kết.
Ch
17 18
t
Thủy phân (Hydrolysis)
Thủy phân: nước được sử dụng để phá vỡ
T uye MT2
Thủy phân (Hydrolysis)
Thủy phân: nước được sử dụng để phá vỡ
MT2
Le
liên kết hóa học trong chất phản ứng liên kết hóa học trong chất phản ứng Procaine
biến đổi cấu trúc. biến đổi cấu trúc.
Một số nhóm chức dễ bị thủy phân: Một số nhóm chức dễ bị thủy phân:
lactam, carboxylate ester, lactone, lactam, carboxylate ester, lactone,
nucleoside, malonic ure, amide… nucleoside, malonic ure, amide…
an
Cinchocaine
Tr
Chloramphenicol Benzylpenicillin
19 20
9/12/2022
MT2 MT2
Oxy hóa (Oxidation) Oxy hóa (Oxidation)
Hầu hết các phản ứng oxy hóa mà thuốc Hầu hết các phản ứng oxy hóa mà thuốc
trải qua là "phản ứng tự oxy hóa". trải qua là "phản ứng tự oxy hóa".
Một số loại thuốc nhạy cảm với sự hiện Một số loại thuốc nhạy cảm với sự hiện
diện của ánh sáng/ O 2 và sự oxy hóa xảy diện của ánh sáng/ O 2 và sự oxy hóa xảy Amphotericin B
au
ra bởi sự hiện diện của các nhóm chức ra bởi sự hiện diện của các nhóm chức Simvastatin
cụ thể. cụ thể.
Ch
Bắt đầu
Lan truyền
Econazole nitrate Miconazole nitrate
Kết thúc
21 22
t
Oxy hóa (Oxidation)
Hầu hết các phản ứng oxy hóa mà thuốc
T uye MT2
Nhiều
Sự phân hủy quang học
(Photodegradation)
Ketoprofen
Tr
au
ra nhanh chóng và tự phát sản phẩm phải được bảo
quản trong tủ đông ở nhiệt độ –20 °C hoặc dưới –20 °C.
Sự khử nước không cộng hóa trị liên quan đến việc loại
bỏ nước kết tinh liên kết với phân tử, chẳng hạn như
Ch
nước trong cephalexin (một H2 O) hydrocodone bitartrate
(2,5H2 O) hoặc dantrolene (xH2 O). Việc loại bỏ nước như
vậy có thể dẫn đến sự thay đổi độ tan của thuốc và có
thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc.
25 26
Cephalosporin esters
t
Polymer hóa
(Polymerisation)
27 28
9/12/2022
TỰ HỌC MT2 A. Mất khối lượng, nhưng không bị phân hủy hóa học MT2
Sự bay hơi
(Evaporation or volatilization)
Nitroglycerin rất dễ bay hơi (có áp suất hơi
cao), các thuốc A và B bị mất khoảng 50% hàm
lượng trong khoảng 20-25 ngày.
au
(Dorsch và Shangraw (Am J Hosp Pharm 32: 795, 1975)
Ch
Sự hấp phụ
(Drug adsorption to containers)
t
B. Thay đổi các đặc tính hóa l của hoạt chất
uye MT2 B. Thay đổi các đặc tính hóa lí của hoạt chất
Sự lão hóa
thay đổi quá trình giải phóng hoạt chất
MT2
Le
(Polymorphism )
(“Aging” )
Tác động của hiện tượng đa hình đối với điểm nóng chảy của thuốc đạn, dầu theobroma.
Nhiều loại thuốc khác cũng có thể biểu hiện sự biến đổi hiện tượng đa hình (trạng thái tinh "Lão hóa" là sự suy giảm tác động/hiệu quả của thuốc theo thời gian. Thường liên quan
thể) trong quá trình sản xuất hoặc bảo quản. đến các đặc tính giải phóng hoạt chất (ví dụ, tốc độ hòa tan, sinh khả dụng…) chứ không
liên quan đến tính toàn vẹn hóa học của hoạt chất.
Các yếu tố quyết định cấu trúc để hình thành sự đa hình không ổn định chưa được biết
an
đến, nhưng người ta tin rằng các loại thuốc có khả năng hình thành nhiều liên kết hydro Giảm sinh khả dụng của carbamazepine khi tiếp xúc với độ ẩm (CBZ) dẫn đến tình trạng động kinh
dễ tạo ra sự đa hình. (Bell và cộng sự, Epilepsia 34: 1102, 1993). Một bệnh nhân động kinh đã để những viên CBZ bị ướt
nước mưa khi đi cắm trại vẫn sử dụng 3 ngày sau đó, anh ta bị co giật. Nồng độ CBZ trong máu
Ví dụ: Steroid và sulfonamit là các nhóm dễ tạo thành đa hình. Các điều kiện thúc đẩy sự của anh ấy đã giảm từ 9-13 µg /ml xuống còn 3,8 µg /ml khi anh ấy nhập viện. Các nghiên cứu tiếp
Tr
biến đổi đa hình cụ thể cho từng phản ứng và có thể liên quan đến nhiệt, áp suất, độ ẩm theo về viên nén CBZ cho thấy chúng có trọng lượng như ban đầu nhưng lại bị phồng lên. Độ hòa
hoặc dung môi, sốc vật lí (ví dụ, rung động trong lúc vận chuyển), v.v. tan in vitro đã giảm khoảng 5 lần khả năng giải phóng in vivo của CBZ bị suy giảm, dẫn đến việc
hấp thu thuốc kém.
31 32
9/12/2022
B. Thay đổi các đặc tính hóa lí của hoạt chất MT2 MT2
thay đổi quá trình giải phóng hoạt chất
Sự lão hóa
(“Aging” )
(i) Mục tiêu nghiên cứu của Động hóa học là Tốc độ phản ứng và các yếu tố
Hình: Nồng độ theophylline trong huyết tương sau khi dùng
ảnh hưởng đến Tốc độ phản ứng.
au
thuốc đạn aminophylline (vùng bóng mờ) so với các sản phẩm bị
lão hóa. Theophylline là thành phần chính của aminophylline. (ii) Điều kiện về Nhiệt động học (G < 0) và Động học (4 yếu tố) để phản ứng
hóa học xảy ra.
Sự hấp thu của thuốc bị lão hóa chậm hơn nhiều và nồng độ (iii) Con đường phân hủy thuốc theo cơ chế Hóa học:
Ch
trong máu không đạt được nồng độ điều trị khoảng 5 µg /ml Thủy phân, Oxy hóa, Phân hủy quang học, Khử nước, Isomer hóa,
ngay cả sau 8 giờ. Do đó, việc bảo quản thuốc đạn không thích Polymer hóa và Sự tương kị.
hợp có thể làm giảm đáng kể hiệu quả của thuốc. (iv) Con đường phân hủy thuốc theo cơ chế Vật lí:
Mất khối lượng nhưng không phân hủy hóa học (Sự bay hơi, Sự hấp phụ)
Thay đổi đặc tính lí hóa của hoạt chất thay đổi quá trình giải phóng
hoạt chất (Hiện tượng đa hình và Sự lão hóa)
33 34
t
T
Trường hợp 1: Bạn được yêu cầu pha loãng si-rô chứa kháng sinh để
nồng độ giảm còn dùng cho trẻ sơ sinh. Vậy hạn sử dụng khi pha
uye PHẢN ỨNG ĐƠN GIẢN – PHẢN ỨNG PHỨC TẠP
Phản ứng đơn giản hay còn gọi là phản ứng sơ cấp là phản ứng một chiều chỉ
MT2
Le
loãng có giống như chế phẩm ban đầu hay không? xảy ra trong một giai đoạn duy nhất, nghĩa là phản ứng đi trực tiếp từ chất phản
ứng tạo thành sản phẩm mà không tạo các chất trung gian.
Ví dụ: hầu hết các thuốc kháng acid làm giảm acid dạ dày thông qua các phản ứng
hóa học đơn giản; thuốc kháng acid là các base - phản ứng hóa học với acid để tạo
ra các dạng muối trung hòa.
Trường hợp 2: Bác sĩ thảo luận với dược sĩ về số lần dùng thuốc cho
an
bệnh nhân. Bác sĩ hỏi liệu chu kì bán hủy có phụ thuộc vào nồng độ của
Những phản ứng không thỏa mãn điều kiện trên được gọi là phản ứng phức tạp.
thuốc hay không? Bạn - với vai trò là Dược sĩ, hãy đưa ra câu trả lời? Phản ứng thuận nghịch, phản ứng song song, phản ứng nối tiếp... là các phản ứng
phức tạp.
Tr
35
36
9/12/2022
au
trong thể tích của một pha nào.
phản ứng dị thể, dị pha
PHẢN ỨNG ĐỒNG PHA – PHẢN ỨNG DỊ PHA
Phản ứng đồng pha là phản ứng trong đó hệ hóa học chỉ làm thành một pha từ phản ứng đồng thể, đồng pha
Ch
đầu đến cuối.
Phản ứng dị pha là phản ứng trong đó hệ hóa học làm thành hai hay nhiều
pha khác nhau.
37 38
t
T
PHƯƠNG TRÌNH TỈ LƯỢNG – PHƯƠNG TRÌNH ĐỘNG HỌC
[A]o = [B]o
A+BP
ĐỘ PHẢN ỨNG (RATE)
Tốc độ phản ứng là đại lượng đặc trưng cho sự nhanh
hay chậm của sự xảy ra phản ứng.
MT2
Le
[A]
.
t
Phương trình tỉ lượng của phản ứng chỉ mô tả trạng thái đầu và cuối của d[A]
Cân bằng Tốc độ trung bình của phản ứng là BIẾN THIÊN SỐ
Nồng độ (mol/ L)
dt
t = t1
.
t
PHÂN TỬ chất phản ứng hay sản phẩm tạo thành trong
phản ứng, không phản ánh sự diễn biến của phản ứng. d[B]
dt một đơn vị thời gian.
t = t1
d[P] ∆ ∆
dt
t = t1 = ± = ±
[P]o = 0 .∆ ∆
Phương trình động học có thể phản ánh cơ chế phản ứng một cách chung
an
t = t1 Thời gian (giây)
.
nhất, biểu diễn sự phụ thuộc của tốc độ phản ứng vào nồng độ của các chất ∆ ∆
Khi ∆ → 0 thì
ℎì ± → ± ℎhay lim ± = ± = ±
∆ ∆ →
phản ứng.
Tốc độ tức thời (tốc độ lại mỗi thời điểm, vtt) là hệ số góc của tiếp tuyến với đường biểu diễn tại
Tr
Tốc độ phản ứng phụ thuộc vào nồng độ, nhiệt độ, dung môi, chất xúc tác và các điều kiện khác.
39 40
9/12/2022
MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN - TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG (RATE) MT2 MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN - TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG (RATE) MT2
∆
= ± (*)
aA + bB cX + dY ∆
Có thể sử dụng công thức (*) để xác định tốc độ phản Thời
[Aspirin] (M)
[Salicylic Acid]
gian (h) (M)
ứng thủy phân aspirin - loại thuốc được sử dụng phổ
1 1 1 1 biến nhất trên thế giới. Tính tốc độ trung bình của 0 5,55 10−3 0
au
phản ứng?
5,0 5,45 10−3 0,10 10−3
10 5,35 10−3 0,20 10−3
20 5,15 10−3 0,40 10−3
30 4,96 10−3 0,59 10−3
Ch
40 4,78 10−3 0,77 10−3
50 4,61 10−3 0,94 10−3
100 3,83 10−3 1,72 10−3
200 2,64 10−3 2,91 10−3
300 1,82 10−3 3,73 10−3
* Phản ứng ở pH 7,0 xảy ra rất chậm. Phản ứng xảy ra
nhanh hơn trong điều kiện acid, ví dụ trong dạ dày.
41 42
t
43
T = − =
uye ậ
(1)
MT2 MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN – ĐỊNH LUẬT
(RATE LAW)
TÁC DỤNG KHỐI LƯỢNG
Năm 1864, hai nhà bác học C. Gulbe và P. Waage khi nghiên cứu sự phụ thuộc
Le
của tốc độ phản ứng vào nồng độ đã đưa ra định luật tác dụng khối lượng:
“Ở nhiệt độ không đổi, tốc độ phản ứng tỉ lệ thuận với tích số nồng độ
Hàm liên quan giữa C và t các chất phản ứng kèm theo số mũ thích hợp”.
A + B → X + Y, tốc độ phản ứng theo định luật tác dụng khối lượng
an
MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN – ĐỊNH LUẬT TÁC DỤNG KHỐI LƯỢNG MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN – ĐỊNH LUẬT TÁC DỤNG KHỐI LƯỢNG
k là một hằng số KHÔNG phụ thuộc vào nồng độ các chất trong phản ứng,
k chỉ phụ thuộc vào loại phản ứng và nhiệt độ thực hiện phản ứng và được
gọi là hằng số tốc độ phản ứng.
au
Hằng số tốc độ phản ứng (k, rate constant/ rate coefficient): tốc độ riêng
của phản ứng khi nồng độ các chất phản ứng bằng nhau và bằng đơn vị.
Ch
Thứ nguyên của k phụ thuộc vào loại (bậc) phản ứng ***.
45 46
t
2 MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN – BẬC
Phân tử số (The molecularity of a reaction) là số phân tử có thể tham gia trong một phản ứng sơ
cấp (phản ứng 1 giai đoạn)
MT2
Le
I2 2I pts = 1
Nếu thực nghiệm: = [ ] . [ ] I2 + H2 2HI pts = 2
với v: tốc độ phản ứng n 1: bậc riêng phần của A 2NO + H2 N2 O + H2 O pts = 3
[ ]: nồng độ mol n 2 : bậc riêng phần của B
k: hằng số tốc độ phản ứng Phân tử số là số nguyên dương. Trong thực tế, không có phân tử số = 4, vì số va chạm
cùng một lúc chỉ có 1, 2 còn ≥ 3 thì xác suất cực kì nhỏ.
an
Bậc riêng phần của một chất phản ứng là số mũ của chất đó trong phương trình
định luật tác dụng khối lượng. (Đơn phân tử) (Lưỡng phân tử)
(Tam phân tử)
Bậc tổng quát của phản ứng là tổng các bậc riêng phần của các chất phản ứng trong
"Bậc phảntrình
phương ứng định
là số luật tác dụng
mũ nồng độ của cáclượng.
khối chất trong phương trình động học của phản ứng"
48
47
9/12/2022
MT2 MT2
Phân biệt BẬC PHẢN ỨNG và PHÂN TỬ SỐ
au
thậm chí là số không.
ứng đồng pha – Phản ứng dị pha;
3. Phải được xác định bằng thực nghiệm và không 3. Suy ra từ phương trình tỉ lượng.
thể suy ra từ phương trình tỉ lượng. 3. Tốc độ phản ứng, Hằng số tốc độ phản ứng, Bậc phản ứng, Phân tử số;
4. Đại diện toàn bộ phản ứng bất kể có bao nhiêu 4. Thay đổi tùy theo phản ứng đơn giản hoặc 4. Bậc tổng quát của phản ứng là tổng các bậc riêng phần của các chất phản ứng trong
Ch
bước trung gian. một bước trung gian của phản ứng phức tạp. phương trình động học.
5. Đối với một phản ứng phức tạp, bậc tổng quát 5. Đối với một phản ứng phức tạp không có Hoặc Bậc tổng quát của phản ứng là Tổng lũy thừa của các số hạng nồng độ của các chất
của phản ứng là bậc của giai đoạn chậm nhất. nghĩa. Mỗi bước riêng lẻ có PTS riêng.
phản ứng trong định luật tác dụng khối lượng.
Bậc của một phản ứng có thể được xác định bằng thực nghiệm, R.
49
5. Phân tử số của một phản ứng luôn là một số nguyên ≠ 0 (PTS = 1, 2, 3).
50
t
T uye =−
ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG ĐƠN GIẢN – PHẢN ỨNG BẬC KHÔNG
= ậ (1)
(A P)
MT3
Le
y = a.x + b = −
[ ]
= [ ] =k (2)
[ ]
d[A] = −k dt
Slope (Hệ số góc) = a = tg [ ]
- ([A] - A] = k t −0 → A = A t + kt ( )
Intercept (Tung độ gốc) = b
an
o
[ ] = − +[ ] ( )
tốc độ v không thay đổi theo thời gian và tốc độ phản ứng không phụ thuộc vào
nồng độ của chất phản ứng.
nồng độ chất phản ứng thay đổi theo quy luật tuyến tính với thời gian (t).
51 52
9/12/2022
Biểu đồ của [A]t với thời gian (t) Biểu đồ của [A]o – [A]t với thời gian (t) = + ( )
au
x
Phản ứng bậc không – Thứ nguyên của hằng số tốc độ phản ứng (k)
Ch
[ ] =− +[ ] ( )
[ ] (n^ng độ)
k= = = (nồng độ).(thời gian)-1
Với [A] t là nồng độ chất A còn lại ở thời điểm t Với [A]o – [A]t là nồng độ chất A đã phản ứng ở thời điểm t (th©i gian)
53 54
t
Phản ứng bậc không – Chu kì bán hủy (t1/2 ) T uye MT3
Phản ứng bậc không – Thời gian cần thiết để thuốc phân huỷ
còn 90% nồng độ ban đầu (t90)
MT3
Le
[ ] = − +[ ] ( )
1 [ ] = − +[ ] ( )
Ở t1/2 [A] t = [A]o A o = −kt + [A]
2
→ [A] − [A] = kt x = kt (6)
1
− A
t = 2 o
an
−k Ở t90 thì x = 0,1.[A]o 0,1.[A]o = k.t 90
, .[ ] [ ]
t =
[ ]
(5) = =
⁄
Tr
55 56
9/12/2022
MT3 ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG ĐƠN GIẢN – PHẢN ỨNG BẬC MỘT MT3
Phản ứng bậc không – T óm tắt các đặc điểm
(A P)
=− = ậ (1)
ĐỒ THỊ THỜI GIAN PHẢN THỨ NGUYÊN CHU KÌ BÁN HỦY t 90 [ ]
ỨNG HOÀN TOÀN CỦA k =− = [ ] (7) ln[A]t
[A] [A]
Ao (nồng độ).(thời gian)-1 t = [ ] ln[A]0
au
k
2k 10k d[A] slope = -k
nồng độ ban đầu
= − k. dt
[A]
của chất phản [ ]
ứng lớn thì t1/2 dài
ln[ ] − ln[ ] = −
Ch
t
t
Phản ứng bậc một – T ính chất đồ thị
[A]t = [A]0.e-kt
T = − t+
uye MT3
Phản ứng bậc một –
→t =
Thời gian cần thiết để phản ứng hoàn toàn
= − t+ (10)
Tr
2,303 [ ]
= l Thứ nguyên của HSTĐPƯ: (Thời gian)-1
59
[ ] 60
9/12/2022
MT3
Phản ứng bậc một – Chu kì bán hủy (t1/2 ) Phản ứng bậc một – Thời gian cần thiết để thuốc phân huỷ còn
90% nồng độ ban đầu (t90)
[ ] = − + [ ] (8)
1 , [ ] , , , ,
ln{ A o } = −kt
2
+ ln[ A]o t = lg = lg = =
au
1
ln
1
A] − ln[ A = −kt → ln 2 [ ] = −kt → ln 1 2 = −kt
2 0
[ ] Lưu rằng, đối với phản ứng bậc một, t1/2 (~ 0,7/k) gấp ~7 lần so với t90 (~ 0,1/k), điều này
khác với phản ứng bậc không. Hiện tượng này do tốc độ phản ứng bậc một biến thiên
Ch
ln 2 ,
→ ln( 2) = −kt → t = = (12)
(trong khi vận tốc phản ứng bậc không thì không đổi) phản ứng bậc một diễn ra chậm
dần khi phản ứng nồng độ chất phản ứng giảm dần theo thời gian.
Lưu : t1/2 độc lập với [A]0 trong phản ứng bậc một (ngược lại với trường hợp phản ứng
bậc không). Tính chất này đặc trưng cho phản ứng tuân theo động học bậc một.
61 62
t
Phản ứng bậc một – T óm tắt các đặc điểm
T uye MT3 ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG ĐƠN GIẢN – PHẢN ỨNG BẬC HAI
TRƯỜNG
=− =HỢP 1:ậ [A](1)
TH1: [A]o = [B]o: A + A P
o = [B]o , i.e. A + A SẢN PHẨM
MT3
Le
ĐỒ THỊ THỜI GIAN PHẢN THỨ NGUYÊN CHU KÌ BÁN HỦY t 90
ỨNG HOÀN TOÀN CỦA k t 1 /2 là một hằng số =− = [ ] ( )
0,693 0,105 [ ]
(Thời gian)-1 t =
k k d[A]
= − kt
[A]
lg[A]
[ ]
1 1
an
− − {− } = −kt → = + ( )
[A] [A] [ ] [ ]
Tốc độ phản ứng tỉ lệ thuận với nồng độ thuốc có sẵn tại thời điểm t;
Quá trình động học thể hiện sự tuyến tính giữa lg[A] và t;
Tr
(y = ax + b)
Tốc độ phản ứng phụ thuộc vào nồng độ thuốc;
Phản ứng không bao giờ kết thúc;
Thường gặp trong quá trình hấp thu thuốc và/hoặc phân hủy thuốc. 63 64
9/12/2022
= + ( ) − = kt → = kt
[ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
= + ( )
[ ] [ ]
y = ax + b y = ax
au
1 [A] − [A] 1
k = ( ) =
t [A] [A] thời gian nồng độ
Ch
65 66
t
1
Phản ứng bậc hai –
1 1 11 1
T
Chu kì bán hủy phản ứng A + A SP
2 1
uye MT3 ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG ĐƠN GIẢN – PHẢN ỨNG BẬC HAI
=−
TRƯỜNG=HỢP 1:ậ [A](1)
o = [B]o , i.e. AGọi
TH2: [A]o ≠ [B]o: A + B P
+ A [A] = a, PHẨM
oSẢN [B]o = b [A]t = a – x; [B]t = b – x
MT3
Le
= kt + t 12 k .[ A] 1 1
1
=12kt
kt + − = kt
[A] [A] 0 [[A]
A]0 [ A]0 [A] A 0 A 0
22 =− = .
1 1
t1 t =
2 k.[ A]0 k. [A] =− = ( − )( − )
an
Lấy tích phân:
tức là [A]o càng cao phản ứng càng nhanh, t1/2 càng ngắn. dx 1 1 1
= − dx = kdt
(a − x)(b − x) b − a (a − x) (b − x)
Tr
1 (b − x) 1 b ( − )
ln = kt + I với I = ln → =
b − a (a − x) b−a a − ( − )
67 68
9/12/2022
ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG ĐƠN GIẢN – PHẢN ỨNG BẬC HAI MT3 MT3
Phản ứng bậc hai – T óm tắt đặc điểm
TH2: [A]o ≠ [B]o: A + B P
+ A [A]
TRƯỜNG HỢP 1: [A]o = [B]o , i.e. A Gọi = a, PHẨM
oSẢN [B]o = b [A]t = a – x; [B] t = b – x
( − ) ĐỒ THỊ THỨ NGUYÊN CỦA k CHU KÌ BÁN HỦY t 90
=
− ( − )
(nồng độ)-1.(thời gian)-1
au
( − ) 1 0,11
= − + t = t =
( − ) k[A] k[A]
y = ax + b ab
Ch
−
Chu kì bán hủy của chất A (x = a) / =
( − )
Đối với phản ứng bậc 2 có [A]o ≠ [B]o thì không xác định được chu kì bán hủy cho toàn bộ
phản ứng mà chỉ xác định cho từng chất phản ứng.
69 70
t
ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG ĐƠN GIẢN – PHẢN ỨNG BẬC n
− = ( − ) t
( )
an
/ =
( − )
71 72
9/12/2022
Phản ứng giả bậc một MT3 Phản ứng bậc một giả MT3
Phản ứng giả bậc một (Pseudo-first order reactions): phản ứng thể hiện động học bậc
một rõ ràng, nhưng bản chất thực sự của nó không phải là bậc một.
Cơ sở toán học cho sự xuất hiện của phản ứng giả bậc một được đưa ra như sau:
au
NaOH
A + B X + Y và v = k [A].[B] 0,05N
Tuy nhiên, nếu [B] >> [A], thì khi A phản ứng hoàn toàn, nồng độ hiệu dụng của B không
Ch
thay đổi; tức là [B] = [B]o = hằng số v = k [A][B]o = (k[B]o) x [A] = k [A]
Trong đó, k = hằng số tốc độ phản ứng giả bậc một = k[B]o, vì vậy: k = ƒ[B]o; i.e. nó
không phải là một hằng số, nhưng phụ thuộc vào giá trị của [B]o.
B
73 74
t
T uye PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc
HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG
1. PHƯƠNG PHÁP THẾ/ THỬ SAI
MT3
Le
Động học của các phản ứng đơn giản bậc không, bậc một, Thay thế nồng độ của chất phản ứng hoặc sản phẩm tìm được từ thực nghiệm ở những thời
bậc hai gồm: điểm khác nhau vào phương trình động học của phản ứng tương ứng với bậc phản ứng đã
Phương trình động học biết PHƯƠNG PHÁP THẾ.
an
tương ứng với phương trình động học bậc đó bậc phản ứng PHƯƠNG PHÁP THỬ SAI.
Dạng đồ thị
⌥ nghĩa của các giá trị 75 76
9/12/2022
PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc MT3 PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc MT3
HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG
2. PHƯƠNG PHÁP ĐỒ THỊ 3. PHƯƠNG PHÁP DỰA VÀO CHU KÌ BÁN HỦY
Đối với phản ứng bậc một: t 1/2 là một hằng số.
Xem xét sự tuyến tính giữa các giá trị trục tung và trục hoành (trục hoành luôn là trục thời gian)
au
Đối với phản ứng bậc khác:
Bậc phản ứng Hằng số tốc độ phản ứng.
[ ]
n = 0: / = → t1/2 ∝ [A]o
Đối với phản ứng bậc không [A]t tuyến tính với t. Bậc n thì / = =
= [ ] [ ]
Ch
n = 2 thì / [ ]
Đối với phản ứng bậc một ln[A]t tuyến tính với t. lgt1/2 = lg(const) (n 1).lg[A]o
Đối với phản ứng bậc hai 1/[A]t tuyến tính với t. n= 3 thì =
/ [ ] lgt1/2 = (1 n).lg[A]o + lg(const)
77 78
t
HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG T
PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc
lg[A]o
Tr
79 80
9/12/2022
PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc MT3 PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc MT3
HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG
4. PHƯƠNG PHÁP NỒNG ĐỘ BAN ĐẦU 4. PHƯƠNG PHÁP NỒNG ĐỘ BAN ĐẦU
Xác định bậc riêng phần (n1, n2) Xác định bậc riêng phần (n1, n2) lgv = n 1 lg[A] + lg{k.[ ] }
A + 2B P Xác định n1: biến đổi [A], cố định [B]
A + 2B P
au
= [ ] .[ ] lgv = lg{k.[ ] .[ ] } = [ ] .[ ] y = a x+ b
lgv = lg [ ] + lg{k.[ ] }
STT [A] M [B] M v (M/s) STT [A] M [B] M v (M/s)
Ch
1 1,0 1,0 0,0101 lgv = n 1 lg[A] + lg{k.[ ] } 1 1,0 1,0 0,0101 y = 1,9956x – 1,9959
2 2,0 1,0 0,0402 2 2,0 1,0 0,0402 R2 = 1
lgv
3 3,0 1,0 0,0905 3 3,0 1,0 0,0905
4 1,0 2,0 0,0102 4 1,0 2,0 0,0102
5 1,0 3,0 0,0101 y = ax + b 5 1,0 3,0 0,0101 lg[A]
81 82
t
PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc
HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG
4. PHƯƠNG PHÁP NỒNG ĐỘ BAN ĐẦU
T uye MT3 PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc
HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG
4. PHƯƠNG PHÁP NỒNG ĐỘ BAN ĐẦU
MT3
Le
Xác định bậc riêng phần (n1, n2) Xác định bậc riêng phần (n1, n2) Xác định n2: biến đổi [B], cố định [A]
Xác định n2: biến đổi [B], cố định [A] lgv = n 2 lg[B] + lg{k.[ ] }
A + 2B P A + 2B P
= [ ] .[ ] lgv = lg{ [ ] . [ ] } = [ ] .[ ]
lgv = lg[ ] + lg{k.[ ] } y = ax + b
an
STT [A] M [B] M v (M/s) STT [A] M [B] M v (M/s)
1 1,0 1,0 0,0101 lgv = n 2 lg[B] + lg{k.[ ] } 1 1,0 1,0 0,0101
2 2,0 1,0 0,0402 2 2,0 1,0 0,0402 y = 0,0015x – 1,9946
3 3,0 1,0 0,0905 3 3,0 1,0 0,0905 R2 = 0,02235
Tr
lgv
4 1,0 2,0 0,0102 4 1,0 2,0 0,0102
5 1,0 3,0 0,0101 y = ax + b 5 1,0 3,0 0,0101
lg[B]
83 84
9/12/2022
PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH BẬC PHẢN ỨNG và/hoặc MT3 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT (DRUG RELEASE KINETICS) 86
au
= [ ] .[ ] MÔ HÌNH KORSMEYER – PEPPAS
MÔ HÌNH PEPPAS & SAHLIN
STT [A] M [B] M v (M/s)
Ch
MÔ HÌNH PHÂN BỐ WIEBULL
1 1,0 1,0 0,0101 Với n1 = 2, n2 = 0 n = 2 + 0 = 2
2 2,0 1,0 0,0402
MÔ HÌNH BAKER VÀ LANSDALE
v = k [A]2[B]0
3 3,0 1,0 0,0905 MÔ HÌNH HOPFENBERG
4 1,0 2,0 0,0102
v = k[A]2
5 1,0 3,0 0,0101 k = v/[A]2
85
t
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
M ô hình động học bậc không
T uye 87 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
M ô hình động học bậc không
88
Le
Mô tả độ hòa tan các dạng thuốc phóng thích biến đổi như viên nén bao chứa hoạt chất có độ
tan thấp, hệ thống thẩm thấu. Đây là mô hình l tưởng nhất đảm bảo sự duy trì thuốc hằng
TỐC ĐỘ
HẰNG SỐ
định trong máu.
GPHC
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 89 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 90
au
Với Cs: nồng độ bão hòa chất tan ở nhiệt độ thí nghiệm
BẬC KHÔNG Ct : nồng độ chất tan tại thời điểm t
M: khối lượng chất tan trong dung dịch trong thời gian t
= −
Hỗn dịch : tốc độ hòa tan
Cấy ghép
S: diện tích bề mặt tiếp xúc với dung môi
Ch
Một thuốc với diện tích bề mặt xác định, trong điều kiện thử nghiệm l tưởng sẽ phóng thích hoạt
Implantable depot Viên nén Suspension chất theo phương trình Noyes - Whitney đã được biến đổi thành:
PTKS
khung matrix
đường uống
HC kém tan = − Với: C0 : nồng độ ban đầu của thuốc
, k1 : hằng số tốc độ phóng thích bậc một
Matrix tablet with t: thời gian phóng thích (giờ)
Oral control release low solubility drug
t
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
M ô hình động học bậc một
T uye 91 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 92
Le
PTKS hệ ĐỘNG HỌC
TỐC ĐỘ hòa tan cấu BẬC MỘT Dung dịch
PHỤ THUỘC NỒNG ĐỘ trúc matrix
GPHC
Solution
lg% HC giải phóng theo Matrix dissolution-controlled release
ĐỒ THỊ
an
thời gian
PTKS hệ
khuếch tán Phóng thích
Tr
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 93 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 94
au
Q t : tích lũy lượng hoạt chất giải phóng khỏi dạng bào chế ở thời điểm t k1/3: hằng số tốc độ hòa tan
kHC: hằng số tốc độ phóng thích Hixson Crowell t: thời gian phóng thích (giờ)
t: thời gian phóng thích (giờ)
Ở điều kiện “sink”: k 1 / 3 = (4П/3p2 ) 1 / 3 .DCs / h
Ch
Giải phóng hoạt chất bởi cơ chế hòa tan Đối với dạng thuốc uống đa đơn vị: w t = w 01 /2 – k 1 /2t
Thay đổi diện tích bề mặt
Ở điều kiện “sink”: k 1 / 2 = (3П/2p)1 / 2 .DCs / K
K: tỉ lệ hằng số giữa độ dày lớp khuếch tán và kích thước hạt
Thay đổi kích thước tiểu phân
t
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
M ô hình HIGUCHI
T uye 95 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
HC tan tốt
Sự GPHC theo cơ chế
khuếch tán dựa trên
định luật FICK
96
Le
Đây là phương trình đầu tiên mô tả độ phóng thích dược chất từ khung matrix được đề xuất bởi
Higuchi vào năm 1961.
/
= Transdermal
Poorly water-soluble drug
Tr
Với: Q: hàm lượng thuốc phóng thích tại thời điểm t patches
KH: hằng số Higuchi
Trạng thái Trạng thái rắn
t: thời gian phóng thích (giờ) bán rắn
Solids
M ô tả việc GPHC là một quá trình khuếch tán dựa trên định luật Fick phụ thuộc vào căn bậc hai của thời gian . Semi-solids
9/12/2022
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 97 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 98
au
Với: Khuếch tán Fick
0,5 < n < 1 Không theo định luật Fick
= kK: hằng số tốc độ phóng thích theo Korsmeyer Bao phim
1 Động học bậc 0
0,45 < k < 0,85 Không theo định luật Fick
t: thời gian phóng thích (giờ) k ≥ 0,85 Không theo định luật Fick, động
n>1 Không theo định luật Fick
n: hệ số cơ chế khuếch tán học bậc một, bậc không
0,45 Theo định luật Fick
Ch
Theo đó dược chất được phóng thích phóng thích theo thời gian một phần theo định luật Fick, Hình trụ 0,45 < n < 0,89 Không theo định luật Fick
n ≥ 0,89 Không theo định luật Fick
một phần không tuân theo quy luật này. Phương trình có dạng: 0,43 Theo định luật Fick
Hình cầu 0,43 < n < 0,85 Không theo định luật Fick
Với: k1 : hằng số tốc độ phóng thích theo định luật Fick n ≥ 0,85 Không theo định luật Fick
= + k2 : hằng số tốc độ phóng thích không theo định luật Fick
n: bậc động học phóng thích
t
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
MÔ HÌNH PEPPAS & SAHLIN: Mt /M0 = Kdtm + Krt2m
Với Kd: Hằng số khuếch tán
T uye 99 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
MÔ HÌNH BAKER VÀ LANSDALE: (Mt /M∞)2/3 - Mt /M∞ = (3DmCmst)/ (r02C0)
Đối với thuốc phóng thích có kiểm soát khung matrix hình cầu.
100
Le
Kr: Hằng số co giãn
m: Số mũ khuếch tán nhanh hoàn toàn cho thiết bị có hình dạng hình học bất kì, thể hiện sự phóng thích có kiểm soát.
K hi sự giải phóng hoạt chất theo cơ chế khuếch tán và sự co giãn của polymer.
− −
MÔ HÌNH PHÂN BỐ WIEBULL: = − MÔ HÌNH HOPFENBERG: Mt/M∞ = 1 – [1 – (kot)/(C0a0)]n
m: hệ số tích lũy
an
Với
a: thời gian Sự giải phóng hoạt chất từ các khối, hình cầu và hình trụ theo cơ chế xói mòn không đồng nhất.
Ti :thời gian trễ (thường bằng 0)
b: hệ số hình dạng
b = 1 biểu thị đường cong hàm mũ
b = 2 biểu thị đường cong hình “S”
Tr
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 101 ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT 102
au
3 Weibull log%HC phóng thích và lg(Thời gian)
Mô hình động học phù hợp nhất với dữ liệu Một mô hình có thể phù 4 Higuchi %HC phóng thích và (Thời gian)1/2
hòa tan được đánh giá bằng cách so sánh hợp với hai loại hệ phân
Ch
các giá trị hệ số tương quan (r) thu được
trong các mô hình khác nhau.
phối thuốc. 5 Korsmeyer Peppas %M t /M và (Thời gian)1/2
M ô hình nào
6 Hixson Crowell (Hệ số chưa phóng thích)1/3 và Thời gian
phù hợp?
Mô hình cho giá trị ‘r’ cao hơn được coi là 7 Baker-Lonsdale M t /M và Thời gian
mô hình phù hợp nhất.
t
ĐỘNG HỌC PHÓNG THÍCH HOẠT CHẤT
TD trơn
bóng
Độ tan
T uye 103 TỰ HỌC
Nhiệt
độ
TD dính
Tr
Kích Độ
thước nhớt
tiểu phân
104
9/12/2022
Phản ứng phức tạp là phản ứng trong đó có đồng thời ít nhất là hai biến Hai tiên đề:
au
hóa diễn ra một cách thuận nghịch, nối tiếp hoặc song song. Thường 1. Quy tắc độc lập: Nếu trong hệ đồng thời xảy ra nhiều phản ứng thì
gặp các loại phản ứng phức tạp sau: mỗi phản ứng đều tuân theo Định luật tác dụng khối lượng và độc lập
Phản ứng thuận nghịch với nhau. Khi đó sự biến thiên chung của hệ bằng tổng biến thiên gây ra
Ch
Phản ứng nối tiếp bởi từng phản ứng.
Phản ứng song song 2. Giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng.
Phản ứng liên hợp
105 106
t
XÁC ĐỊNH PHƯƠNG TRÌNH ĐỘNG HỌC
T uye MT3 XÁC ĐỊNH PHƯƠNG TRÌNH ĐỘNG HỌC
107 108
9/12/2022
XÁC ĐỊNH PHƯƠNG TRÌNH ĐỘNG HỌC MT3 PHẢN ỨNG THUẬN NGHỊCH
k1 Gọi:
Ai ′ B’i v: tốc độ phản ứng thuận nghịch
k2 vT: tốc độ phản ứng thuận
PHƯƠNG PHÁP CÂN BẰNG t=0 a b vN: tốc độ phản ứng nghịch
Xem giai đoạn đầu gồm các phản ứng cân bằng t a–x b+x k1 : hằng số tốc độ phản ứng thuận
t= a – xC b + xC k2 : hằng số tốc độ phản ứng nghịch
au
Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn chậm.
Tốc độ phản ứng thuận nghịch = Tốc độ phản ứng thuận – Tốc độ phản ứng nghịch
Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn nhanh. [ ] [ ]
Nghĩa là: =− = = …− 2. …
Ch
Lúc này tốc độ phản ứng = tốc độ giai đoạn chậm
Ở thời điểm t = 0 thì b = 0, khi đó tốc độ phản ứng đạt cực đại.
loại trừ nồng độ của hợp chất trung gian tìm được tốc độ của cả Theo thời gian, tốc độ phản ứng chậm dần cho đến khi vT = vN
phản ứng …
v = 0 (trạng thái cân bằng) …= 2. … = = (ℎằ ố â ằ )
…
109 110
t
PHẢN ỨNG THUẬN NGHỊCH
Tuye PHẢN ỨNG THUẬN NGHỊCH - BẬC 1 (A
A
k1
k2
B Gọi:
k1
k2
B)
[ ]
Khi v = 0 ta có : = ≠ =
.[ ] . 1 = (3) Cộng (2) và (3), ta được: 1 + 2 = (4)
111 112
9/12/2022
k1 k1
PHẢN ỨNG THUẬN NGHỊCH - BẬC 1 (A B) PHẢN ỨNG THUẬN NGHỊCH - BẬC 2 (A + B C + D)
k1 k2 k2
A B Gọi: k1
k2 k1 : hằng số tốc độ phản ứng thuận A + B C + D
t=0 a b k2 : hằng số tốc độ phản ứng nghịch
k2
t=0 a a 0 0
t a–x b+x x: nồng độ của B ở thời điểm t
t a–x a–x x x
t= a – xC b+xC xC: nồng độ của B khi phản ứng cân bằng
t= a – xC a – xC xC xC
au
Ta có: = = ( − )− + = 1 + 2 − (5)
Ta có: = = − 2 − 2 7
. .
Ở điều kiện cân bằng: v = 0, x = xC xC = (6)
Khi phản ứng cân bằng (v = 0, x = xC), ta có: = 8
Ch
Kết hợp (5) và (6) ta có: = ( 1 + 2) ( − ) 2
t
PHẢN ỨNG THUẬN NGHỊCH - BẬC 2 (A + B
A + B
k1
k2
C + D
T k1
k2
uye
C + D)
2A
k1
k2
PHẢN ỨNG THUẬN NGHỊCH - BẬC 2
C+D Ta có: = = − 2 − ( )2 13
Le
t=0 a a 0 0
Khi phản ứng cân bằng (v = 0), ta có: = = = k2
t a–x a–x x x
t= a – xC a – xC xC xC ,
Thay k2 vào (13), rồi lấy tích phân, ta được: 1 = x (14)
Thay (8) vào (7) và chuyển biến số, ta được:
= 1. (9) k1
A+B 2C
an
Ta có: = = − − − . . 2 15
2 − −2 + Phương trình bậc hai dạng Ax2 + Bx + C k2
với x là số mol C hình thành trong đơn vị thể tích trong thời gian t, còn k được thay bằng (k2.K).
Ax2 + Bx + C = A(x - )(x - ) (10), trong đó và là 2 nghiệm của phương trình bậc hai
Tr
,
= axC /2xC – a và = xC. Thay 2 nghiệm này vào (10), sau đó kết hợp (10) và (9), ta được: Lấy tích phân (15), ta được: 2 = . (15 )
.
= (11) k 1 = (12)
[ ]( ) . ( ) ( ) trong đó S = [(a+b)2 4ab(1 4K)]1/2
115 116
9/12/2022
PHẢN ỨNG THUẬN NGHỊCH – TÓM TẮT PHẢN ỨNG SONG SONG
Phản ứng song song là khi các chất phản ứng theo hai hoặc nhiều hướng khác nhau.
PHẢN ỨNG HẰNG SỐ TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG THUẬN
k1 Thường gặp là phản ứng song song bậc một, bậc hai hoặc trộn lẫn.
kB = (3) k1 C1
A 2 1
− [ ] [ ]
Phản ứng song song bậc một: A Ta có: = 16 , = 2 17
k1 + ( − ) k2
au
= (14) C2
A kB +C 1
2 (2 − ) ( − ) [ 1] [ 2]
k1 + =− = + 2 18
( − . )
2
A+B kC2 1 = (15’)
Ch
( − ) 2( − ) Chia (17) cho (16) và lấy tích phân, ta được: = (19)
k1
−2 + Từ (18), thay k1 + k2 = k, ta được:− = k[A] (20)
A+B kC2 +D k1 = (12)
2 . ( − ) ( − )
Lấy tích phân (20), ta có: = (21)
[ ]
117 Tìm k = k1 + k2 theo (21) và tìm k2 /k1 theo (19), ta tính được k1 và k2. 118
t
PHẢN ỨNG SONG SONG
Phản ứng song song bậc hai: A + B
k1
k2
TC1
(IIa) hoặc
A + B→
A + B→
uye (IIb)
PHẢN ỨNG SONG SONG
Phản ứng song song bậc hai: A + B
k1
k2
C1
(IIa) hoặc
A + B→
A + B→
(IIb)
Le
C2 C2
[ ] [ ] [ ] [ ]
(IIa) = [ ] 22 , = 2 [ ] 23 (IIb) − = [ 1] 28 , − = 2 [ 2] 29
[ 1] [ 2] 1 [ 2]
+ =− =− = + 2 [ ] 24 − − = − =− = [ 1] + 2 [ 2] 30
an
Chia (23) cho (22) và lấy tích phân, ta được: = (25) [ ] [ ]
Chia (29) cho (28) và lấy tích phân, ta được: = ( ) (31)
[ ] [ ]
Từ (24), thay k1 + k2 = k, ta được:− = k[A][B] (26) Từ (31), có thể biểu diễn [B2] qua [B1] và [A] cũng có thể biểu diễn qua [B1] dựa trên phương
Tr
trình tỉ lượng (IIb): [A] = [A]o – [B]o + [B1] – [B2]o + [B2] = [A]o – [B1]o + [B1] – [B2]o + [B2]o ( [[ ]
)
Lấy tích phân (26), ta có: = (27) ]
( )
[ ]
Tìm k = k1 + k2 theo (27) và tìm k2 /k1 theo (25), ta tính được k1 và k2. 119
(28) trở thành: − = 1 − 1 + [B 1 ] – [B2 ]o + [B 2]o ( ) (32) 120
[ ]
9/12/2022
au
[ ] hằng số tốc độ k1 và bị tiêu hao trong giai đoạn 2 với hằng số tốc độ k2.
[ ] Ở t = 0 thì [A] = [A]o, [B] = [C] = 0. Vậy ở mọi thời điểm, ta có: [A]o = [A] + [B] + [C]
Lấy tích phân (35), ta được: = A o− B o + B = (36)
− = (38)
Ch
Thay (36) vào (33), ta được: − = 2 B ( A o− B o + B + ) (37) [ ]
= ]− 2[ (39)
Để lấy được tích phân (37) cần biết tỉ số k1 /k2, giá trị này xác định bằng thực nghiệm [ ]
= (40)
dựa vào (36). Biết k1 / k2 thì có thể lấy tích phân (37) và tính được k2 và từ đó suy ra k1. .
Phương trình (38) là phương trình động học bậc một [A] = [A]o. 41
[ ] .
121
Thay (41) vào (39), ta được: = . [A]o. − 2 (42) 122
t
Trường hợp: A
PHẢN ỨNG NỐI TIẾP
B
T
C, chất trung gian B được hình thành trong giai đoạn 1 với hằng
uye 1
2
4
Le
số tốc độ k1 và bị tiêu hao trong giai đoạn 2 với hằng số tốc độ k2.
[ ] .
Thay (41) vào (39), ta được: = . [A]o. − 2 (42)
Đây là phương trình vi phân tuyến tính cấp 1. Nghiệm [B] có thể tìm bằng 2 cách:
. . .
LƯỢNG GIÁ MỤC TIÊU 2 VÀ 3
Cách 1: Trường hợp đặc biệt khi t rất lớn, 0, ta có: = .( - ) (43)
an
= . .
Cách 2: Phương trình (43) ở dạng tổng quát: 1. + 2. (44)
Lấy vi phân (44) theo t 1 =
Tr
1 1
MT2 & MT3 – CÂU 1 2
5
MT2 & MT3 – CÂU 2 2
6
Tốc độ trung bình và tốc độ tức thời của một phản ứng bằng nhau:
Tốc độ của một phản ứng hóa học cho chúng ta biết về:
A. lúc bắt đầu phản ứng
A. các chất phản ứng tham gia phản ứng B. lúc kết thúc phản ứng
C. ở giai đoạn giữa phản ứng
au
B. các sản phẩm tạo thành trong phản ứng
D. khi hai giá trị tốc độ phản ứng có khoảng chênh thời gian bằng 0
C. phản ứng diễn ra chậm hay nhanh
D. không có đáp án
Đáp án: (D)
Ch
Đáp án: (C)
t
MT2 & MT3 – CÂU 3
T uye
Đồ thị tuyến tính biểu diễn nồng độ chất phản ứng và thời gian. Hãy cho biết bậc
1
2
7
MT2 & MT3 – CÂU 4
Phát biểu nào sau đây KHÔNG ĐÚNG về phản ứng bậc một:
1
2
8
Le
phản ứng: A. - dC/dt = kC
B. Tốc độ phản ứng giảm dần khi phản ứng tiếp tục xảy ra
A. bậc không
B. bậc một C. Phản ứng không bao giờ kết thúc
C. bậc hai D. Đồ thị của nồng độ với thời gian tuyến tính.
D. bậc ba
an
Đáp án: (A) (D) là đặc trưng của phản ứng bậc 0.
Tr
9/12/2022
1 1
MT2 & MT3 – CÂU 5 2
9
MT2 & MT3 – CÂU 6 3
0
Một thuốc phân hủy với tốc độ không đổi k = 0,04 (tuần-1). Tính % lượng Một thuốc ‘A’ bị phân hủy theo phản ứng bậc một, [A]o = 2,00 M và sau 200
thuốc còn lại sau 1 năm (52 tuần). phút thì [A]t = 0,15 M. Tính t1/2?
A. 53,52 phút
A. 97,9%
au
B. 50,49 phút
B. 87,5% C. 48,45 phút
C. 48,0% D. 46,45 phút
D. 12,5%
Ch
[A]t = [A]o x e-kt = 100 x e(-0,04 x 52) = 100* e (-2,08) = 12,5 (%)
Đáp án: (A)
t
MT2 & MT3 – CÂU 7
T
Chu kỳ bán hủy của phản ứng bậc một là 32s. Hãy tính nồng độ ban đầu nếu sau
2,0 phút thì nồng độ chất phản ứng là 0,062 M?
uye 1
3
1
MT2 & MT3 – CÂU 8
Đối với phản ứng bậc một, cần tối thiểu bao nhiêu chu kì bán hủy để hơn 80% hoạt
1
3
2
Le
chất ban đầu bị phân huỷ ?
A. 0,84 M
B. 0,069 M A. 1
C. 0,091 M B. 3
D. 0,075 M C. 4
D. 5
an
Đáp án: (A) 3 chu kì bán hủy t1/2 sẽ tương ứng với mức giảm 87,5%[A]o.
Tr
9/12/2022
au
= = = 2÷4 = Svante Arrhenius
Jacobus Henricus van't Hoff (1859 – 1927)
Ch
(1852 – 1911)
Trong đó:
với k t+10: hằng số tốc độ phản ứng ở nhiệt độ (t+10 oC)
k t: hằng số tốc độ phản ứng ở nhiệt độ t k là hằng số tốc độ
: tốc độ phản ứng ở nhiệt độ t2 A là một hằng số đặc trưng cho một phản ứng hóa học nhất định, liên quan đến tần số va chạm của các phân tử
: tốc độ phản ứng ở nhiệt độ t1 Ea là năng lượng hoạt hóa của phản ứng (cal/mol)
R là hằng số khí l tưởng (R = 2 cal/mol/deg)
CHÚ ⌥: Trong phản ứng sinh học thì khi tăng nhiệt độ 10 oC thì tốc độ phản ứng có thể tăng lên 10 lần T là nhiệt độ tuyệt đối (K)
t
PHƯƠNG TRÌNH ARRHENIUS
PHƯƠNG TRÌNH ARRHENIUS T
Có HAI BIẾN THỂ của Phương trình Arrhenius thường sử dụng trong ngành Dược:
uye MT4 PHƯƠNG TRÌNH ARRHENIUS
PHƯƠNG TRÌNH ARRHENIUS
Có HAI BIẾN THỂ của Phương trình Arrhenius thường sử dụng trong ngành Dược:
MT4
Le
1. Dạng logarit: 2. Dạng trong đó tham số “A” bị loại bỏ: Thường thì chúng ta biết k hoặc t90 ở một nhiệt độ và muốn
Đổi sang log (10)
(2) (2’) tính giá trị tương ứng ở nhiệt độ khác.
Chúng ta có thể đặt (2) ở hai điều kiện khác nhau: T = T1, k = k1; và T = T2, k = k2 (T1 > T2)
Đồ thị của phương trình (2) được gọi là Đồ thị Arrhenius, Dạng trong đó tham số “A” bị loại bỏ
thể hiện mối quan hệ giữa hằng số tốc độ và nhiệt độ. Hệ
Trừ 2 biểu thức
số góc của đồ thị a = –Ea /2,3R Ea. (4)
an
Vì k tỷ lệ nghịch với t90 đối với tất cả các bậc phản ứng, tức là k = C/t90, trong đó C là hằng số, giá trị của nó sẽ phụ
thuộc vào bậc phản ứng logk = logC – logt90 Chuyển phương trình theo t90 thay vì k, ta được: (5)
Tr
Vì vậy, đồ thị của logt90 với 1/T cũng là một đường thẳng, nhưng hệ số góc của đường thẳng mang giá trị dương = giá trị (5) (6)
của Ea /2,3R. B = C/A là một hằng số.
9/12/2022
au
Khi Ea giảm k tăng và ngược lại. Khi T tăng k tăng
Khi nhiệt độ tăng thì tốc độ phản ứng tăng.
Giá trị của Ea càng cao thì tốc độ phản ứng (cũng như thời gian (7)
Ch
phản ứng) càng nhạy với sự thay đổi của nhiệt độ.
trong đó t90 biểu thị hạn sử dụng của sản phẩm ở hai nhiệt độ (T2) và (T1), với T2 <T1 ∆T là hiệu số trị
tuyệt đối của hai nhiệt độ (nghĩa là giá trị luôn dương) và Q 10 là một giá trị tùy , do người dùng quyết định
2. Phương trình Arrhenius không chỉ đúng cho các phản ứng hóa học mà còn đúng cho các quá trình sinh của phương trình này.
học, gồm cả các phản ứng sinh hóa. Phương trình Arrhenius CÓ THỂ áp dụng cho bất kỳ loại phản ứng nào.
t
PHƯƠNG TRÌNH ARRHENIUS
T uye MT4 PHƯƠNG TRÌNH ARRHENIUS
PHƯƠNG TRÌNH ARRHENIUS
(8)
Le
(7) (7)
(6) (9)
Cơ sở của phương trình (7): Giả sử Q10 = 2 (7) cứ thay đổi 10 độ (∆T = 10), thì tỷ số của t90 là 2, tức là
nếu sản phẩm có thời hạn sử dụng là 1 năm ở 5 °C, thì thời hạn sử dụng của nó ở 15 °C sẽ là ½ năm. Nếu Q10
có giá trị là 3 thì cứ thay đổi 10 độ thì t90 thay đổi gấp 3 lần. Mục đích của việc sử Q 10 là cách để điều chỉnh khi không có giá trị chính xác của Ea, các giá trị tùy của Q10 được gán (2, 3
hoặc 4) để phù hợp với các giá trị Ea thấp, trung bình và cao. Sử dụng nhiệt độ phổ biến là 4 °C, 25 °C và 37 °C, giá trị
an
tương đương gần đúng giữa các giá trị Q 10 và Ea được đưa ra dưới đây:
Sử dụng phương trình (7): Dựa trên dữ liệu ở trên, hãy ước tính t90 ở 25 °C?
Giá trị Q10 Khoảng giá trị Ea Áp dụng cho phản ứng dự kiến
2 11 – 17 Kcal/mol E a thấp
Tr
Ứng dụng của Phương trình Arrhenius Những điểm quan trọng cần nhớ khi sử dụng phương trình Arrhenius:
1. Dự đoán hằng số tốc độ phản ứng hoặc tuổi thọ của thuốc ở bất kì nhiệt độ nào.
1. Tính 1/T và dùng 4 số thập phân. Vì T ở nhiệt độ tuyệt đối thường dao động từ 273 K đến 333 K
Sử dụng phương trình (2) hoặc (3) và phương pháp đồ thị khi dữ liệu có ở MỘT nhiệt độ nên 1/T dao động từ 0,003663 đến 0,003003. Vì các giá trị này rất nhỏ, nên nếu chỉ lấy 2 hoặc 3 con
au
cho sẵn và không biết Ea ; số thập phân sẽ dẫn đến sai số lớn khi tính toán.
Sử dụng phương trình (4) hoặc (5) khi dữ liệu tốc độ phản ứng chỉ có sẵn ở hơn một nhiệt 2. Hãy nhớ rằng Ea thường được tính bằng kcal/mol, trong khi R = 2 cal/mol. Do đó, khi giá trị Ea
độ và biết Ea. được cho ở kcal chuyển thành cal bằng cách nhân với 1000.
Ch
3. Chọn tỉ lệ trục x sao cho phù hợp với phạm vi giá trị 1/T, bao gồm cả nhiệt độ cần tính, khi đó
2. Tính giá trị biểu kiến của năng lượng hoạt hóa Ea. chưa biết hằng số tốc độ hoặc t90.
Phương pháp đồ thị, sử dụng phương trình (2) hoặc (3) và tính hệ số góc;
4. Hãy ghi nhớ cách vẽ trục y trong thang log10 và các quy tắc vẽ đồ thị của giấy vẽ log (đã đề cập
Sử dụng phương trình (4) hoặc (5) khi dữ liệu cho biết tốc độ phản ứng ở hai nhiệt độ trong phần động học của phản ứng bậc nhất).
riêng biệt.
t
PHƯƠNG TRÌNH ARRHENIUS
Một trường hợp đặc biệt và quan trọng không thể áp dụng Phương trình Arrhenius:
MT4
Le
Câu trả lời là KHÔNG. Mối quan hệ giữa logk và 1/T đối với không phải luôn luôn là một đường thẳng. ĐÔNG LẠNH
Tại sao phương trình Arrhenius không tuyến tính đối với một số thuốc?
1. Hai hoặc nhiều phản ứng xảy ra cùng một lúc và E a của chúng không có giá trị tương tự nhau;
Hai l do chính:
2. Độ ẩm không đồng đều ở các nhiệt độ khác nhau, tức là nồng độ của một trong các chất phản ứng (nước)
1. Các dung dịch đông lạnh có thể không có cùng độ pH với trạng thái không đông lạnh.
cũng thay đổi theo nhiệt độ;
Ví dụ, dung dịch đệm citrate/phosphate ở pH 8 thay đổi thành pH 3,5 khi đông lạnh. Dung dịch đệm
an
3. Dung môi trong thành nang có thể phân bố lại khác nhau ở các nhiệt độ khác nhau; phosphat ở pH 9 thay đổi thành 5,5 khi đông lạnh.
4. Trong các dạng bào chế nhất định, ví dụ: nhũ tương, kem và thuốc mỡ, trạng thái vật l của sản phẩm Vì độ ổn định của thuốc thường phụ thuộc nhiều vào độ pH, sự thay đổi pH khi đông lạnh có thể ảnh hưởng
không giống nhau trong một phạm vi nhiệt độ. tiêu cực đến độ ổn định.
Tuy nhiên, trong một phạm vi nhiệt độ nhỏ nhất định để thử nghiệm các dược phẩm, ví dụ, từ 25 - 50 °C hoặc
Tr
từ 25 - 4 °C, phần đường cong có thể được tính gần đúng như một đường thẳng. 2. Khi một thuốc phân hủy theo động học bậc 2 hoặc cao hơn, chẳng hạn như trong trường hợp ampicillin,
Do đó, l do mà Phương trình Arrhenius hữu ích cho các dược phẩm KHÔNG phải là tính tuyến tính ở mọi hạn sử dụng sẽ ngắn hơn khi nồng độ thuốc cao hơn. Hầu hết các loại thuốc ít tan trong nước đá hơn trong
nhiệt độ. Đúng hơn, khả năng ứng dụng của nó trong một phạm vi nhiệt độ hẹp cho phép dự đoán độ ổn nước, vì vậy việc đông lạnh làm giảm thể tích thuốc có thể hòa tan, làm tăng nồng độ thuốc tự do.
định của các sản phẩm thuốc.
9/12/2022
au
đoạn xây dựng công thức, để đạt được chế phẩm ổn định cho thử nghiệm lâm sàng và phân phối; quá trình
này được gọi là “KIỂM TRA ĐỘ CHÍNH XÁC ĐỘ ỔN ĐỊNH”.
4. Năng lượng hoạt hóa phản ứng càng cao thì thuốc càng dễ bị phân hủy khi tăng nhiệt độ; Các phản ứng Trường hợp 2: Bệnh nhân sử dụng thuốc VIDEX® (didanosine)/ dung dịch đệm. Anh
thủy phân thường có Ea từ 15-30 kcal/ mol và dễ bị phân hủy do nhiệt. Để duy trì tính ổn định của các thuốc ta hỏi liệu anh ta có thể hòa tan nó với nước trái cây hoặc nước ngọt cola trước khi
Ch
kém ổn định, các sản phẩm được bán trên thị trường ở dạng đông lạnh và sẽ được hoàn nguyên khi sử dụng. dùng hay không. Lời khuyên của bạn là gì?
Các sản phẩm này nên được bảo quản trong tủ lạnh;
5. Các phản ứng oxy hóa và quang phân nói chung có Ea thấp hơn, do đó các thuốc dễ bị phản ứng này ÍT
nhạy cảm với nhiệt độ. Cường độ ánh sáng/sự tiếp xúc và sự có mặt của oxy gây bất lợi cho các thuốc này;
6. Các thuốc có thể phải chịu nhiệt độ quá cao trong quá trình vận chuyển. Hiện tại, không có nhiều dữ liệu TỰ HỌC
tích cực về độ ổn định thuốc khi rơi vào trường hợp này, nhưng rõ ràng là KHÔNG thể phân phối thuốc cần
bảo quản lạnh hoặc đông lạnh bằng cách thông thường.
146
t
1. CẤU TRÚC CỦA HOẠT CHẤT T uye MT5
2. CÁC YẾU TỐ KHÁC
MT5
Le
Cấu trúc hóa học có thể ảnh hưởng đến tính nhạy cảm của thuốc với sự phân hủy. Dữ liệu dưới đây, đối với Các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến độ ổn định của sản phẩm là: nhiệt độ,
một loạt các dẫn xuất của penicillin, cho thấy rằng những hợp chất có tính ổn định kém trong môi trường
acid thường có khả dụng sinh học thấp, vì sự phân hủy thuốc trong dạ dày sẽ loại bỏ một phần đáng kể nồng pH/dung dịch đệm, nồng độ thuốc, độ tan của hoạt chất, chất chống oxy hóa,
độ thuốc ban đầu.
độ ẩm, cường độ ánh sáng và bao bì.
an
Tr
147
9/12/2022
MT5 MT5
2.1. NHIỆT ĐỘ 2.2. pH/ DD ĐỆM
Những điểm quan trọng:
Những điểm quan trọng về ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ ổn định của thuốc:
• Một số loại thuốc không ổn định; chúng cần được bảo quản trong tủ lạnh (4-8 °C) hoặc trong tủ đông (-20 °C) • Tính ổn định của nhiều loại thuốc rất nhạy cảm với pH. Trong phạm vi pH nhất định đối với một số loại
thuốc, sự thay đổi 1 đơn vị pH có thể thay đổi thời hạn sử dụng gấp 10 lần. Do đó, một sản phẩm có hạn
• Nhiệt độ bảo quản sai có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến thời hạn sử dụng của thuốc.
sử dụng chấp nhận được (ví dụ: 5 năm) có thể dễ dàng chuyển đổi thành một sản phẩm không ổn định (ví
Ví dụ, việc bảo quản không đúng ở nhiệt độ phòng của sản phẩm thuốc được dùng để bảo quản trong tủ lạnh
au
dụ: 0,5 năm), với 1 đơn vị pH thay đổi.
có thể làm giảm thời hạn sử dụng đến 50 lần; ví dụ: từ 14 ngày ở 4 °C 7 giờ ở 25 °C.
• Đây là một trong những l do tại sao dung dịch đệm được sử dụng trong nhiều sản phẩm dạng lỏng, bao
• Các sản phẩm để lâu dưới nhiệt độ cao (ví dụ: thùng xe hơi, xe tải không thông gió, đường băng sân bay, v.v.)
gồm thuốc nhỏ mắt, thuốc tiêm… Tuy nhiên, dung dịch đệm giúp ổn định độ pH nhưng các thành phần
có thể bị rút ngắn thời hạn sử dụng đáng kể.
của chúng cũng có thể xúc tác sự phân hủy thuốc. Vì vậy, cần biết chính xác các thành phần trong dung
• Bảo quản thuốc trong tủ đông không phải lúc nào cũng giúp sản phẩm thuốc ổn định hơn; một số sản phẩm dịch đệm để đảm bảo tính ổn định của thuốc, mặc dù các hệ đệm khác nhau có thể cho cùng độ pH.
Ch
phân huỷ nhanh hơn ở –20 °C so với 4 °C.
• Có thể cần thêm ion/muối (ví dụ: natri chloride) hoặc pha loãng trong nước muối để duy trì trương lực
Tóm lại: thích hợp. Tuy nhiên, các hợp chất ion được thêm vào dung dịch thuốc có thể làm thay đổi độ ổn định của
1. Tính ổn định của hầu hết các thuốc, bất kể dạng bào chế nào cũng phụ thuộc vào nhiệt độ. thuốc. Chiều hướng của sự thay đổi này phụ thuộc vào cơ chế của phản ứng.
2. Thông thường, nhiệt độ càng thấp thì độ ổn định càng tốt.
3. Mối quan hệ giữa hạn sử dụng của sản phẩm ở nhiệt độ phòng và nhiệt độ lạnh dường như không thống nhất và có thể
phụ thuộc vào bản chất của sản phẩm. Lý do tại sao và làm thế nào để chọn nhiệt độ thích hợp?? Môn Kiểm nghiệm….
t
2.3. ẢNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ HOẠT CHẤT VÀ ĐỘ TAN
CỦA HOẠT CHẤT ĐẾN ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
T uye MT5
2.4. TÁC NHÂN OXY HÓA
MT5
Le
Ngoài các yếu tố đã đề cập ở trên (Vd: Nhiệt độ, pH, cường độ ion, độ tan, v.v.) thì tốc độ của các phản ứng oxy hóa còn
bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác như sự có mặt của oxy, ánh sáng và độ ẩm.
Tại sao hầu hết các kháng sinh không ổn định thường được bào chế dưới dạng hỗn dịch hoàn nguyên Mặc dù có thể kéo dài hạn sử dụng của thuốc dễ bị oxy hóa bằng cách lấp đầy không gian còn trống trong các vật chứa
chứ không phải dung dịch? Có ảnh hưởng nguy hiểm không nếu thay đổi nồng độ đã được khuyến cáo? kín khí (chẳng hạn như ống thuốc) bằng các khí trơ như argon nhưng quy trình công nghệ rất tốn kém và do đó phương
(tức là hạn sử dụng có thay đổi không?) pháp này hiếm khi được sử dụng .
Một cách phổ biến để giảm phản ứng giữa thuốc và oxy không khí là thêm chất chống oxy hóa hoặc chất tạo chelat kim
Chúng ta đã thảo luận về ảnh hưởng của bậc phản ứng đến mối quan hệ giữa chu kì bán hủy và nồng độ. loại vào dung dịch. Chất chống oxy hóa là những hợp chất có phản ứng mạnh mẽ với oxy, vì vậy chúng cạnh tranh tiêu
an
thụ oxy bảo vệ các phân tử thuốc tránh sự phân hủy do oxy hóa. Chất chống oxy hóa có thể thân nước hoặc thân dầu:
Đối với phản ứng bậc 0, hạn sử dụng tỷ lệ thuận với [A]o.
Đối với phản ứng bậc 1, hạn sử dụng không phụ thuộc vào [A]o. Chất chống oxy hóa thân nước: natri metabisulfit, natri bisulfit, acid ascorbic, thiomersal (><?), thioglycerol, thiourea,
acid thioglycolic, cysteine hydrochloride.
Đối với phản ứng bậc 2 (hoặc cao hơn), thời hạn sử dụng tỷ lệ nghịch với [A]o.
Chất chống oxy hóa thân dầu: ascorbyl palmitate, hydroquinone, propyl gallate, butyrated hydroxytoluene, butyrated
Tr
Do đó, hạn sử dụng phụ thuộc vào nồng độ ban đầu hay không là do bậc phản ứng phân hủy. hydroxyanisole, -tocopherol (vitamin E), lecithin. Một số chất chống oxy hóa này được sử dụng trong thực phẩm,
chẳng hạn như ngũ cốc.
9/12/2022
MT5 MT5
2.5. BAO BÌ 2.5. BAO BÌ
Một số ví dụ cụ thể liên quan đến bao bì và độ ổn định của thuốc
Hạn sử dụng của một thuốc theo thông tin trên nhãn của nhà sản xuất, CHỈ có giá trị Nitroglycerin viên nén ngậm dưới lưỡi: nitroglycerin rất dễ bay hơi khi sử dụng dạng viên nén
ngậm dưới lưỡi. Nó ổn định nhất khi được bảo quản trong hộp thủy tinh có nắp vặn bằng kim loại.
khi sản phẩm chưa được mở ra.
Nitroglycerin tan nhiều trong nhựa vì áp suất hơi của nó cao, có thể tan một phần vào hộp nhựa
au
hoặc nắp đậy theo thời gian. Vì việc sử dụng nitroglycerin viên ngậm dưới lưỡi thường là trường
Khi sản phẩm đã mở và được bảo quản trong các điều kiện không được kiểm soát thì hợp cấp cứu nên việc giảm nồng độ thuốc do bảo quản không đúng cách có thể gây ra hậu quả cho
bệnh nhân.
thời hạn sử dụng không còn giá trị. Điểm này đặc biệt cần lưu khi dược sĩ hoặc bệnh
Ch
nhân đóng gói lại thuốc trong các hộp/vật chứa không thuộc những điều kiện thử Sử dụng hộp đựng “màu nâu” và hộp đựng trong suốt: Ngoại trừ thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt,
hầu hết thuốc dạng rắn và dung dịch phải được chứa trong hộp đựng “màu nâu” để ngăn tia cực
nghiệm của nhà sản xuất để xác định hạn sử dụng của sản phẩm. tím.
Sự phân hủy các nút đậy vào dung dịch: Các nút được làm bằng vật liệu nhựa hoặc cao su có chứa
nhiều hóa chất và chúng có thể ngấm vào thuốc lỏng khi tiếp xúc lâu, đặc biệt là ở nhiệt độ cao. Vì
vậy cần chú khi hấp tiệt trùng lọ thuốc.
t
5
T
Một số ví dụ cụ thể liên quan đến bao bì và độ ổn định của thuốc
2.5.BAO
2.5. BAOBÌBÌ
2.5. BAO
uye
BÌ
Sự thôi kiềm từ thủy tinh vào dung dịch: Một số loại vật liệu thủy tinh được sử dụng trong dược
MT5
Le
phẩm, chú thủy tinh có khả năng chống thôi kiềm tốt hơn.
• Có độ bền cao: Loại I (thủy tinh borosilicat) và Loại II (thủy tinh đã qua xử l soda-vôi)
• Không thích hợp cho các dung dịch: Loại III và Loại NP
Các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến độ ổn định của
Bao bì có polystyrene chứa các dạng bào chế rắn: Các bao bì nhựa được chọn trong dược phẩm sản phẩm là:
thường có thành phần là polystyrene, phần lớn vì giá thành rẻ. Tuy nhiên, loại nhựa này không thích
hợp để bảo quản lâu dài các loại thuốc quan trọng vì đặc tính ngăn cản nước và oxy của nó kém. Do 1. CẤU TẠO HÓA HỌC
an
đó các loại thuốc dễ bị thủy phân hoặc oxy hóa không ổn định. Các nhà sản xuất thường sử dụng
polyethylene làm bao bì. Loại nhựa này có tính ổn định tốt hơn nhưng giá thành đắt hơn và không 2. CÁC YẾU TỐ KHÁC: nhiệt độ, pH/dung dịch đệm,
trong suốt.
nồng độ thuốc, độ tan của hoạt chất, chất chống
Tr
Sự hấp phụ thuốc trên chất dẻo: Đây là một vấn đề cần quan tâm đối với một số loại thuốc và thậm
chí là chất bảo quản kháng khuẩn trong công thức. Điều này đặc biệt quan trọng khi thuốc tiêm tĩnh oxy hóa, độ ẩm, cường độ ánh sáng và bao bì.
mạch được chứa trong các túi polyvinyl clorua có bề mặt tiếp xúc lớn và nồng độ thuốc thấp. Cần tiến
hành thử nghiệm thích hợp nếu dược sĩ/nhà khoa học muốn sử dụng bao bì nhựa cho dược phẩm. 156
9/12/2022
Chất xúc tác kích thích một phản ứng nào đó xảy ra, mà trên thực tế, phản ứng đó
CHẤT XÚC TÁC không xảy ra hoặc xảy ra rất chậm ở điều kiện khảo sát xác định;
au
Chất xúc tác cũng có thể làm giảm tốc độ của những phản ứng không mong muốn
(phản ứng tạo sản phẩm phụ);
Chất xúc tác định hướng quá trình đi vào phản ứng chính.
Ch
tăng hiệu suất tạo sản phẩm chính
"Chất xúc tác là chất làm thay đổi vận tốc của phản ứng (kích thích hoặc kìm hãm
tốc độ phản ứng), mà sau phản ứng nó không bị biến đổi cả về lượng và chất"
158
t
Chất xúc tác
Phân loại chất xúc tác
T uye Chất xúc tác
Đặc điểm của chất xúc tác
Le
Có tính chọn lọc;
Không gây nên chuyển dịch cân bằng, mà chỉ làm cho phản ứng nhanh chóng đạt
đến trạng thái cân bằng;
Không làm thay đổi các đặc trưng nhiệt động của hệ (∆U, ∆H, ∆S, ∆G);
an
Trong các phản ứng xúc tác đồng thể, tác dụng của chất xúc tác tỷ lệ với lượng chất
xúc tác;
Tác dụng của chất xúc tác dương là làm giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng;
Tr
Chất xúc tác có thể giảm hoạt tính, thậm chí mất hẳn hoạt tính khi gặp một số chất
nào đó, những chất này được gọi là chất độc xúc tác; hoặc ngược lại.
159 160
9/12/2022
Cơ chế xúc tác đồng thể (Thuyết hợp chất trung gian) Cơ chế xúc tác dị thể (Thuyết hấp phụ)
Không có xúc tác A + B = AB chậm , E* Khuếch tán chất phản ứng đến bề mặt
chất xúc tác
Có xúc tác C A + C = AC nhanh , E*< E*
AC + B = AB + C nhanh , E*< E* Hấp phụ hóa học, thay đổi cấu trúc
electron, chuyển chất phản ứng vào trạng
au
thái hoạt động.
Ch
Phản hấp phụ sản phẩm khỏi bề mặt chất
xúc tác
Hoạt tính của chất xúc tác phụ thuộc Khuếch tán sản phẩm từ bề mặt ra khỏi
không chỉ vào độ lớn của bề mặt, mà còn vùng phản ứng.
vào tính chất của bề mặt, cấu tạo, trạng
thái và TPHH của lớp bề mặt.
161 162
t
T uye 163 • MT4– CÂU 1
Phát biểu nào sau đây về Phương trình Arrhenius là KHÔNG đúng: Từ dữ liệu ở Hình 4.1, chọn phát biểu đúng.
A. Khả năng ứng dụng của nó chỉ bị hạn chế đối với các phản ứng bậc nhất A. Năng lượng hoạt hóa của phản ứng thuận là E1+E2
B. Một số dược phẩm không tuân theo Phương trình Arrhenius và sản phẩm kém bền hơn chất phản ứng.
C. Phương trình Arrhenius là cơ sở để tăng tốc kiểm tra độ ổn định B. Năng lượng hoạt hóa của phản ứng thuận là E1+E2
au
D. Có thể dùng cho cả phản ứng thuỷ phân và phản ứng oxy hoá và sản phẩm bền hơn chất phản ứng.
E. Phương trình Arrhenius cho thấy rằng logarit của hằng số tốc độ tỉ lệ nghịch với C. Năng lượng hoạt hoá của cả phản ứng thuận và
nhiệt độ tuyệt đối nghịch là E1+E2 và chất phản ứng bền hơn sản phẩm.
D. Năng lượng hoạt hóa của phản ứng nghịch là E1 và
Ch
Đáp án: (A) sản phẩm bền hơn chất phản ứng.
t
MT4 – CÂU 4
T uye
Năng lượng hoạt hóa của một phản ứng hóa học có thể được xác định bằng cách
167 MT4 – CÂU 5 168
PB: Hằng số tốc độ được xác định từ phương trình Arrhenius khá chính xác đối với các phản ứng đơn giản
Le
_____________. cũng như phức tạp.
GT: Các phân tử phản ứng trải qua sự thay đổi hóa học bất kể hướng của chúng trong quá trình va chạm.
A. xác định hằng số tốc độ ở nhiệt độ tiêu chuẩn. A. Cả phát biểu (PB) và giải thích (GT) đều đúng và giải thích phù hợp với phát biểu.
B. xác định hằng số tốc độ ở hai nhiệt độ. B. Cả phát biểu và giải thích đều đúng nhưng giải thích chưa phù hợp với phát biểu.
C. xác định xác suất va chạm. C. Phát biểu đúng nhưng giải thích không chính xác.
D. sử dụng chất xúc tác. D. Cả phát biểu và giải thích đều không chính xác.
an
E. Phát biểu không chính xác nhưng giải thích đúng.
Đáp án: (B)
Đáp án: C
Tr
9/12/2022
PB: Enthalpy của phản ứng không đổi khi có mặt chất xúc tác.
GT: Một chất xúc tác có mặt trong phản ứng và làm giảm năng lượng hoạt hóa nhưng sự khác biệt về năng Nhiệt độ bảo quản sai có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến_____________.
lượng của chất phản ứng và sản phẩm vẫn không đổi.
au
B. Cả phát biểu và giải thích đều đúng nhưng giải thích chưa phù hợp với phát biểu. C. Hàm lượng thuốc
C. Phát biểu đúng nhưng giải thích không chính xác. D. Độ hòa tan của thuốc
D. Cả phát biểu và giải thích đều không chính xác.
E. Phát biểu không chính xác nhưng giải thích đúng.
Ch
Đáp án: (A)
Đáp án: A
t
TỰ HỌC
T uye Tốc độ phản ứng dự kiến sẽ tỉ lệ thuận với số lần va chạm trên một đơn vị thời gian.
Le
Vì số lượng va chạm tăng khi nhiệt độ tăng tốc độ phản ứng dự kiến sẽ tăng khi nhiệt độ tăng.
Thuyết va chạm về cơ bản giải thích cách phản ứng xảy ra và tại sao các phản ứng khác
nhau có tốc độ phản ứng khác nhau.
an
Tr
172
9/12/2022
TỰ HỌC
Các phân tử phải va chạm để phản ứng. LÝ THUYẾT TRẠNG THÁI CHUYỂN TIẾP
Để bắt đầu một phản ứng có hiệu quả, các phân tử khi va chạm phải có (Transition Theory)
đủ năng lượng để tạo ra sự phá vỡ liên kết của chúng.
au
Sự gia tăng nhiệt độ sẽ làm cho các phân tử chuyển động nhanh hơn và
va chạm mạnh hơn, làm tăng khả năng bẻ gãy hoặc hình thành liên kết.
Ch
Các phân tử cần có sự định hướng va chạm.
173
t
LÝ THUYẾT TRẠNG THÁI CHUYỂN TIẾP
T uye
L thuyết trạng thái chuyển tiếp cung cấp kiến thức cụ thể hơn về năng lượng hoạt hóa (Ea ) và các
LÝ THUYẾT TRẠNG THÁI CHUYỂN TIẾP
L thuyết va chạm đề xuất rằng không phải tất cả các chất phản ứng kết hợp với nhau đều phải trải qua
Le
đặc tính nhiệt động lực học liên quan đến trạng thái chuyển tiếp. một phản ứng. Tuy nhiên, giả sử các quy định của l thuyết va chạm được đáp ứng và sự va chạm thành
công xảy ra giữa các phân tử, l thuyết trạng thái chuyển tiếp cho phép một trong hai kết quả: quay trở lại
L thuyết này cho rằng chất phản ứng là những phân tử có cấu trúc cụ thể. Năm 1935, Henry các chất phản ứng hoặc sắp xếp lại các liên kết để tạo thành sản phẩm.
Eyring phát triển một l thuyết mới gọi là l thuyết trạng thái chuyển tiếp để giải thích cụ thể hơn [ ]
cho phương trình Arrhenius và l thuyết va chạm đã được sử dụng trước đó. A + B C với K = , trong đó K là hằng số cân bằng
.[ ]
Phương trình Eyring liên quan đến tần số thống kê (v). Theo TST, giữa trạng thái của các phân tử
chất phản ứng và trạng thái của các phân tử sản phẩm sẽ có một trạng thái chuyển tiếp. Ở trạng
an
Trong mô hình trạng thái chuyển tiếp, phức chất AB hoạt
thái chuyển tiếp, các chất phản ứng được kết hợp thành phức hợp hoạt hóa.
hóa được hình thành:
L thuyết cho rằng có ba yếu tố chính xác định liệu một phản ứng có xảy ra hay không:
Nồng độ của phức chất hoạt hóa [AB]‡
A + B ⇌ AB ‡ → C với K ‡ =
Tốc độ mà phức chất hoạt hóa bị phá vỡ .[ ]
Tr
175 176
9/12/2022
LÝ THUYẾT TRẠNG THÁI CHUYỂN TIẾP LÝ THUYẾT TRẠNG THÁI CHUYỂN TIẾP
Tốc độ phản ứng bằng số phức chất hoạt hóa bị phân hủy tạo thành sản phẩm. Nhiệt động lực học của lý thuyết, K‡ phải được biểu thị theo ΔG‡:
Tốc độ phản ứng = nồng độ của phức chất hoạt hóa x tần số dao động để vượt qua ngưỡng năng lượng:
v v
v = [AB‡] = [A][B]K‡ = k[A][B] k = K‡ v ΔG‡ = G o(phức chất hoạt hóa)− Go(chất phản ứng)
Trong đó: v là tần số daođộng
au
k là hằng số tốc độ
Ở trạng thái cân bằng, ΔG‡ có thể được biểu thị bằng: ΔG‡ = −RTlnK‡
K‡ là hằng số cân bằng nhiệt động lực học
∆G
‡
Cơ học thống kê cho rằng tần số dao động = tỉ số giữa nhiệt năng (kBT) và hằng số Planck (h): [K‡] = e
v= ∆G
‡
= . K‡ = . K‡ (M 1-m)
Ch
Vì k = . K ‡ (M 1-m ) → k = v e (M 1-m )
∆S ∆H
Trong đó: kB là hằng số Boltzmann (1,381 x 10-23 J/K) ‡ ‡
T là nhiệt độ tuyệt đối (K) ΔG‡=ΔH‡−TΔS‡ → k =
h là hằng số Planck (6,626 x 10-34 Js).
e e M −Phương trình Eyring (1935)
177 178
t
ln
k −ΔH ‡ 1
=
LÝ THUYẾT TRẠNG THÁI CHUYỂN TIẾP
+ ln
k
+
ΔS‡
T uye ỨNG DỤNG
ĐỘNG HỌC HÓA HỌC
Le
T R T h R
179 180
9/12/2022
[ ] [ ] [ ]
KHÔNG [ ] =[ ] − k= = =
TỔNG HỢP
au
MỘT [ ] =− + [ ] =
, [ ]
=
,
=
, CÁC DẠNG BÀI TẬP ĐỘNG HỌC
[ ]
HAI ,
Ch
= + = ( − ) t1/2 = t90 =
[A]o = [B]o [ ] [ ] [ ] [ ] .[ ] .[ ]
CÁC CÔNG THỨC LIÊN QUAN ĐẾN NĂNG LƯỢNG HOẠT HÓA
181
t
DẠNG 1
T
Tìm các giá trị [A]o, [A]t, k, t từ các phương trình động học các bậc phản ứng.
Hoặc dựa vào bảng dữ liệu để dùng phương pháp đồ thị hoặc phương trình động học.
Nếu bậc phản ứng ≠ 1, cần thêm dữ liệu.
9/12/2022
Tính Năng lượng hoạt hóa của phản ứng: Dự đoán tuổi thọ của thuốc từ quy tắc Van’t Hoff hoặc Phương trình Arrhenius
Phương pháp 1: Dựa vào biến thể (1) của Phương trình Arrhenius khi biết k hoặc t90
au
Phương pháp 2: Dựa vào biến thể (2) của Phương trình Arrhenius (nếu có dữ liệu ở
2 điểm nhiệt độ)
Ch
Phương pháp 3: Đồ thị lgk và 1/T (nếu có dữ liệu ở nhiều điểm nhiệt độ)
t
T uye
Le
an
Tr
187