Liệu Pháp Y Học Cho Chứng Tăng Sắc Tố

Tác giả: ALEXANDER C. KATOULIS, EFTHYMIA SOURA, ANTIGONE

ALEVIZOU, và DIMITRIS RIGOPOULOS

Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy

Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy

NGUYÊN TẮC CỦA PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ

Dimitris Rigopoulos và Alexander C. Katoulis

Giới thiệu

Màu sắc của da phụ thuộc vào số lượng và sự phân bố của melanin trong các lớp khác
nhau của da và ảnh hưởng bởi sự hấp thụ ánh sáng. Có rất nhiều yếu tố khiến màu sắc da
biến đổi. Trong khi một số có thể được coi là bình thường, chẳng hạn như sạm da sau khi
phơi nắng, một số khác có thể gây biến đổi, làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân. Rối loạn sắc tố da gồm nám, tăng sắc tố sau viêm (PIH), tăng sắc tố do thuốc hoặc
bệnh hệ thống và những bệnh khác. Việc xác định các tác nhân gây tăng sắc tố vô cùng
có giá trị trong việc lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp cho bệnh nhân. Ví dụ, các lựa
chọn điều trị và tiên lượng đối với tình trạng nám má xuất hiện sau khi mang thai, khác
với tình trạng tăng sắc tố da do bệnh Addison gây ra.

Quá trình hình thành sắc tố (melanin)

Yếu tố quyết định chính của màu da bình thường là hoạt động của tế bào hắc tố, được
cho là do số lượng và chất lượng sản xuất sắc tố, không liên quan mật độ của tế bào hắc
tố.

Tế bào hắc tố là các tế bào có nguồn gốc từ mào thần kinh biệt hóa trong quá trình
phôi thai di chuyển đến biểu bì và nang lông. Trong suốt giai đoạn trưởng thành, mỗi tế
bào hắc tố được liên kết với khoảng 30–40 tế bào sừng, chúng bao quanh và nhận các
melanosome do tế bào hắc tố tạo ra. Mỗi phức hợp như vậy được gọi là “đơn vị melanin
biểu bì”. Melanosomes là bào quan, duy nhất của tế bào hắc tố, trong đó các sắc tố
melanin được tổng hợp, lắng đọng và vận chuyển. Con đường sinh tổng hợp melanin là
một quá trình đa yếu tố tác động, trong đó tyrosinase là enzym chìa khía. Sắc tố da là một
đặc điểm di truyền phúc tạp, với hơn 120 gen liên quan đến cơ chế điều hòa của nó, trong
1
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
đó gen thụ thể melanocortin-1 (MC1R) đóng một vai trò quan trọng. Nói chung, tyrosine
là nguyên liệu ban đầu mà qua đó tất cả các loại melanin được sản xuất. Tyrosine được
thủy phân bởi tyrosinase thành DOPA, tiếp tục được chuyển hóa thành DOPAquinone.
Tại đây, DOPAquinone có thể kết hợp với cysteine để tạo ra pheomelanin, một sắc tố đỏ
vàng, hoặc có thể được chuyển hóa tiếp thành DOPAchrome và cuối cùng thành
eumelanin, một sắc tố nâu hoặc đen, với sự hỗ trợ của protein liên quan đến tyrosine
(TYRP-1). Quá trình sinh sắc tố được tóm tắt trong Hình 30.1.

Hình 30.1 Quá trình sinh sắc tố (melanin)

Nguyên tắc điều trị
Việc điều trị tăng sắc tố da dựa trên ba yếu tố chính: chống nắng, sử dụng các chế phảm
để giảm sắc tố da, và cuối cùng là che phủ nó. Điều trị rối loạn tăng sắc tố da gồm công
thức thoa tại chỗ, peel da bằng hóa chất, laser và ánh sáng. Mặc dù không có liệu pháp
đơn lẻ nào được chứng minh là có hiệu quả cho tất cả bệnh nhân như là liệu pháp đơn
độc, nhưng có thể sử dụng kết hợp các phương thức để tối ưu hóa việc kiểm soát trong
những trường hợp phức tạp. Lựa chọn đầu tiên của điều trị tăng sắc tố là thuốc thoa tại
chỗ và cả các thủ thuật, chẳng hạn như hydroquinone, retinoids, peel hóa chất, và nhiều
hợp chất ít được nghiên cứu khác. Liệu pháp laser có thể được sử dụng, nhưng bằng
chứng về sự cải thiện khá hỗn tạp, lại đi kèm với nguy cơ tăng nặng hơn.

2
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
 LIỆU PHÁP Y HỌC
Alexander C. Katoulis, Efthymia Soura và Antigone Alevizou

Mục đích của phần này là thảo luận về các tác nhân giảm sắc tố dạng thoa.

Kem chống nắng và bảo vệ tác hại ánh nắng

Vai trò của bức xạ tia cực tím (UV) đối với sự xuất hiện của nám má, lão hóa da và đồi
mồi đã được nghiên cứu rộng rãi. Tiếp xúc với bức xạ UV khiến cơ thể tiết ra các chất
điều biến khác nhau từ tế bào sừng (như endothelin 1, Interleukin-1, α-MSH, ACTH,
hoặc các yếu tố tế bào gốc) kích thích các tế bào hắc tố sản sinh ra melanin. Cảm ứng
hình thành sắc tố liên quan đến tia cực tím này đóng một vai trò quan trọng trong việc
hình thành hoặc làm trầm trọng hơn tình trạng nám má, theo định nghĩa, đó là một rối
loạn giới hạn ở những vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Tuy nhiên, việc tiếp xúc
với ánh nắng mặt trời lâu dài cũng có liên quan đến các dạng rối loạn tăng sắc tố cụ thể,
chẳng hạn như đồi mồi. Điều này đã được chứng minh rằng mặc dù sự lão hóa tự nhiên
có liên quan đến việc giảm số lượng tổng thể tế bào hắc tố, các khu vực tiếp xúc với ánh
nắng mặt trời có xu hướng duy trì mức độ hoạt động của tế bào hắc tố cao hơn so với các
khu vực không tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Thêm vào đó, người ta cũng nhận thấy
rằng ở các tế bào hắc tố già, chức năng hoạt động mạnh hơn sau nhiều năm tiếp xúc tích
lũy với ánh nắng mặt trời. Trong một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng tổn thương đồi
mồi có thể tiết ra nhiều SCF liên kết màng hơn, thúc đẩy tăng sắc tố da. Lý do tại sao chỉ
có những vùng cụ thể trên bề mặt da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời trở nên tăng sắc tố
hơn so với vùng da khác vẫn chưa được xác định. Tuy nhiên, cần phải đề cập rằng cơ chế
lão hóa da, hình thành sắc tố và tổn thương da do ánh nắng mặt trời là vô cùng phức tạp.

Kem chống nắng

Không thể phủ nhận tầm quan trọng của việc chống nắng như một biện pháp dự phòng
trong các rối loạn tăng sắc tố. Kem chống nắng có tính bảo vệ cao nên được sử dụng đồng
thời với các chất ức chế sắc tố và bắt buộc rằng chúng phải được coi là một công cụ
không thể thiếu, không chỉ trong ngăn ngừa mà còn để điều trị tăng sắc tố da. Ngoài ra,
bệnh nhân cần được giáo dục về ý thức sử dụng kem chống nắng phổ rộng hàng ngày và
tầm quan trọng của các biện pháp chống nắng, chẳng hạn như tránh nắng và mặc quần áo
bảo vệ. Điều này đặc biệt đúng đối với những người có da sẫm màu hơn, những người
có thể không thường xuyên thoa kem chống nắng và mặc dù họ có nguy cơ phát triển
những rối loạn sắc tố cao hơn, nhưng họ có thể không nhận ra tác dụng làm sạm da của
tia UV.

Điều cơ bản đằng sau việc sử dụng kem chống nắng là khi thoa lên da, chúng có thể
tạo thành lớp màng bảo vệ da khỏi bức xạ tia cực tím. Theo cách này, tác hại của ánh
3
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
 Bảng 30.1 Bảng sơ lược về các thành phần hoạt tính được FDA cho phép trong kem chống
nắng
nắng mặt trời đối với lớp biểu bì và lớp bì có thể được giảm bớt. Trong các loại kem
chống nắng hiện nay, điều này đạt được nhờ các hợp chất (bộ lọc) có khả năng phản xạ
(còn được gọi là chống nắng vật lý hay sunblocks) hoặc hấp thụ, phân tán các photon đến
da (còn được gọi là chất chống nắng hóa học hay sunscreens).
4
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
 Các thành phần chính trong kem chống nắng thường là các phân tử cấu trúc thơm liên
hợp với các nhóm cacbonyl. Cấu trúc chung này cho phép phân tử hấp thụ các tia UV
năng lượng cao và giải phóng ra các tia có năng lượng thấp hơn, do đó ngăn chặn các tia
UV có hại với da. Vì vậy, khi tiếp xúc với tia UV, hầu hết các thành phần (ngoại trừ
avobenzone) không trải qua sự biến đổi hóa học đáng kể và có thể giữ được hiệu lực hấp
thụ tia UV mà không bị phân hủy quang học. Kem chống nắng cũng có thể chứa các hợp
chất hóa học hữu cơ hấp thụ tia UV; các hạt vô cơ phản xạ, tán xạ và hấp thụ ánh sáng
UV (chẳng hạn như titanium dioxide, oxit kẽm, hoặc kết hợp cả hai); và các hạt hữu cơ
chủ yếu hấp thụ ánh sáng như các hợp chất hóa học, nhưng chứa nhiều chromophore có
thể phản xạ và tán xạ một phần ánh sáng giống như các hạt vô cơ và hoạt động khác nhau
về công thức so với các hợp chất hóa học hữu cơ. Hầu hết các loại kem chống nắng đều
kết hợp nhiều loại màng lọc khác nhau. Tóm tắt về các hoạt chất được FDA cho phép
trong kem chống nắng được tổng hợp trong Bảng 30.1.

Liệu pháp tại chỗ

Trong vài năm gần đây, một số liệu pháp điều trị tại chỗ, gồm cả phác đồ kết hợp, đã có
sẵn để điều trị chứng tăng sắc tố. Hầu hết các tác nhân này đều cố gắng giảm sắc tố bằng
cách can thiệp vào các bước khác nhau của quá trình tạo sắc tố, chẳng hạn như giảm tốc
độ tăng sinh của tế bào hắc tố, ức chế sự hình thành của melanosome, hoặc tạo điều kiện
cho sự thoái hóa của melanosome. Mọi người chấp nhận rằng tyrosinase là mắt xích quan
trọng trong quá trình sản xuất melanin và là mục tiêu chính của nhiều hoạt chất ức chế
hiện nay (Hình 30.1). Một vài mục tiêu điều trị khác gồm L-DOPA, peroxidase và đồng
(một phân tử quan trọng tương tác tại vị trí hoạt động của enzym. Các tác nhân điều trị
tăng sắc tố chính hiện có được tóm tắt trong Bảng 30.2.

5
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
 Bảng 30.2 Bảng tóm lược các tác nhân trị tăng sắc tố và cơ chế tác động
Hợp chất
Cơ chế tác động Chiết xuất thực vật Chiết xuất không thực vật
Ức chế cạnh tranh tyrosinase Azelaic acid Hydroquinone
Arbutin and deoxyarbutin Mequinol
Aloesin Gentisic acid
Kojic acid Glutathione
Flavonoids
Ức chế không cạnh tranh Glabiridin N-acetyl-glucosamine
tyrosinase Resveratrol Haginin
Polypheniolic compounds
Kích thích đổi mới tế bào Retinoids
sừng
Giảm vận chuyển melanosome Chất ức chế trypsin từ đậu Retinoids
nành
Tương tác với đồng Kojic acid
Ascorbic acid
Ellagic acid
Ức chế trưởng thành Arbutin và deoxyarbutin
melanosome
Ức chế thụ thể hoạt hóa Chất ức chế trypsin từ đậu
protease 2 nành
Ức chế plasmin Traxenamic acid
Ức chế sản xuất melanin bởi Undecylenoyl phenylalanine
alpha-MSH
Nguồn: Shankar K và cộng sự, Dermatol Ther (Heidelb), 4 (2): 165–86, 2014; Sheth VM và
Pandya AG, J Am Acad Dermatol, 65 (4): 699–714, quiz 715, 2011; Jutley GS và cộng sự, J
Am Acad Dermatol, 70 (2): 369–73, 2014.

Các hợp chất phenolic

Hydroquinone
Hydroquinone là một trong những tác nhân làm giảm sắc tố lâu đời nhất và vẫn được sử
dụng như một lựa chọn đầu tay, cả đơn trị liệu và kết hợp với các tác nhân khác. Nồng
độ thay đổi từ 2% đến 5%, mặc dù trong một số trường hợp, việc sử dụng nồng độ cao
hơn cũng đã được báo cáo (<10%). Trong một nghiên cứu của Verallo-Rowell và cộng
sự, đã công bố rằng khi hydroquinone được sử dụng ở nồng độ thấp (2%), nó cho thấy
hiệu quả tương tự hoặc thậm chí kém hơn so với các chất ức chế sắc tố khác (ví dụ, axit
azelaic 20%). Tương tự, việc sử dụng nồng độ> 5% có thể có nguy cơ cao bị các tác dụng
phụ khác nhau, gồm orchronosis ngoại sinh ở bệnh nhân da sẫm màu, viêm da tiếp xúc,

6
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
hoặc thậm chí mất màu móng. Nồng độ tối ưu của hydroquinone dưới dạng đơn trị liệu
đã được xác định là 3% –4% nhằm hướng đến độ an toàn và khả năng dung nạp. Sự kết
hợp của hydroquinone, tretinoin và steroid có vẻ hiệu quả hơn bất kỳ tác nhân nào trong
kem 2 thành phần. Bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ nhất cho liệu pháp kết hợp bộ ba trên
gồm hydroquinone 4%, axit retinoic 0,05% và fluocinolone acetonide 0,01%, được gọi
là công thức Kligman. Những dữ liệu đó được xác nhận bởi một phân tích tổng hợp có
hệ thống gần đây trong cơ sở dữ liệu Cochrane đã báo cáo rằng kem kết hợp bộ ba có
hiệu quả hơn đáng kể trong việc cải thiện tình trạng nám má không chỉ khi so sánh với
hydroquinone đơn thuần (tỷ số nguy cơ [RR], 1,58; 95% khoảng tin cậy [CI], 1,26 đến
1,97) mà còn khi so sánh với các phương pháp điều trị kết hợp kép khác nhau như
tretinoin và hydroquinone (RR, 2,75; 95% CI, 1,59 đến 4,74), tretinoin và fluocinolone
acetonide (RR, 14,00; 95% CI, 4,43 đến 44,25), và hydroquinone và fluocinolone
acetonide (RR, 10,50; 95% CI, 3,85 đến 28,60). Các chế phẩm được khuyên sử dụng một
hoặc hai lần mỗi ngày tại khu vực bệnh lý. Thời gian điều trị tối ưu vẫn chưa được xác
định, với một số tác giả cho rằng nếu không thấy cải thiện sau 2 tháng điều trị, nên ngừng
điều trị. Tuy nhiên, người ta đã chấp nhận rộng rãi rằng việc làm giảm sắc tố khi sử dụng
hydroquinone thường rõ ràng sau 5-7 tuần điều trị. Nói chung, điều trị bằng hydroquinone
nên được điều trị trong ít nhất 3 tháng và tối đa trong 1 năm.

Hydroquinone được coi là một phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả khi được sử
dụng ở nồng độ dưới 4%. Kích ứng da nhẹ, ngứa, rát, châm chích, xuất hiện viêm da tiếp
xúc và nhiễm độc ánh sáng, tiếp theo là tăng sắc tố sau viêm (PIH) thứ phát, đều có liên
quan đến việc thoa hydroquinone tại chỗ. Các tác dụng ngoại ý như vậy có xu hướng xảy
ra thường xuyên hơn với các chế phẩm có nồng độ hydroquinone cao hơn. Sử dụng lâu
dài hydroquinone với nồng độ cao (≥5%) đã được báo cáo là dẫn đến ochronosis ngoại
sinh, đổi màu xám xanh, và xuất hiện colloid milium, đặc biệt là ở những bệnh nhân có
loại da sẫm màu. Đã có nhiều lo ngại về việc sử dụng hydroquinone trong các sản phẩm
không kê đơn. Mối quan tâm này chủ yếu xuất phát từ thực tế là các sản phẩm này luôn
sẵn có cho bệnh nhân mà không cần chỉ định của bác sĩ, trong khi hầu hết chúng không
được kiểm tra thích hợp với các thử nghiệm lâm sàng về độ an toàn. Kết quả là, một số
bệnh nhân đã gặp phải các tác dụng ngoại ý như ochronosis, kích ứng và mất sắc tố tại
chỗ, với hầu hết các tác dụng phụ này là do lạm dụng, sử dụng quá nhiều và việc sử dụng
nhiều chế phẩm. Điều này đã dẫn đến việc cấm sử dụng tùy tiện hydroquinone như một
thành phần mỹ phẩm ở một số quốc gia châu Âu, thay vào đó hiện nay nó chỉ có thể được
sử dụng như một loại thuốc kê đơn. Một mối quan tâm khác liên quan đến việc sử dụng
hydroquinone là khả năng gây ung thư. Cụ thể nhất, hydroquinone, khi dùng đường uống,
được gan chuyển hóa để tạo ra các dẫn xuất benzen, được biết đến là chất gây ung thư và
được cho là gây độc tủy xương. Tuy nhiên, hydroquinone thoa tại chỗ ban đầu đi qua gan
và chủ yếu được chuyển hóa qua các phân tử tan trong nước, đào thải qua thận. Một mối
quan tâm khác là nguy cơ phát triển adenoma thận do các chất chuyển hóa có khả năng
gây độc, nhưng hydroquinone dạng thoa không được chứng minh là có độc tính với thận.
Ngoài ra, cho đến nay chưa có báo cáo nào về các bệnh lý ác tính ở da hoặc cơ quan nội
7
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
tạng xảy ra ở người do sử dụng hydroquinone thoa tại chỗ, mặc dù nó đã được sử dụng
từ giữa thế kỷ XX.

Mặc dù người ta vẫn nghĩ rằng nguy cơ phát triển bệnh ác tính do sử dụng
hydroquinone tại chỗ chỉ là trên lý thuyết và rằng khả năng hoặc sự xuất hiện của tác
dụng phụ, chẳng hạn như ochronosis, là rất thấp, các chế phẩm hydroquinone tại chỗ nên
được sử dụng như thuốc kê theo toa và dưới sự giám sát của bác sĩ có chuyên môn. Ngoài
ra, phải lưu ý rằng hydroquinone là một loại thuốc nhóm C và do đó không được sử dụng
trong thời kỳ mang thai.

Mequinol
Mequinol là một dẫn xuất của hydroquinone thuộc loại hợp chất nhóm phenol. Nó hoạt
động như một chất nền của tyrosinase, ức chế cạnh tranh với việc sản xuất melanin mà
không gây bất kỳ độc tính nào lên tế bào hắc tố.

Mequinol đã được sử dụng kết hợp với tretinoin để điều trị nám và đồi mồi. Một số
nghiên cứu đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn của sự kết hợp 0,01% tretinoin-2% mequinol,
mặc dù cần có nhiều thử nghiệm lâm sàng hơn để xác định vai trò của nó trong việc kiểm
soát chứng tăng sắc tố. Trong một loạt thử nghiệm nhỏ, gồm 5 bệnh nhân nam, dung dịch
chứa 0.01% tretinoin-2% mequinol đã được sử dụng thành công trong điều trị nám má.
Ngoài ra, sự kết hợp của dung dịch 2% mequinol-0,01% tretinoin cũng được báo cáo là
vượt trội hơn so với dung dịch hydroquinone 3% khi được sử dụng để điều trị đồi mồi ở
cánh tay và mặt. Giống như kết quả cũng được báo cáo bởi các tác giả khác.

Nhìn chung, mequinol được coi là an toàn, với các tác dụng phụ phổ biến nhất là kích
ứng (có thể liên quan đến việc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời vì nó được cải thiện sau khi
thoa kem chống nắng), nóng rát, châm chích, bong vảy, ngứa, giảm sắc tố và mất sắc tố
tại chỗ và cả ở các vị trí xa. Sự kết hợp mequinol với isotretinoin được coi là thuốc nhóm
X và cần được tránh tuyệt đối trong thời kỳ mang thai. Ngoài ra, vì nguy cơ nhạy cảm
với ánh sáng, nên thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân đang dùng bất kỳ loại thuốc tăng
nhạy cảm ánh sáng nào khác.

Retinoids
Trong vài năm gần đây, một số retinoid, chẳng hạn như isotretinoin, tazarotene, và
adapalene, đã được sử dụng trong điều trị các bệnh tăng sắc tố khác nhau, dưới dạng đơn
trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc làm giảm sắc tố khác.

Cơ chế hoạt động chính xác của retinoids khi được sử dụng để giảm sắc tố, vẫn chưa
được xác định đầy đủ. Điều này một phần có thể là do các loại retinoid khác nhau tác
động lên các loại thụ thể retinoid khác nhau. Ví dụ, bản thân isotretinoin không liên kết
với các thụ thể axit retinoic (RAR), nhưng thay vào đó, có thể hoạt động chủ yếu như
một tiền chất cho all-trans retinoic acid (mặc dù các chất chuyển hóa của nó cũng có thể
đóng một vai trò quan trọng). All-trans retinoic acid (tretinoin) có thể làm tăng thay đổi
8
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
tế bào biểu bì và đã được chứng minh là có tác dụng ức chế tyrosinase, TYRP-1 và TYRP-
2 (ngay cả sau khi tiếp xúc với tia UVB). Tuy nhiên, tretinoin đã được biết là có ảnh
hưởng đến sự biểu hiện của hơn 500 gen, trong đó chỉ có 27 gen đã được nghiên cứu. Do
đó, không có gì là kỳ lạ khi nó đã chứng minh có chức năng trên cả 2 thái cực, bằng cách
kích thích (gây ra sự tăng sinh tế bào hắc tố) và ức chế (tăng quá trình chết theo chương
trình các tế bào hắc tố trưởng thành) quá trình sinh sắc tố cùng một lúc trong các mô hình
ở thí nghiệm ở chuột. Mặt khác, adapalene thể hiện một ái lực cao đối với RARβ và
RARγ và có thể đạt nồng độ cao trong đơn vị tuyến bã. Phức hợp RAR-adapalene có thể
liên kết với thụ thể retinoid X và do đó điều chỉnh quá trình sừng hóa và viêm.

Tretinoin
Hiệu quả của tretinoin trong điều trị tăng sắc tố đã được nghiên cứu trong một số thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Trong một nghiên cứu gồm 38 bệnh nhân nữ bị nám má ở
mặt, cho thấy rằng việc thoa kem tretinoin 0,1% có cải thiện đáng kể, được quan sát sau
24 tuần điều trị. Kết quả có thể chấp nhận được đã được báo cáo trong một nghiên cứu
khác khi sử dụng một loại kem tương tự trên 30 bệnh nhân người Mỹ gốc Phi bị nám má.
Người ta đã quan sát thấy có sự cải thiện 32% thang điểm MASI sau 40 tuần điều trị. Tuy
nhiên, trong một nghiên cứu trên 30 bệnh nhân Thái Lan, việc thoa gel isotretinoin 0,05%
không liên quan đến sự cải thiện tình trạng nám má khi so sánh với việc sử dụng kem
chống nắng đơn thuần sau 40 tuần điều trị. Tretinoin cũng đã được đánh giá trong việc
điều trị đồi mồi (và / hoặc lão hóa da ánh sáng) và PIH. Một nghiên cứu gần đây gồm 19
bệnh nhân được điều trị bằng kem tretinoin 0,02% trong 52 tuần đã cho thấy tác dụng
hữu ích trong việc cải thiện nếp nhăn, bề mặt da thô sần và đốm nâu cũng như tàn nhang
một cách rõ ràng từ tháng điều trị thứ 6. Kết quả tương tự đã được báo cáo trong một thử
nghiệm khác sử dụng kem tretinoin 0,1% trên 60 bệnh nhân để điều trị tàn nhang ở mặt
trong thời gian 10 tháng. Ở 83% bệnh nhân, tác dụng làm sáng các tổn thương đã được
báo cáo, trong khi đó không thấy tái phát sau khi ngừng điều trị, trong suốt thời gian theo
dõi 6 tháng sau đó. Cuối cùng, tretinoin được phát hiện có lợi trong việc điều trị PIH
trong một thử nghiệm nhỏ gồm 65 bệnh nhân có PIH do mụn trứng cá. Sau khi sử dụng
kem tretinoin 0,1% trong 40 tuần, người ta quan sát thấy rằng nhiều bệnh nhân có tổn
thương sáng hơn đáng kể ở nhóm dùng tretinoin so với nhóm không điều trị.

Do thời gian điều trị lâu hơn cần thiết để thấy được hiệu quả lâm sàng và thường
xuyên xuất hiện kích ứng, tretinoin có thể không hữu ích lắm khi dùng đơn trị liệu cho
nám má và đồi mồi, trong khi không có khuyến cáo cụ thể nào được đưa ra để điều trị
PIH. Tuy nhiên, nó đã được phát hiện là cực kỳ có lợi khi được sử dụng kết hợp với các
tác nhân điều trị tăng sắc tố khác và đặc biệt là với hydroquinone và fluocinolone
acetonide. Trên thực tế, tretinoin, khi được sử dụng kết hợp, hoạt động hiệp đồng bằng
cách tăng sự hấp thụ của các tác nhân điều trị tăng sắc tố khác, trong khi vẫn duy trì các
đặc tính làm giảm sắc tố của chính nó. Do đó, không phải vô cớ mà nó được coi là thành
phần chính của nhiều liệu pháp điều trị kết hợp trong nám. Tretinoin có sẵn ở ba dạng
chế phẩm: gel, cream và liquid, với nồng độ từ 0,01% đến 0,1%.
9
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
 Các tác dụng phụ thường gặp nhất của tretinoin gồm viêm da retionoid đặc trưng bởi
cảm giác nóng rát hoặc châm chích, đỏ da, bong vảy và khô da. Do tretinoin có thể gây
kích ứng, nên phải điều chỉnh liều để ngừa phản ứng viêm. Tình trạng viêm này có thể
gây ra tăng sắc tố, đặc biệt là ở những người có làn da sẫm màu. May mắn thay, hầu hết
các tác dụng phụ có thể hồi phục khi ngừng điều trị, mặc dù tình trạng tăng / giảm sắc tố
da có thể tồn tại trong nhiều tháng. Các phản ứng trên da chủ yếu ở mức độ trung bình
và chỉ một số ít được báo cáo là nghiêm trọng. Chúng hầu như chỉ giới hạn ở vùng thoa
gồm đỏ da, bong tróc hoặc cả hai. Nói chung, các tác dụng phụ là nhẹ và thường không
khiến bệnh nhân bỏ điều trị. Cần đặc biệt thận trọng khi sử dụng tretinoin tại chỗ ở những
bệnh nhân có thể quá mẫn với retinoids. Ngoài ra, bệnh nhân cần được cảnh báo rằng
tretinoin có thể có tác dụng nhạy cảm với ánh sáng. Thuốc được phân loại là nhóm X và
không nên dùng trong thời kỳ mang thai.

Adapalene

Adapalene, như đã đề cập trên đây, là một retinoid tổng hợp có ái lực cao đối với RARβ
và RARγ và, bằng cách tác động trúng đích nhiều hơn so với tretinoin, với tác dụng phụ
nhẹ hơn. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 30 phụ nữ Ấn Độ, không có sự khác biệt
về hiệu quả được quan sát thấy giữa isotretinoin 0,05% và adapalene 0,1% trong điều trị
nám, trong khi adapalene được coi là dung nạp tốt hơn. Adapalene cũng đã được chứng
minh là có hiệu quả trung bình trong việc điều trị đồi mồi. Một nghiên cứu gồm 90 bệnh
nhân đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của adapalene gel 0,1% và 0,3% trong điều trị
dày sừng ánh sáng và đồi mồi. Theo báo cáo rằng 57% và 59% bệnh nhân dùng adapalene
gel 0,1% và 0,3% tương ứng có kết quả tổn thương sáng hơn so với chỉ 36% bệnh nhân
ở nhóm chứng, sau 9 tháng điều trị. Các tác dụng phụ được báo cáo là nhẹ hoặc trung
bình, gồm ban đỏ, bong tróc, khô, rát và ngứa.

Nhìn chung, có rất ít dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng về hiệu quả và độ an toàn
của adapalene trong điều trị chứng tăng sắc tố. Tuy nhiên, dữ liệu hiện có chỉ ra rằng
bệnh nhân sử dụng adapalene, đơn độc, có thể cải thiện lâm sàng ở mức độ trung bình,
trong khi ít tác dụng phụ hơn.

Tazarotene

Tazarotene là một tiền chất retinoid thuộc họ retinoid loại axetylen. Dạng hoạt động của
tazaro- tene, axit tazarotenic, có thể liên kết với cả ba thụ thể của nhóm RAR — RARα,
RARβ, và RARγ— Nhưng cho thấy tính chọn lọc tương đối đối với RARβ và RARγ,
được tìm thấy nhiều trên da. Gần đây, nồng độ 0,1% đã được phê duyệt để sử dụng cho
bệnh nhân bị mụn trứng cá, trong khi lợi ích tiềm năng của việc sử dụng nó đối với bệnh
nhân tăng sắc tố cũng đã được khảo sát.

Kem tazarotene (0,1%) được đánh giá trong một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên
kéo dài 6 tháng trên 563 bệnh nhân. Người ta báo cáo rằng việc sử dụng tazarotene một
lần mỗi ngày giúp cải thiện lâm sàng ở các bệnh nhân đồi mồi sau 6 tháng điều trị. Ngoài
10
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
ra, trong một nghiên cứu khác, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về đáp ứng lâm
sàng trong điều trị đồi mồi được quan sát thấy giữa những bệnh nhân được điều trị bằng
kem tazarotene 0,1% và kem tretinoin 0,05%. Tuy nhiên, có báo cáo rằng tất cả sự khác
biệt đáng kể giữa các nhóm đều ủng hộ tazarotene. Chúng gồm nếp nhăn mịn, nếp nhăn
thô và tăng sắc tố. Một nghiên cứu trên 74 bệnh nhân có da sẫm màu đã chứng minh rằng
thoa kem tazarotene 0,1% mỗi ngày một lần có liên quan đến việc giảm đáng kể PIH sau
mụn trứng cá so với điều trị bằng giả dược sau 18 tuần điều trị.

Các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng tazarotene gồm kích ứng tại chỗ, khô da,
ban đỏ và bong tróc, trong một số trường hợp, cảm giác châm chích hoặc bỏng rát cũng
đã được quan sát thấy. Thuốc được phân loại X và không nên dùng trong thời kỳ mang
thai.

Corticosteroid
Corticosteroid đã được sử dụng kết hợp với các tác nhân điều trị tăng sắc tố khác nhau
trong nhiều năm. Lý do căn bản đằng sau việc sử dụng chúng là chúng có tác dụng ức
chế chuyển hóa, điều này có thể làm giảm sự luân chuyển tế bào biểu bì. Một số tác giả
cũng cho rằng corticosteroids có thể ảnh hưởng trực tiếp đến sự tổng hợp melanin, mặc
dù khả năng này vẫn còn đang được nghiên cứu. Vì các chất trung gian hóa học gây viêm,
chẳng hạn như prostaglandin và leukotrienes, ảnh hưởng đến chức năng của tế bào hắc
tố, nên có thể corticosteroid làm thay đổi chức năng tế bào hắc tố bằng cách ức chế sản
xuất prostaglandin hoặc cytokine. Ngoài ra, corticosteroid, khi được sử dụng trong các
liệu pháp phối hợp, bên cạnh việc thể hiện khả năng làm giảm sắc tố nhẹ, còn đóng một
vai trò quan trọng do ngăn chặn tình trạng viêm do retinoids. Mặt khác, retinoid giúp
giảm thiểu khả năng teo da do sử dụng corticosteroid lâu dài.

Nhìn chung, corticosteroid không được chứng minh là có hiệu quả cao trong điều trị
tăng sắc tố da khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu. Trong một thử nghiệm nhỏ gồm
15 bệnh nhân, báo cáo rằng điều trị bằng betamethasone 17-valerate có liên quan đến cải
thiện lâm sàng sau 3 tháng điều trị ở những bệnh nhân nám má hoặc tăng sắc tố thứ phát.
Trong một nghiên cứu khác, sử dụng clobetasol propionat (0,05%) đã được phát hiện có
thể làm mờ sắc tố tạm thời (chỉ kéo dài vài tuần) sau 2 tuần điều trị. Tuy nhiên, những
kết quả này trái ngược với các nghiên cứu ban đầu được thực hiện bởi Kligman và Willis,
trong đó dexamethasone tại chỗ dưới dạng đơn trị liệu làm giảm sắc tố rất ít ngay cả sau
3 tháng điều trị. Trong một nghiên cứu gần đây, triamcinolone dạng tiêm vào da (4 mg /
ml và cách nhau 5 mm) được so sánh với liệu pháp kết hợp (hydroquinone 5%, tretinoin
0,1% và dexamethasone 0,1%) trong điều trị nám. Theo báo cáo, những bệnh nhân được
điều trị bằng phương pháp tiêm vi điểm có những thay đổi về điểm số MASI cao hơn so
với những bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp thoa kết hợp sau 8 tuần điều trị.
Nhiều loại corticosteroid khác nhau đã được sử dụng trong các công thức bộ ba. Chúng
gồm dexamethasone, hydrocortisone 1%, mometasone, và fluorinated (chẳng hạn như
0,01% fluocinolone acetonide và fluticasone).

11
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
 Việc sử dụng corticosteroid tại chỗ có liên quan đến các tác dụng phụ khác nhau. Mụn
trứng cá do steroid không phải là hiếm và được đặc trưng bởi sự xuất hiện của một đợt
bùng phát giống như bệnh trứng cá đỏ với ban đỏ dai dẳng, mụn mủ và sẩn viêm, phân
bố trung tâm mặt. Loại mụn này có thể bùng phát nếu ngừng sử dụng corticosteroid đột
ngột, nhưng thường cải thiện sau 1-3 tháng. Viêm da quanh miệng, chủ yếu gặp ở phụ nữ
trưởng thành, cũng có thể xảy ra. Một tác dụng khác có thể xảy ra của việc sử dụng
corticosteroids tại chỗ, thường để điều trị các rối loạn dị ứng, như viêm da tiếp xúc dị
ứng. Tác dụng ngoại ý này đã được quan sát thấy với hầu hết các corticosteroid tại chỗ.
Teo da cũng có thể được quan sát thấy sau khi sử dụng lâu dài. Da mỏng hơn và các mạch
máu bên dưới có thể hiện lên rõ ràng. Giãn mạch da cũng có thể được quan sát thấy. Ví
dụ, trong một nghiên cứu của Kanwar và cộng sự, một số bệnh nhân phải ngừng điều trị
sau 4 tuần điều trị bằng clobetasol propionate 0,05% do teo cục bộ và xuất hiện các giãn
mạch. Tại thời điểm này, corticosteroid không được khuyến cáo sử dụng như đơn trị liệu
để điều trị nám. Tuy nhiên, khi được sử dụng trong điều trị phối hợp, các steroid fluorinate
đã được chứng minh là vượt trội hơn so với các steroid khác, cả về hiệu quả lẫn độ an
toàn.

Liệu pháp kết hợp và công thức thảo mộc

Mặc dù nhiều tác nhân đã được sử dụng như một liệu pháp đơn trị để điều trị nám má và
các loại rối loạn tăng sắc tố khác, nhưng không có tác nhân đơn lẻ nào được chứng minh
là có hiệu quả cao. Vì lý do này, một số phương pháp điều trị kết hợp cũng đã được
nghiên cứu.

Hydroquinone đã được sử dụng với nhiều nồng độ khác nhau như một thành phần
chính của các liệu pháp kết hợp. Các sự kết hợp như vậy gồm hydroquinone 5%, tretinoin
0,1%, và dexamethasone acetate 0,1%; hydroquinone 2%, tretinoin 0,05%, và
betamethasone valerate 0,1%; hoặc hydroquinone 4%, tretinoin 0,05%, và fluocinolone
acetonide 0,01%. Một số phác đồ này đã được mô tả trong nhiều phần trước của chương
này. Sự kết hợp với hydroquinone 5% ban đầu được giới thiệu bởi Kligman và Willis và
đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc điều trị nám. Trong bài báo gốc của
Kligman và cộng sự, phác đồ được áp dụng trong 5 đến 7 tuần trên vùng da bị ảnh hưởng
của bệnh nhân nam trưởng thành người Mỹ gốc Phi. Người ta báo cáo rằng nám má, tàn
nhang và PIH được cải thiện sau khi điều trị. Tương tự, các kết quả tích cực đã được báo
cáo trong các bài báo khác gần đây; tuy nhiên, cần phải đề cập rằng sự kết hợp đặc biệt
này thường gây ra kích ứng da rõ rệt (ban đỏ và bong tróc).

Hiệu quả của liệu pháp phối hợp bộ ba với nồng độ hydroquinone nhỏ hơn (2%) cũng
được nghiên cứu. Lý do đằng sau việc giảm nồng độ HQ là tránh kích ứng da, trong khi
vẫn duy trì tác dụng làm sáng da đầy đủ. Liệu pháp kết hợp đặc biệt này đã không được
chứng minh là hiệu quả quá cao trong điều trị tăng sắc tố, nhưng có thể là một lựa chọn
thích hợp cho những bệnh nhân có type da sẫm màu hơn. Trong một nghiên cứu gần đây
liên quan đến bệnh nhân đến từ Ấn Độ (Fitzpatrick type IV – VI), báo cáo rằng 36,7%
12
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
bệnh nhân tin rằng tình trạng họ đã được cải thiện. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này,
mometasone nồng độ 1% đã được sử dụng và các tác dụng phụ của steroid đã được quan
sát thấy ở 43,3% bệnh nhân. Tại thời điểm này, liệu pháp phối hợp bộ ba hiệu quả nhất
được coi là phác đồ Kligman “sửa đổi”, chứa nồng độ HQ 4%. Taylor và cộng sự, trong
một nghiên cứu gồm 641 bệnh nhân, so sánh hiệu quả của kem kết hợp bộ ba
(fluocinolone acetonide 0,01%, hydroquinone 4% và tretinoin 0,05%) được áp dụng
trong 8 tuần với hiệu quả của các phác đồ kết hợp bộ đôi khác nhau, cũng được áp dụng
trong thời gian 8 tuần. Chúng gồm sự kết hợp hydroquinone 4% và tretinoin 0,05%; phối
hợp fluocinolone acetonide 0,01% với tretinoin 0,05%; kết hợp fluocinolone acetonide
0,01% và hydroquinone 4%. Kết quả của nghiên cứu đã chứng minh tính ưu việt của liệu
pháp phối hợp bộ ba so với liệu pháp phối hợp bộ đôi, với 26,1% và 4,6% bệnh nhân thử
nghiệm sạch tổn thương hoàn toàn. Ngoài ra, 70% bệnh nhân ở nhóm RA + HQ + FA và
30% bệnh nhân ở nhóm kết hợp kép cho thấy giảm 75% mức độ nghiêm trọng của nám /
sắc tố da. Kết quả tương tự được báo cáo bởi nhiều thử nghiệm lâm sàng khác. Các phản
ứng phụ thường gặp nhất ở tất cả các nhóm điều trị là ban đỏ, bong tróc da, bỏng rát hoặc
cảm giác châm chích. Dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả lâu dài, theo báo cáo của cơ sở
dữ liệu hệ thống Cochrane, đã xác định liệu pháp kết hợp với HQ 4% là phương pháp
điều trị nám hiệu quả nhất cho đến thời điểm này. (Cũng xem phần về hydroquinone.)

Hiệu quả của nồng độ HQ 4% kết hợp với kem chống nắng cũng đã được nghiên cứu.
Cụ thể hơn, trong một nghiên cứu của Ennes và cộng sự, hiệu quả của 4% HQ kết hợp
với hai loại chất chống nắng (SPF-15) trong một sản phẩm duy nhất, được áp dụng trong
12 tuần, được so sánh với hiệu quả của việc chỉ sử dụng hai loại chất chống nắng ở 48
bệnh nhân. Nó được báo cáo rằng kem kết hợp cho thấy kết quả lâm sàng vượt trội so với
chống nắng đơn thuần; tuy nhiên, nó không được nêu rõ ràng những thông số nào được
đánh giá ở bệnh nhân và do đó kết quả có thể không thuyết phục. Hydroquinone cũng đã
được nghiên cứu kết hợp với axit glycolic (GA). Trong một nghiên cứu của Guevara và
cộng sự, sự kết hợp của 4% hydroquinone, 10% GA đệm, vitamin C, vitamin E và kem
chống nắng, thoa hai lần mỗi ngày, được so sánh với việc chỉ sử dụng kem chống nắng.
Theo báo cáo, 75% bệnh nhân trên nhóm điều trị được cải thiện, so với chỉ 13% bệnh
nhân chỉ thoa kem chống nắng. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng đặc biệt. Sự kết
hợp của hydroquinone với GA đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng khác.
Ví dụ, Lim và cộng sự báo cáo rằng sự kết hợp của 2% HQ, 10% GA và 2% axit kojic
(KA) có hiệu quả trong điều trị nám. Hơn nữa, liệu pháp kết hợp này được so sánh với
sự kết hợp của 2% HQ với 10% GA và được cho là vượt trội hơn. Sự kết hợp của các
chất điều trị tăng sắc tố với nhiều loại hóa chất peel da cũng đã được nghiên cứu. Các thử
nghiệm chọn lọc sẽ được đề cập trong phần phụ lục của chương này.

Sự kết hợp của các tác nhân điều trị tăng sắc tố khác nhau cũng đã được nghiên cứu
trong các dạng tăng sắc tố khác ngoài nám. Ví dụ, Yoshimura và cộng sự báo cáo rằng
trong một nghiên cứu được thực hiện trên 136 bệnh nhân sử dụng 0,1% hoặc 0,4% axit
retinoic cộng với công thức 5% HQ, sự cải thiện của đồi mồi đã được quan sát thấy trong

13
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
82,2% bệnh nhân sau 8 tuần điều trị.Tương tự như vậy, trong một nghiên cứu gồm 216
bệnh nhân bị đồi mồi, sự kết hợp giữa mequinol 2% và tretinoin 0,01% có kết quả tốt hơn
so với HQ 3%, sau 12 tuần điều trị.

Axit azelaic

Axit azelaic (AA) là một axit dicacboxylic bão hòa có trong tự nhiên, hoạt động như một
chất ức chế cạnh tranh thuận nghịch của tyrosinase. Nói chung, tác dụng của nó trên
tyrosinase là khá yếu, nhưng người ta tin rằng AA cũng có thể làm giảm sự tăng sinh tế
bào hắc tố và gây độc đối với các tế bào hắc tố bất thường bằng cách can thiệp vào quá
trình hô hấp của ti thể và tổng hợp DNA.

Hiệu quả của AA trong điều trị nám má đã được nghiên cứu trong một loạt các thử
nghiệm lâm sàng. Gần đây, Farshi báo cáo rằng sự cải thiện điểm số MASI có thể so sánh
được giữa hai nhóm bệnh nhân được điều trị với AA 20% hoặc HQ 4% (3,8 ± 2,8 và 6,2
± 3,6, tương ứng) sau 6 tháng dùng hai lần mỗi ngày. Các kết quả tương tự cũng được
báo cáo bởi các thử nghiệm khác. Trong một nghiên cứu trước đây của Baliña và cộng
sự với 329 bệnh nhân nữ, quan sát thấy rằng 71,9% những người trong nhóm sử dụng
hydroquinone 4% cho thấy sự cải thiện rõ rệt so với 64,8% ở nhóm AA 20%, sau 24 tuần
sử dụng hai lần mỗi ngày. Sivayathorn và cộng sự so sánh hiệu quả của 20% với HQ 2%.
Trong nghiên cứu này (340 bệnh nhân), người ta đã chứng minh rằng hiệu quả của AA
20% có thể so với hiệu quả của HQ 2%, với số lượng bệnh nhân trong nhóm AA cải thiện
hơn 50% so với ban đầu. AA cũng đã được sử dụng như một thành phần trong các loại
kem kết hợp khác nhau. Trong một nghiên cứu gần đây của Mazurek và cộng sự, ba phác
đồ kết hợp khác nhau có chứa AA đã được so sánh. Các loại kem được sử dụng trong 24
tuần, và hiệu quả được đánh giá bởi sắc tố, ban đỏ, mức độ hydrat hóa và độ đàn hồi.
Theo báo cáo, sự kết hợp có chứa 20% AA và axit mandelic, axit phytic, 4N-butyl
resorcinol và axit ferulic là phương pháp điều trị hiệu quả nhất. Tuy nhiên, cần phải đề
cập rằng trong nghiên cứu này, không có nhóm đối chứng nào với nhóm bệnh nhân dùng
AA. Nói chung, những kết quả thực tế rằng AA là một phương pháp điều trị nám hiệu
quả và có thể được xem xét cho những bệnh nhân không dung nạp với HQ.

AA được cho là không hiệu quả trong việc điều trị đồi mồi. Trong một nghiên cứu với
50 phụ nữ Đông Nam Á, một công thức chứa 20% AA hoặc 5% ascorbyl glucosamine,
1% KA và các este alpha-hydroxyacid được sử dụng trong tối đa 2-3 tháng, hai lần mỗi
ngày với kết quả rất thất vọng. Tuy nhiên, AA có thể có lợi trong việc điều trị PIH liên
quan đến mụn trứng cá, đặc biệt là ở những bệnh nhân da tối màu.

Các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng AA nói chung là nhẹ. Chúng chủ yếu
gồm ngứa, ban đỏ nhẹ, đóng vảy và bỏng rát. AA có thể được sử dụng kết hợp với
retinoids và được coi là loại B dành cho thai kỳ.

14
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
Axit kojic (KA)

KA là một chất ức chế tyrosinase hoạt động chủ yếu bằng cách tạo phức (chelate hóa)
đồng tại vị trí hoạt động của enzym. Nó là một axit được sản xuất tự nhiên bởi Aspergillus
oryzae và Penicillium, được sử dụng rộng rãi như một chất điều trị tăng sắc tố trong nhiều
công thức. Gần đây, có báo cáo rằng nó cũng có thể kiểm soát interleukin-6 trong tế bào
sừng, do đó ức chế sản xuất melanin.

KA có thể được tìm thấy với nồng độ từ 1% đến 4% và là một thành phần trong nhiều
phác đồ kết hợp. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra rằng khi được sử dụng như một
liệu pháp đơn trị trong điều trị nám, nó mang lại kết quả khá khiêm tốn. Deo và cộng sự
so sánh hiệu quả của KA 1% với hiệu quả của KA 1% và HQ 2%, KA 1% và betamethane
valerate 0,1%, và sự kết hợp của cả ba tác nhân, được thoa một lần mỗi ngày trong 12
tuần, trong một nghiên cứu có 80 bệnh nhân bị nám. Người ta chứng minh rằng sự kết
hợp của KA và HQ có hiệu quả hơn, nhưng không có so sánh trực tiếp giữa KA và HQ
như các liệu pháp đơn trị được thực hiện trong nghiên cứu này. Trong một nghiên cứu
khác, hiệu quả của HQ 4% và sự kết hợp của 0,75% KA và vitamin C đã được so sánh
với nhau. Sau 12 tuần, HQ 4% được báo cáo là vượt trội hơn so với phác đồ phối hợp.

Tuy nhiên, KA có thể cải thiện hiệu quả của các thành phần khác khi được sử dụng
như một thành phần trong công thức kết hợp. Trong một nghiên cứu về hiệu quả của gel
chứa 2% KA, 10% GA, và 2% HQ được so sánh với gel chỉ chứa HQ và GA, sự kết hợp
ba tác nhân được cho là có kết quả tốt hơn. Có những dữ liệu rất hạn chế về giá trị của
KA trong điều trị các loại tăng sắc tố khác ngoài nám má. Nói chung, KA có thể được
coi là một phương pháp điều trị thay thế cho những bệnh nhân không đáp ứng với các
phương pháp điều trị bằng HQ hoặc AA. Tuy nhiên, cần phải đề cập rằng KA là một chất
gây mẫn cảm phổ biến và việc sử dụng nó có liên quan nhiều đến các tác dụng phụ như
cảm giác bỏng rát, ban đỏ và viêm da tiếp xúc. Vì vậy, nó phải được sử dụng một cách
thận trọng.

Axit ascorbic

Axit ascorbic (AsA) còn được gọi là vitamin C. Tương tự như KA, nó hoạt động bằng
cách chelate hóa đồng tại vị trí hoạt động của tyrosinase, do đó ức chế chức năng của
enzyme. Ngoài ra, nó làm giảm dopaquinone bằng cách ngăn chặn quá trình oxy hóa axit
dihydro-chinindol- 2-carboxyl.

Nhìn chung, AsA đã chứng minh hiệu quả vừa phải trong điều trị nám khi được sử
dụng dưới dạng đơn trị liệu. Trong một nghiên cứu của Espinal-Perez và cộng sự, đã báo
cáo rằng HQ 4% cho thấy hiệu quả tốt hơn so với 5% AsA sau 16 tuần điều trị. Ngoài ra,
cần phải lưu ý rằng đây là một phân tử có tính không ổn định cao, dễ bị oxy hóa và do đó
tốt hơn nên được sử dụng kết hợp với các chất làm trắng khác như GA, chiết xuất cam
thảo, KA hoặc đậu nành. Trong một nghiên cứu gần đây, L-AsA 25% được kết hợp với
15
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
một chất hóa học làm tăng cường tính thấm để tăng hiệu quả và độ ổn định. Kết quả rất
thuận lợi khi sắc tố giảm đáng kể, được đánh giá bằng thang điểm MASI và mexameter,
sau 16 tuần điều trị. Có rất ít dữ liệu liên quan đến giá trị của AsA trong điều trị các loại
tăng sắc tố khác ngoài nám má.

AsA có liên quan đến các tác dụng phụ nhẹ và nhìn chung được coi là an toàn. Vì vậy,
nó có thể được coi là một liệu pháp thay thế ở những bệnh nhân không thể dung nạp
hydroquinone.

Undecylenoyl phenylalanin

Undecylenoyl phenylalanin (UP) là một chất làm trắng mới, hoạt động theo một cách
khác biệt so với các chất làm trắng khác. UP không ức chế tyrosinase mà hoạt động bằng
cách kích thích hormone kích thích tế bào hắc tố α- (α-MSH) và như một chất đối vận β-
adrenergic (β-ADR). Nhiều nghiên cứu khác nhau đã đánh giá hiệu quả của UP trong
điều trị nám má và các rối loạn tăng sắc tố khác. Katoulis và cộng sự đã báo cáo tác dụng
có lợi của việc điều trị bằng UP trong hai nghiên cứu khác nhau. Trong nghiên cứu đầu
tiên, 36 bệnh nhân đồi mồi dùng UP 2% hai lần mỗi ngày trong 12 tuần. Theo báo cáo,
80% bệnh nhân hài lòng với kết quả, vì hầu hết đều đáp ứng một phần với điều trị. Trong
lần thứ hai nghiên cứu, 40 bệnh nhân bị nám được điều trị bằng UP 2% tại chỗ hoặc kem
thoa hai lần mỗi ngày trong 12 tuần, trong đó 85% bệnh nhân được điều trị bằng UP cho
thấy cải thiện các tổn thương so với chỉ 23% bệnh nhân ở nhóm chứng. Cần có thêm
nhiều nghiên cứu để đánh giá đầy đủ vai trò của UP đối với nám má; tuy nhiên, kết quả
của những dữ liệu hạn chế này là đáng khích lệ.

Arbutin

Arbutin được coi là một trong những chất làm sáng da được kê đơn rộng rãi nhất và được
sử dụng phổ biến nhất như một thành phần trong các phác đồ kết hợp. Arbutin và
deoxyarbutin là dẫn xuất β-D-glucopyranoside của hydroquinon. Arbutin là một hợp chất
có nguồn gốc tự nhiên, được chiết xuất từ lá khô của nhiều loại cây khác nhau như cây
gấu ngựa, cây việt quất, cây nam việt quất và cây lê. Deoxyarbutin là một dẫn xuất tổng
hợp của hydroquinone đã được báo cáo là có khả năng ức chế tyrosinase cao hơn so với
arbutin, nhưng thấp hơn 10 lần so với hydroquinone. Arbutin và deoxyarbutin hoạt động
bằng cách ức chế cạnh tranh với tyrosinase và 5,6-hydroxyindole- 2-carboxylic acid
polymerase. Ngoài ra, chúng ức chế sự trưởng thành của melanosome, nhưng nhìn chung,
chúng ít độc hại cho tế bào hơn so với hydroquinone.

Rất ít thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của
arbutin trong điều trị nám. Trong một thử nghiệm nhỏ gồm 30 bệnh nhân được chọn ngẫu
nhiên để dùng axit ellagic tự nhiên hoặc axit ellagic tổng hợp hoặc arbutin, báo cáo đã
quan sát thấy sự khác biệt quan trọng có ý nghĩa thống kê giữa mức độ melanin trước và
sau điều trị. Tương tự, trong một nghiên cứu đơn nhóm gần đây với 33 bệnh nhân, phác
16
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
đồ chứa nicotinamide 4%, arbutin 3%, bisabolol 1% và retinaldehyde 0,05% được báo
cáo là có cải thiện nám có ý nghĩa thống kê, được chứng minh bằng điểm số MASI (giảm
MASI trung bình là 2,25 ± 1,87 /P < 0,0001 trong ngày thứ 60). Mặc dù arbutin có liên
quan đến kết quả đầy hứa hẹn trong điều trị nám má, nhưng vẫn cần nhiều thử nghiệm
lâm sàng hơn. Nói chung, nó được sử dụng với nồng độ 3%, nhưng nên thận trọng vì việc
sử dụng nó có thể gây ra chứng tăng sắc tố dội ngược.

Các chất làm trắng da tại chỗ khác

Một số chất làm trắng khác, cả tổng hợp và tự nhiên, đã được nghiên cứu trong điều trị
các rối loạn tăng sắc tố. Những hợp chất này có thể gặp trong nhiều phác đồ kết hợp kê
đơn cũng như trong nhiều công thức không kê đơn. Ngoài ra, một số thử nghiệm lâm
sàng đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị mới có thể hiện đang được tiến hành.
Ví dụ, một thử nghiệm so sánh hiệu quả của kem 4% HQ và 2% miconazole hiện đang
tuyển bệnh nhân (NCT01661556). Tuy nhiên, nhiều chất làm trắng được sử dụng rộng
rãi (trong các công thức không kê đơn) chưa bao giờ được thử nghiệm trong các nghiên
cứu lâm sàng. Thực tế là có rất nhiều phác đồ điều trị tại chỗ chưa đáp ứng nhu cầu trong
việc điều trị nám má. Bản tóm tắt của các tác nhân này có thể được xem trong Bảng 30.3.
Các chất làm trắng khác gồm axit linoleic, chiết xuất hoa lan, magnolignan, axit
traxenamic, axit cinnamic, axit alphalipoic, axit thioctic, axit dihydrolipoic, flavo-noids,
axit gentisic, axit ellagic, aloesin, v.v.

Peel hóa học

Peel hóa học được sử dụng để điều trị rối loạn tăng sắc tố hoạt động bằng cách gây ra sự
phá hủy có kiểm soát trên bề mặt biểu bì và do đó, loại bỏ các sắc tố dư thừa không mong
muốn. Quá trình này đạt được bằng cách thoa tại chỗ một tác nhân hóa học cụ thể dẫn
đến bong da, sau đó là tái sinh lớp biểu bì. Nhìn chung, peel da đã được chứng minh là
có hiệu quả có thể chấp nhận trong việc điều trị nám, đặc biệt là khi được sử dụng kết
hợp với các loại điều trị tại chỗ khác. Tuy nhiên, cần phải đề cập rằng, peel da bằng hóa
chất nên được sử dụng hết sức thận trọng khi điều trị da sẫm màu, vì tăng sắc tố sau viêm
không phải là hiếm ở những bệnh nhân như vậy. Các loại peel được sử dụng phổ biến
nhất gồm peel GA, axit salicylic (SA), axit mandelic, axit pyruvic, dung dịch Jessner, và
axit trichloroacetic (TCA, nhưng chúng thường mang lại kết quả không như mong muốn.

Peel hydroxy alpha

Peel GA và axit lactic thuộc về loại peel alpha hydroxy và là 2 trong số các loại peel được
sử dụng phổ biến nhất trong điều trị nám. Peel GA được cho là có tác dụng ức chế hoạt
động của tyrosinase phụ thuộc vào pH. Chúng làm bong da với độ sâu từ nông đến trung
bình tùy thuộc vào nồng độ được sử dụng, số lớp được thoa và thời gian peel.

Trước đây, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của GA trong
điều trị nám má, mang lại các kết quả mâu thuẫn nhau. Trong một nghiên cứu của Lin và
17
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
 Bảng 30.3 Tóm lược các tác nhân làm giảm sắc tố khác
Tác nhân Nguồn Cơ chế tác Dữ liệu về hiệu Liều Tác
động quả dụng
phụ
Chiết xuất cam thảo Rễ của cây Ức chế Rất ít dữ liệu Không Kích
(glabridrin, Glycyrrhiza tyrosinase lâm sàng, có công ứng
liquirtin, glabra +- kháng viêm thể có hiệu quả bố nhẹ
isoliquirtin) Ban đỏ
Nóng
rát
Đậu nành Chiết xuất Ức chế vận Rất ít dữ liệu Dung
thực vật chuyển 1 nghiên cứu ở nạp tốt
melanosome 65 phụ nữ của
Chống oxy Wall và cs: có
hóa thể có hiệu quả
Niacinamide Vitamin B3 Ức chế thuận Rất ít dữ liệu Nồng Đỏ,
nghịch vận 1 nghiên cứu so độ 2- ngứa,
chuyển sánh nồng độ 5% rát
melanosome 4% với HQ 4%
N- Đường Ức chế Rất ít dữ liệu Nồng Kích
acetylglucosamine amine (tiền glycation Chỉ 1 nghiên độ 2% ứng da
(NAG) chất của tyrosinase cứu, NAG kết nhẹ-
HA) hợp trung
Niacinamde có bình
hiệu quả Dung
nạp tốt
N-acetyl-4- Hợp chất Chất nền thay Rất ít dữ liệu Nồng Kích
Scysteaminylphe phenolic thế cho 1 nghiên cứu độ 4% ứng da
nol tyrosinase nhỏ cho hiệu nhẹ-
(NCAP) quả trung bình trung
bình
Dung
nạp tốt
Rucinol Dẫn xuất Ức chế Rất ít dữ liệu 0.3% Dung
resorcinol/ tyrosinase và nạp tốt
hợp chất TRP-1 (phụ
phenolic thuộc liều)
Dioic acid Dicarboxylic Đồng vận Rất ít dữ liệu Nồng Đỏ, rát,
acid nhân PPAR 1 nghiên cứu độ 1% ngứa,
(điều hòa cho thấy hiệu phản
phiên mã quả tương ứng
tyrosinase/ đương HQ 2% dạng
vận chuyển trứng
melanosome) cá
Octadecenedioic Dicarboxylic Giống với Rất ít dữ liệu Nồng Dung
acid (ODA) acid Dioic acid 1 nghiên cứu độ 2% nạp tốt
cho thấy hiệu
quả tương
đương Arbutin
2%

18
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
 Undecylenoyl Như Dữ liệu giới Nồng Đỏ da,
phenylalanine hormone hạn độ 2% ngứa,
(UP) kích thích nóng
α- rát
melanocyte
và đối vận
beta-
adrenegic
cộng sự, GA ở nồng độ 20% –70% được sử dụng 10 phụ nữ châu Á, dưới dạng đơn trị
liệu hoặc kết hợp với 2% HQ và 10% GA. Nhìn chung, cải thiện tình trạng nám má đã
được báo cáo; tuy nhiên, không có sự khác biệt quan trọng có ý nghĩa thống kê được ghi
nhận giữa các nhóm điều trị. Ngoài ra, một vết bỏng đau đớn gây ra PIH đã được báo cáo
trong nhóm GA. Tương tự, Hurley và cộng sự báo cáo rằng sự kết hợp của 20% GA và
4% HQ không mang lại kết quả tốt hơn so với đơn trị liệu 4% HQ, mặc dù sự cải thiện
điểm MASI ban đầu đã được quan sát thấy ở cả hai nhóm. Trong một nghiên cứu gần đây
của Faghihi và cộng sự, tính an toàn và hiệu quả của 1% isotretinoin peel đã được so sánh
với 70% GA ở 63 bệnh nhân nữ bị nám má. Sau bốn lần điều trị, một sự cải thiện tương
tự đã được quan sát thấy ở cả hai nhóm điều trị, với nhiều tác dụng phụ hơn được báo
cáo ở nhóm điều trị GA. Các kết quả tương tự cũng được báo cáo trong nhiều thử nghiệm
khác. Kết quả vừa phải cũng đã được báo cáo trong một nghiên cứu trong đó hiệu quả
của sự kết hợp giữa GA 70% và TCA 35% được so sánh với phương pháp áp lạnh trong
điều trị đồi mồi. Trong nghiên cứu này, hiệu quả sạch hoàn toàn tổn thương được thấy ở
17,4% và 21,7% bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp áp lạnh và peel da bằng hóa
chất. Tuy nhiên, peel GA có thể cải thiện kết quả điều trị hơn khi được sử dụng kết hợp
với các phương thức điều trị khác. Ví dụ, Erbil và cộng sự báo cáo rằng peel GA kết hợp
với 20% AA và 0,1% adapalene có kết quả tốt hơn so với chỉ điều trị thoa. Tuy nhiên,
người ta thấy rằng nồng độ GA> 50% là bắt buộc cho kết quả này. Tương tự như vậy,
trong một nghiên cứu của Rendon và cộng sự, trong đó kem kết hợp ba thành phần được
sử dụng xen kẽ với một loại peel GA, đã chứng minh rằng có tới 90% bệnh nhân đã đáp
ứng với điều trị và 63% đã đạt được kết quả sạch hoàn toàn hay gân fnhuw hoàn toàn tổn
thương sau 12 tuần điều trị.

GA peel da nói chung là an toàn và chỉ liên quan đến các tác dụng phụ nhẹ, gồm ban
đỏ và bong tróc da nhẹ. Điều quan trọng là phải khuyên bệnh nhân tránh tiếp xúc với ánh
nắng mặt trời sau khi điều trị, sử dụng kem chống nắng và kem dưỡng ẩm vào ban đêm.
Một tác dụng phụ quan trọng có thể được quan tâm, đặc biệt là ở loại da sẫm màu, là PIH.
Vì lý do này, nên tránh dùng GA nồng độ cao (> 50%) ở những bệnh nhân da sẫm màu.

Peel hydroxy beta

Peel SA thuộc loại peel beta hydroxy. SA là một chất kháng viêm và đã được chứng minh
là có khả năng làm giảm sắc tố trong một số ít thử nghiệm. Trong một nghiên cứu của
Ejaz và cộng sự trong đó hiệu quả của peel Jessner (14% SA, 14% axit lactic và 14%
resorcinol trong cồn) so với hiệu quả peel 30% SA, giảm đáng kể điểm MASI đã được
báo cáo ở cả hai nhóm, nhưng không có sự khác biệt đã được ghi nhận giữa hai phác đồ.
19
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy
Thú vị ở chỗ, trong một nghiên cứu của Kodali và cộng sự, sự kết hợp của 20% –30%
SA peel với HQ 4% không mang lại kết quả điều trị vượt trội so với HQ đơn trị. Kết quả
tương tự được báo cáo trong nhiều thử nghiệm khác nhau. Peel SA có thể hiệu quả ở
những bệnh nhân bị PIH do mụn trứng cá. Ví dụ, trong một nghiên cứu của Ahn và cộng
sự nơi các phương pháp đo màu được sử dụng để đánh giá hiệu quả của 30% SA peel,
được áp dụng hai tuần một lần trong 3 tháng, sự cải thiện PIH nhẹ đã được quan sát thấy.
Các kết quả tương tự cũng được chứng minh trong các nghiên cứu khác. Mặc dù sự cải
thiện sau khi áp dụng SA Peels được quan sát thấy khi điều trị PIH không có ý nghĩa
thống kê, chúng có thể là lựa chọn thay thế (hoặc bổ trợ) trong việc quản lý bệnh nhân bị
mụn trứng cá, và đặc biệt là đối với những người có da sẫm màu hơn.

Nhìn chung, các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng SA peel thường nhẹ, gồm
đóng mài, tăng/ giảm sắc tố thoáng qua, và khô da tạm thời.

KẾT LUẬN

Rối loạn tăng sắc tố mắc phải là những rối loạn tương đối phổ biến, ảnh hưởng đến tâm
lý bệnh nhân vì chúng là một vấn đề thẩm mỹ có thể nhìn thấy được. Đồng thời, chúng
cũng là một vấn đề đáng lo ngại đối với các bác sĩ da liễu vì rất ít phương pháp điều trị
có hiệu quả. Nám má, đồi mồi và PIH chỉ là một vài trong số các rối loạn tăng sắc tố gặp
phải trong đời sống hàng ngày. Bất kể căn nguyên của chứng tăng sắc tố là gì, bệnh nhân
phải luôn ý thức được tầm quan trọng của việc chống nắng và thực tế là không có phương
pháp điều trị nào mang lại kết quả vĩnh viễn. Các tác nhân điều trị tăng sắc tố tại chỗ,
được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các chất peel hóa học, có thể tạo ra kết quả chấp
nhận được trong việc điều trị tăng sắc tố; tuy nhiên, điều quan trọng là bệnh nhân cần
nhận thức rằng tất cả các phác đồ điều trị hiện cần phải đủ thời gian để mang lại kết quả
và phải kết hợp với các biện pháp chống nắng tích cực để ngăn ngừa tái phát.

20
Biên dịch: Bs. Nguyễn Thế Duy
Duyệt nội dung: Dr Skincare (Bs.CK1 Nguyễn Đức Chánh)
Group: Vững chuyên môn cùng Dr Skincare Academy