Machine Translated by Google

Phòng thí nghiệm trên chip

Xem bài viết trực tuyến

GIẤY
Xem tạp chí | Xem vấn đề

Lò phản ứng dòng tia chớp ba chiều để tăng quy mô sản xuất hạt nano PEG–

PLGA đơn phân tán†

Trích dẫn cái này: Lab Chip, 2014, 14, 3987

Nhận được ngày 16 tháng 6 năm 2014, Kyoung-Ik Min, Do Jin Im,b Hyune-Jea Leea và Dong-Pyo Kim*a
Được chấp nhận ngày 25 tháng 7 năm 2014

Chúng tôi trình bày một lò vi sóng màng polyimide song song 3D (PI) chịu áp lực hoạt động ở tốc độ lên tới ~ 160
DOI: 10.1039/c4lc00700j

thanh với hình học tập trung dòng chảy 3D trực tiếp để sản xuất hàng loạt hạt nano PEG–PLGA ở quy mô ~ 101 gam

www.rsc.org/loc (g h 1 ).

Giới thiệu
Các hạt nano polyme có khả năng phân hủy sinh học và tương thích sinh học đã nhận
được sự quan tâm đáng kể từ các nhà nghiên cứu
cho các ứng dụng như phân phối thuốc, vì các đặc tính hóa lý của
polyme có thể dễ dàng được điều chỉnh để nó hoạt động như chất mang
thuốc.1,2 Đặc biệt, PEG–PLGA (poly(ethylene glycol)-b-poly(lactide
-co-glycolide)) làm chất mang thuốc cho thấy kết quả in vivo trong
việc điều trị ung thư bằng chức năng lén lút để lẩn tránh miễn dịch
nội dung của polymer có thể được sử dụng mà không bị tắc nghẽn và
kết tụ trong các kênh. Do đó, như đã báo cáo trước đây, dòng polyme
đậm đặc cao ở tốc độ dòng chảy nhanh là cực kỳ mong muốn để mở rộng
quy mô và giảm thiểu sự tái hòa tan của các hạt nano đã hình thành,
xảy ra chủ yếu do giảm khả năng lưu giữ trong dung môi hữu cơ.7
Gần đây, nhóm của Langer đã báo cáo một nền tảng xoáy vi mô có
thể điều khiển được để tổng hợp các hạt nano lai lipid-polymer với
7
năng suất được cải thiện lên tới 0,3 g h 1. Tuy nhiên, nghiên .

và đã hoàn thành thành công thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1.3 Do cứu đã sử dụng polyme pha loãng cao (5 mg ml 1 ) để tránh vấn đề
đó, mục tiêu chính là phát triển một loại quy trình sản xuất đáng kết tụ. . Nhóm của Karnik đã chứng minh sự song song hóa quá trình
tin cậy mà không có sự thay đổi theo từng đợt để sản xuất có năng tổng hợp hạt nano bằng cách tập trung dòng thủy động lực 3D bằng
suất cao. cách sử dụng hệ thống vi lỏng PDMS, nhưng với tốc độ sản xuất hạn
9
chế lên tới 84 mg h . lớp yêu
1. Ngoài ra, hệ thống vi lỏng PDMS đa
27/10/2014
11:32:43.

Các hạt nano PEG–PLGA đã được điều chế thường xuyên bằng cách cầu một bước chế tạo tinh vi. ; hơn nữa, mô đun đàn hồi thấp của
Valencia
2014.
tháng

kết tủa với số lượng lớn, bao gồm việc thêm từng giọt dung dịch PDMS không thể chịu được tốc độ dòng chảy cao khi sử dụng lâu dài.
khoa
Bách
Được
ngày
Xuất
tải
học
Đại
năm
bản
về
25
7

polymer vào một lượng lớn nước.4 Tuy nhiên, quy trình này luôn dẫn
đến việc kiểm soát kém các đặc tính thiết yếu của hạt nano như kích Do đó, việc sản xuất hạt nano thông lượng cao ở quy mô gam mỗi giờ vẫn là một nhiệm

thước và độ đa phân tán (PDI). ) và một khó khăn nữa nảy sinh là vụ đầy thách thức và người ta đề xuất rằng một nền tảng vi lỏng mới chứa đựng các

khả năng tái sản xuất thấp ngay cả ở quy mô sản xuất nhỏ. Gần đây, phương pháp tiếp cận dòng chảy liên tục và chớp nhoáng sẽ có tính khả thi cao để

các phương pháp vi lỏng có chiều dài khuếch tán ngắn ở cấp độ vi tạo điều kiện thuận lợi cho các ứng dụng công nghiệp của chất mang thuốc đa năng.

mô đã mang lại khả năng kiểm soát tốt hơn kích thước hạt nano và ứng viên.

PDI bằng cách điều chỉnh tốc độ dòng chảy của dung dịch polyme và
dung môi (nước), với khả năng tái tạo tuyệt vời.5–9 Mặc dù có tính
năng tuyệt vời hiệu suất của các phương pháp tiếp cận vi lỏng để
sản xuất hạt nano, rõ ràng là ngành công nghiệp thiếu sự quan tâm
đối với lĩnh vực này do hồ sơ sản xuất cực kỳ thấp (ví dụ: ~102 mg
h 1 ). Một hệ thống vi lỏng lý tưởng để sản xuất hàng loạt hạt
nano là một hệ thống có hiệu suất cao
aTrung tâm Hóa học vi lỏng ứng dụng (CAMC), Khoa Kỹ thuật Hóa học, Đại học Khoa
học và Công nghệ Pohang (POSTECH), Pohang, 790-784, Hàn Quốc. E-mail:
dpkim@postech.ac.kr bKhoa Kỹ thuật Hóa học, Đại
học Quốc gia Pukyong, Busan, 608-739, Hàn Quốc † Có sẵn thông tin bổ sung điện
tử (ESI). Xem
DOI: 10.1039/ c4lc00700j
Ở đây, lần đầu tiên chúng tôi trình bày việc sản xuất các hạt
nano PEG–PLGA ở quy mô ~101 gam (g h 1 ) bằng cách sử dụng lò phản
ứng vi mô màng polyimide (PI) mới và bền với hình học tập trung
dòng chảy 3D trực tiếp giúp nâng cao quá trình sản xuất. hiệu quả
bằng cách thực hiện ở lưu lượng flash (thời gian lưu 11 ms trong
một vi kênh đơn vị). Hệ thống lò phản ứng dòng flash 3D (3D-FFM),
được chế tạo bằng cách xếp chồng bảy lớp màng polymer PI kháng và
quy trình liên kết dính một bước tiếp theo, bao gồm 8 bộ đơn vị
phản ứng vi mô song song với các đầu vào phân kỳ và một đầu ra hội
tụ duy nhất . Ngoài ra, kênh polyme PI được phủ fluoropolymer kỵ
nước và không dính và hình học tập trung dòng thủy động lực học 3D
trực tiếp dẫn đến sự hấp phụ bằng 0 trên bề mặt kênh và không có
sự kết tụ hạt, do đó làm cho nó phù hợp với

Tạp chí này được © Hiệp hội Hóa học Hoàng gia 2014 Lab Chip, 2014, 14, 3987–3992 | 3987
 Machine Translated by Google Xem bài viết trực tuyến

Giấy Phòng thí nghiệm trên chip

sử dụng lâu dài ngay cả trong những điều kiện đầy thách thức của (chiều rộng 300 μm và độ sâu 125 μm) và các lỗ (vòng tròn đường kính 1 mm cho đầu

dòng polyme cao với tốc độ dòng chảy nhanh của polyme đậm đặc, vào/đầu ra, hình vuông 300 μm cho các điểm nối giữa các vi kênh) như trong Hình

hứa hẹn cho sản xuất hàng loạt công nghiệp. S1,† và phần cuối của mỗi vi kênh chồng lên một vi kênh hoặc hình vuông khác lỗ

(300 μm × 300 μm), với tất cả các màng được lắp ráp thông qua việc căn chỉnh đơn

kết quả và thảo luận giản. Cuối cùng, kích thước của vi kênh chính lần lượt là chiều rộng 300 μm, chiều

cao 125 μm và chiều dài 1,5 cm. Việc xếp chồng nhiều lớp của bảy màng PI được căn

Gần đây, chúng tôi đã báo cáo một lò phản ứng màng PI hai lớp chỉnh chính xác bằng cách chèn 4 chốt kim loại có đường kính 1 mm vào 4 lỗ góc của

có khả năng kháng hóa chất tuyệt vời cho tổng hợp hữu cơ trong mỗi màng PI

điều kiện khắc nghiệt.10 Thật không may, phương pháp xếp chồng
màng PI hai lớp không tương thích để xây dựng hệ thống đa lớp
3D vì liên kết giữa các lớp có hoa văn do việc chèn thêm màng lớp. Để chế tạo thiết bị vi lỏng 3D chịu áp lực có độ bền liên
polyimide dính gây ra khó khăn trong việc căn chỉnh và tái tạo kết cao, lớp fluoroethylene-propylene dính nhiệt kỵ nước dày 3
độ trung thực. μm (FEP, ND-110, Neoflon, DAIKIN, Nhật Bản, phân tán nước nhựa
Trong nghiên cứu này, chúng tôi hướng tới việc chế tạo một nhiệt dẻo 60% chất rắn ) với điểm hóa mềm ở 260–280 °C được phủ
thiết bị 3D-FFM mới và chịu được áp suất để sản xuất quy mô hạt lên mỗi lớp PI. Lớp FEP bột nano đạt đến trạng thái nóng chảy
nano polymer thông qua một lộ trình rẻ tiền, có thể duy trì tốc khi ủ ở 300 ° C và được phân bổ đều giữa các màng PI dưới áp
độ dòng chảy cao của polymer để sản xuất hạt nano PEG–PLGA ở mức suất để liên kết và bịt kín các vi kênh, không bị biến dạng khi
~ 101 gram -quy mô mỗi giờ. 8 bộ vi kênh song song được thiết đông đặc khi làm mát (Hình 2). Người ta biết rằng polyme FEP kỵ
kế để đạt được cấu trúc đối xứng chính xác, cuối cùng cho phép nước hoạt động như một chất kết dính nhiệt có tính trơ về mặt
đạt được các điều kiện giống hệt nhau trong mỗi vi kênh để sản hóa học.11 Góc tiếp xúc của màng PI được phủ FEP là 151° trong
xuất đồng nhất và thông lượng cao (Hình 1). khi màng PI ban đầu là 72° (Hình 2c, d). Lớp phủ FEP siêu kỵ
nước này, giống như một loại Teflon, mang lại tác dụng chống
Trong hệ thống 3D-FFM được đề xuất, mỗi luồng đầu vào (FD, bám bẩn trên bề mặt, dẫn đến không gây tắc nghẽn kênh.
FH và FV) được phân chia thành 8 bộ vi kênh đơn vị và sau đó,
pha polymer được tập trung vào trung tâm của mỗi vi kênh đơn vị
bằng luồng vỏ bọc 4 hướng của pha nước; cuối cùng, tất cả các
dòng chảy ra và hội tụ thành một lối thoát. Hệ thống 3D-FFM dựa Cần nhấn mạnh ở điểm này rằng FEP tự dính trong nhiều lớp đã
trên màng PI được chế tạo bằng kỹ thuật cắt bỏ bằng tia UV như tạo điều kiện thuận lợi cho việc liên kết nhiều lớp, thay vì
nhóm của chúng tôi đã báo cáo trước đây (để biết phương pháp chế chèn thêm chất kết dính.
tạo chi tiết, hãy xem ESI†).10 Mỗi lớp màng PI (95 mm × 70 mm) Màng PI giữa các lớp có hoa văn như đã báo cáo,10 và dễ dàng gắn
được cắt bỏ bằng tia laser để tạo thành mẫu mong muốn dọc theo các lớp thành hình dạng phức tạp của vi kênh với khả năng tái
rìa của vi mạch tạo cao; hơn nữa, chất kết dính FEP mỏng
27/10/2014
11:32:43.
Valencia
2014.
tháng
khoa
Bách
Được
ngày
Xuất
tải
học
Đại
năm
bản
về
25
7

Hình 1 a) Minh họa hệ thống vi phản ứng dòng flash 3D (3D-FFM) để sản xuất hàng loạt hạt nano PEG–PLGA theo cách song song. b) Sơ đồ phóng to lấy nét dòng 3D
trực tiếp. Polyme trong acetonitril (FD) truyền vào vi kênh màu vàng dưới dạng pha phân tán, trong khi hai dòng nước (FV và FH) được đưa vào vi kênh màu tím
để tập trung dòng chảy 3D trực tiếp.
Tất cả luồng đầu vào phân kỳ thành 8 bộ vi kênh đơn vị (aquamarine) được sắp xếp đối xứng, sau đó các pha phân tán được tập trung vào trung tâm của mỗi vi
kênh bằng dòng chảy vỏ 4 hướng của pha nước. Cuối cùng, tất cả các dòng chảy ra và hội tụ thành một lối thoát (màu xanh). c) Ảnh SEM nhìn từ trên xuống của
bộ lấy nét dòng chảy 3D (vi kênh không được niêm phong). Hình ảnh quang học cho (d) luồng tập trung dòng 3D trong vi kênh bán trong suốt và kín và (e) hình
thành các hạt nano PEG–PLGA trong điều kiện dòng chảy nhanh (0,9 × 8 = 7,2 mL min-1 dung dịch polymer (FD) và 2,1 × 8 = 16,8 mL min 1 nước (FH+V)).

3988 | Chip Phòng thí nghiệm, 2014, 14, 3987–3992 Tạp chí này được © Hiệp hội Hóa học Hoàng gia 2014
 Machine Translated by Google Xem bài viết trực tuyến

Phòng thí nghiệm trên chip Giấy

động lực học chất lỏng (CFD) đã được thực hiện để làm sáng tỏ mô
hình tập trung dòng thủy động lực 3D trực tiếp trong điều kiện tốc
độ dòng chảy liên tục và chớp nhoáng; nghiên cứu đã được chứng minh
là hữu ích trong việc hình dung hành vi tập trung dòng chảy trong
các vi mạch trong suốt. Mô hình dòng chảy được mô phỏng ở mức 0,01–
3 mL min-1 của tổng tốc độ dòng chảy trong một vi kênh đơn vị,

tương ứng với số Reynolds 1,33–400, với hai tỷ lệ dòng chảy khác
nhau của dung dịch polyme với nước, 1: 9 (0,11 hàm lượng polyme )
và 3 : 7 (0,43 hàm lượng polyme)
(Bảng 1 và xem ESI† Bảng S1).
Hình 2 Ảnh SEM mặt cắt của (a) màng PI bảy lớp với lớp FEP sau khi liên kết một bước và (b) chế độ

xem phóng to. Lớp FEP mỏng được phân bổ tốt và bịt kín giữa các màng PI. Góc tiếp xúc của màng
Ban đầu, không thể sử dụng bất kỳ tỷ lệ dòng chảy nào giữa dòng dọc và dòng

polyimide c) trước và d) sau lớp phủ FEP. e) Ảnh quang học thể hiện đặc tính linh hoạt của hệ thống ngang để tạo ra sự cách ly đồng nhất của dòng bên trong vào trung tâm của vi kênh

3D-FFM được chế tạo bằng quy trình liên kết một bước sử dụng lớp keo FEP mỏng. f) Đường cong áp suất vì

nổ được ghi lại trong khi bơm nhanh nước ở tốc độ 10 mL/phút , sử dụng HPLC, thông qua thiết bị vi
kích thước không đối xứng của vi kênh (chiều rộng 300 μm và độ sâu
lỏng 3D-FFM PI có đầu ra đóng kín.
125 μm) và phân bố vận tốc parabol trong vi kênh, trong đó phần
giữa của luồng nhanh hơn nhiều so với dòng chảy gần tường. Do đó,

Lớp duy trì tính linh hoạt của toàn bộ thiết bị màng, cho phép uốn cong mà không
bị nứt cơ học. Hơn nữa, hệ thống 3D-FFM chịu đựng được điều kiện tốc độ dòng chảy
liên tục 30 mL/phút trong 3 giờ mà không bị phân tách; tuy nhiên, kênh bị vỡ dưới
áp suất ~160 bar (2359 psi).12 Đáng chú ý là hệ thống 3D-FFM mỏng bán trong suốt
như một nền tảng mới để sản xuất các hạt nano PEG-PLGA thông lượng cao được chế tạo
bởi một quy trình liên kết
nhanh chóng một bước của các lớp màng PI màu nâu bằng cách căn chỉnh chốt kim
loại đơn giản, thay vì tuân theo quy trình xếp lớp lặp đi lặp lại tốn nhiều công
sức và thông thường. Hơn nữa, khả năng chịu áp suất vượt trội cho phép áp dụng tốc
độ dòng chảy nhanh liên tục cho 8 bộ lò phản ứng vi mô được sắp xếp gọn gàng.
27/10/2014
chúng tôi đã tối ưu hóa các điều kiện dòng chảy bằng cách kiểm soát
tỷ lệ tốc độ dòng chảy dọc và ngang ở tốc độ dòng chảy nhất định
như trong Bảng S1.†
Nhìn chung, việc tập trung dòng thủy động lực 3D trực tiếp rất
hiệu quả để tách pha phân tán vào dòng lõi bên trong khỏi thành
kênh bất kể tốc độ dòng chảy, ngay cả ở tỷ lệ dòng chảy vào polymer
cao (3: 7). Hơn nữa, ngay cả khi tốc độ dòng chảy tăng lên tới Re
= 400, quá trình trộn đối lưu đã được tăng cường, trong đó thang
thời gian trộn nhanh hơn 300 lần so với Re = 1,33. Người ta đưa ra
giả thuyết rằng thời gian trộn ngắn dưới dòng chảy nhanh như vậy
(Re = 133 và 400) có thể kiểm soát việc tạo hạt để tạo ra kích
thước nhỏ nhất có thể, do thời gian trộn nhanh hơn nhiều so với
thời gian kết tụ so với phương pháp khuếch tán chậm. trộn.6a,7
Ngược lại, tập trung dòng chảy 2D cho thấy sự tồn tại của nồng độ
ban đầu của pha phân tán gần các bức tường không trải qua quá trình
trộn dưới tốc độ dòng chảy cao. Những mô phỏng này cho thấy tính
mong muốn cao của việc tập trung dòng thủy động lực 3D trực tiếp

trong điều kiện dòng chảy nhanh để sản xuất hàng loạt các hạt nano
11:32:43.
Valencia
2014.
tháng

Trước khi thử nghiệm thực tế về quy mô sản xuất polymer mà không cần kết tụ.
khoa
Bách
Được
ngày
Xuất
tải
học
Đại
năm
bản
về
25
7

Các hạt nano PEG–PLGA, một mô phỏng sử dụng tính toán

Bảng 1 Tóm tắt các điều kiện thí nghiệm và kết quả mô phỏng cho cả mô hình lấy nét dòng thủy động lực 2D và 3D

Mô hình dòng chảy dự kiến

Điều kiện dòng chảy (μl min 1 )

Tổng tốc độ dòng chảy

FD- lưu lượng phân tán Phần khối lượng mặt cắt ngang
Cấu hình đường dẫn (3D)

Tỉ lệ (mL phút 1 ) Nốt Rê

Dòng chảy FH-ngang/FV-dọc Lấy nét dòng 2D Lấy nét dòng 3D Chế độ xem 3D Xem bên

1 : 9 0,08 1,33 FH : Fv = 7:3 FD

= 8/FH = 50,4/FV = 21,6 Đơn vị

vi kênh: FD = 1/FH+V = 9

số 8
133 FH : Fv = 4:6

FD = 800/FH = 2880/FV = 4320

Đơn vị vi kênh: FD = 100/FH+V = 900

3 : 7 0,08 1,33 FH : FV = 7:3

FD = 24/FH = 39,2/FV = 16,8 Đơn

vị vi kênh: FD = 3/FH+V = 7

số 8
133 FH : Fv = 5:5

FD = 2400/FH = 2800/FV = 2800

Đơn vị vi kênh: FD = 300/FH+V = 700

24 400 FH : Fv = 5:5
FD = 7200/FH = 8400/FV = 8400

Đơn vị vi kênh: FD = 900/FH+V = 2100

Tạp chí này được © Hiệp hội Hóa học Hoàng gia 2014 Lab Chip, 2014, 14, 3987–3992 | 3989
 Machine Translated by Google Xem bài viết trực tuyến

Giấy Phòng thí nghiệm trên chip

Lấy cảm hứng từ các kết quả mô phỏng sơ bộ, chúng tôi tập trung chú ý Lấy nét dòng 3D khá hẹp, không thể hiện bất kỳ sự kết tụ nào ngoại trừ

vào việc sản xuất các hạt nano polymer để chứng minh giả thuyết mô phỏng hai trường hợp trong đó 50 mg mL-1 PEG5k –PLGA55k được truyền vào thiết

của hệ thống 3D-FFM song song của chúng tôi như là một hàm của tốc độ bị với tỷ lệ dòng chảy là 3: 7 và tốc độ dòng chảy thấp (đối với tất cả

dòng chảy, tỷ lệ dòng chảy, nồng độ và trọng lượng phân tử của polyme PEG– các kết quả DLS, hãy xem ESI †).

PLGA tại các điều kiện được nêu trong Bảng S1 (để biết quy trình thử Các polyme có trọng lượng phân tử cao hoặc nồng độ cao thường biểu hiện

nghiệm chi tiết, hãy xem ESI†). Để tự lắp ráp các hạt nano bằng cách hiện tượng kết tụ. Do quá trình trộn khuếch tán ở số Reynolds thấp không

trao đổi dung môi, các polyme PEG–PLGA trong acetonitril (ACN) đã được đủ hiệu quả để xử lý hoàn toàn hàm lượng polyme cao, nên có thể polyme

truyền vào và tập trung theo cả chiều dọc và chiều ngang bởi bốn dòng không kết tủa có thể tổng hợp thành các hạt lớn hơn trong vùng ~104 nm

nước bọc theo tốc độ dòng mong muốn. Tán xạ ánh sáng động (DLS) và kính (xem kết quả ESI† DLS của 50 mg mL 1 PEG5k–PLGA55k). Ngược lại, dòng

hiển vi điện tử truyền qua (TEM) được sử dụng để mô tả đặc tính của hạt chảy chớp nhoáng gây ra sự trộn đối lưu nhanh có thể tránh được việc tạo

nano. ra các hạt lớn hơn do thời gian trộn nhanh hơn nhiều so với thời gian kết

tụ so với trộn khuếch tán chậm, ngay cả khi có hàm lượng cao của

Hình 3a cho thấy kích thước của các hạt nano PEG–PLGA được tạo ra từ hệ

thống 3D-FFM trong các điều kiện khác nhau: hai trọng lượng phân tử khác

nhau (PEG5k–PLGA20k và PEG5k–PLGA55k) và nồng độ polymer trong ACN (10,

7,14
30 và 50 mg mL-1 ) trong phạm vi tổng tốc độ dòng chảy là 0,08–24 mL tối PEG5k–PLGA55k. Hình 3b cho thấy kích thước đơn phân tán cao

thiểu-1 , tương ứng với Re 1,33–400 trong một vi kênh đơn vị, với các tỷ phân phối các hạt nano PEG–PLGA thu được trong điều kiện nhanh nhất với

lệ dòng chảy khác nhau (1: 9 và 3: 7). Chỉ cần thay đổi các thông số tổng tốc độ dòng 24 mL min-1 (Re = 400) từ 30 mg mL-1 polyme; vận tốc

trên, kích thước của các hạt nano được tạo ra có thể được kiểm soát khả chất lỏng trung bình và thời gian lưu trú trong vi kênh đơn vị chính tập

năng tái tạo trong phạm vi từ 50 nm đến 150 nm, đây có thể là phạm vi lý trung dòng chảy cho lượng mưa lần lượt là khoảng 1,33 m s 1 và 11 ms.

tưởng cho các hạt nano ổn định và có liên quan đến sinh học.2 Kích thước Thành tựu của việc tập trung dòng 3D bao gồm việc tạo ra các hạt nano nhỏ

nhỏ hơn là khả thi với trọng lượng phân tử PLGA thấp hơn .6c,9,13 Chúng hơn có kích thước 50 nm và 85 nm từ PEG5k–PLGA20k và PEG5k–PLGA55k, tương

tôi quan sát thấy rằng kết quả phân bố kích thước cho tất cả các điều ứng (Hình 3e, f).

kiện thí nghiệm trong

27/10/2014
11:32:43.
Valencia
2014.
tháng
khoa
Bách
Được
ngày
Xuất
tải
học
Đại
năm
bản
về
25
7

Hình 3 a) Bản đồ 3D về kích thước của các hạt nano được tạo ra từ hệ thống 3D-FFM dưới dạng hàm của tốc độ dòng chảy, tỷ lệ dòng chảy, trọng lượng phân tử và
nồng độ polymer. b) Sự phân bổ kích thước theo phần thể tích của các hạt nano được điều chế bằng cách sử dụng 30 mg mL-1 PEG5k –PLGA20k và PEG5k–PLGA55k ở Re
= 400 (0,9 × 8 = 7,2 mL min-1 dung dịch polymer (FD), 2,1 × 8 = 16,8 mL tối thiểu 1 nước (FH+V)). Ảnh TEM của các hạt nano được điều chế từ c) phương pháp
khối, d) lấy nét dòng 2D và e, f) 3D-FFM. Các thanh tỷ lệ là 200 nm. Đối với phương pháp số lượng lớn (c), 0,9 mL 30 mg mL-1 PEG5k –PLGA20k được thêm từng
giọt vào 2,1 mL pha nước. Đối với tập trung dòng chảy 2D (d), 30 mg mL-1 PEG5k –PLGA20k và nước được truyền vào thiết bị tập trung dòng 2D ở tốc độ lần lượt
là 0,9 mL min-1 và 2,1 mL min-1 . Ảnh TEM của (e) và (f) được lấy từ PEG5k–PLGA20k và PEG5k–PLGA55k trong cùng điều kiện như (b) và kích thước trung bình lần
lượt là 50 nm và 85 nm. g) Ảnh hưởng của nồng độ polyme PEG–PLGA đến kích thước hạt nano được tạo ra ở Re = 66 (0,15 × 8 = 1,2 mL tối thiểu polyme (FD), 0,35
× 8 = 2,8 mL tối thiểu nước (FH+V) ). h) Ảnh hưởng của tốc độ dòng đến kích thước của hạt nano được điều chế từ 30 mg mL-1 PEG–PLGA (Re = 1,3–400).

3990 | Chip Phòng thí nghiệm, 2014, 14, 3987–3992 Tạp chí này được © Hiệp hội Hóa học Hoàng gia 2014
 Machine Translated by Google Xem bài viết trực tuyến

Phòng thí nghiệm trên chip Giấy

Bảng 2 So sánh tốc độ sản xuất của lò phản ứng dòng flash 3D của chúng tôi với các tài liệu được báo cáo hoạt động trong các điều kiện thí nghiệm khác nhau

Tham chiếu 9 Tham chiếu số 8 Tham chiếu 7 3D-FFM

Một

28 µL phút 1 2 mL h 1 1 mL phút 1 7,2 mL phút-1

FD
b 10 mL h 1 10 mL tối 16,8 mL phút-1
FC 400 µL phút 1
Nồng độ 50 mg mL 1 50 mg mL 1 thiểu 1 5 mg mL 1 30 mg mL-1
d 0,1 0,2 0,1 0,43
Tỷ lệ (FD/FC)
Năng suất 0,084 g h 1 0,1 g h-1 0,33 g h-1 12,9 g h 1

Một b Tốc độ dòng chảy của nước. c d

Tốc độ dòng chảy của dung dịch polyme. Nồng độ polyme. Tỷ lệ dòng chảy của dung dịch polymer với nước.

Trong những điều kiện này, PEG–PLGA được sản xuất đồng đều sử dụng hàm lượng polyme cao. So với sản xuất

các hạt nano được phun ra một cách đáng ngạc nhiên từ đầu ra tỷ lệ trong các công trình được báo cáo trước đây, hệ thống 3D-FFM của chúng tôi

ống như có thể thấy trong Hình 1e (xem ESI† Phim). Ngược lại, thể hiện quy mô sản xuất cao nhất như thể hiện trong

Lấy nét dòng 2D và phương pháp số lượng lớn mang lại kết quả cao Bảng 2.7–9 Tại thời điểm này có thể khẳng định rằng hệ thống 3D-FFM có

các hạt nano đa phân tán có kích thước lớn hơn trong điều kiện tương tự thể tạo ra các hạt nano đồng nhất mà không cần kênh

điều kiện (Hình 3c, d, xem ESI†), không hiệu quả đối với tắc nghẽn hoặc kết tụ ở tốc độ sản xuất 12,9 g h 1 ở

trộn hoàn toàn hàm lượng polymer cao trong một Re = 400, sử dụng 30 mg mL-1 polyme. Điều này có nghĩa là chỉ

thời gian ngắn (phạm vi ~ ms) và polyme còn lại dễ bị Thời gian xử lý 1 phút có thể tạo ra lượng tương đương 216 mg hạt

đến sự kết tụ của các hạt (Bảng 1).14 Trong các kỹ thuật vi lỏng như nano, đủ để

tập trung dòng chảy 2D, một lượng nhỏ polyme ca. 8 bộ thí nghiệm trên chuột in vivo với lượng ước tính là 25 mg

dòng chảy (ví dụ: tỷ lệ 0,1 polyme với nước) đã được sử dụng rộng rãi mỗi 5 con chuột trong một bộ. Trên thực tế, hệ thống 3D-FFM được phát triển

để tránh sự tổng hợp và tắc nghẽn kênh, thay vì mức cao ngay cả ở thời gian xử lý ngắn cũng hữu ích cho thông lượng cao

lượng polyme chảy vào.6–9 Tại thời điểm này, điều đáng chú ý là và sản xuất liên tục hiệu quả về mặt chi phí (300 g mỗi ngày).

rằng hệ thống 3D-FFM được phát triển không chỉ mang lại hiệu quả cao

sản xuất thông lượng của hạt nano polymer, mà còn

kiểm soát thống nhất chất lượng lý hóa ngay cả dưới một
Kết luận
dòng polyme chảy vào cao.
Tóm lại, chúng tôi trình bày song song 3D chịu áp lực
Như được hiển thị trong Hình 3g, kích thước trung bình của các hạt nano được
hệ thống vi lỏng hoạt động ở tốc độ lên tới ~160 bar, được gọi là
tạo ra ở Re = 66 tăng từ 50 nm lên 55 nm trong trường hợp
Hệ thống lò phản ứng dòng chảy nhanh 3D (3D-FFM), để sản xuất hàng
của PEG5k–PLGA20k và từ 72 nm đến 150 nm trong trường hợp
loạt hạt nano polyme PEG–PLGA đơn phân tán.
PEG5k–PLGA55k với sự gia tăng nồng độ polymer.
Lò phản ứng màng PI nhiều lớp được chế tạo bằng một phương pháp đơn giản
Quan sát này cho thấy phương sai phụ thuộc vào nồng độ
Quá trình liên kết nhiều lớp một bước không chỉ bao gồm
27/10/2014

về kích thước của hạt nano được điều chế từ PEG5k–PLGA55k như
11:32:43.
Valencia

8 bộ vi kênh có thể hoạt động với lưu lượng cao

2014.
tháng

so với PEG5k–PLGA20k. Người ta thường biết rằng

khoa
Bách
Được
ngày
Xuất
tải
học
Đại
năm
bản

(ví dụ: 30 mL min-1 ) để nâng cao năng suất, nhưng cũng

về
25
7

chiều dài của khối polymer đóng một vai trò quan trọng trong
Tập trung dòng thủy động lực 3D để ngăn chặn sự kết tụ trong
nồng độ liên kết (CAC) để tạo thành polyme giống mixen
trường hợp sử dụng trong thời gian dài. Hệ thống 3D-FFM cho phép
uẩn.6c,13 Như vậy, khối PLGA kỵ nước lớn hơn
chế tạo có thể tái tạo các hạt nano polymer mà không cần
làm giảm CAC để tạo ra các hạt nano lớn hơn. Hiện tại
kết tụ dưới tốc độ dòng chảy nhanh với tỷ lệ polyme trên dung môi cao
nghiên cứu, sự gia tăng tốc độ dòng chảy dẫn đến sự giảm dần trong
(~ 0,43), mang lại tốc độ sản xuất 12,9 g h 1
kích thước của hạt nano ở các điều kiện nhất định vì
của các hạt nano PEG–PLGA đơn phân tán với đường kính trung bình là
thời gian trộn nhanh hơn thời gian tổng hợp theo
50 nm và 85 nm. Đến kiến thức tốt nhất của chúng ta,
điều kiện tăng tốc độ dòng chảy (Hình 3h và xem ESI † Hình S4).
đây là tốc độ sản xuất hạt nano cao nhất và
Nói chung, vì các hạt lớn hơn có thể phản chiếu nhiều ánh sáng hơn nên
tỷ lệ polymer cao nhất sử dụng hệ thống microreactor được báo cáo
dung dịch chứa các hạt lớn hơn thu được từ nhiệt độ cao
cho đến nay. Điều hợp lý là hệ thống này với khả năng sản xuất được
tỷ lệ polyme trông có màu trắng đục với độ trong suốt thấp (xem ESI†
nâng cao sẽ góp phần thu hẹp khoảng cách giữa nghiên cứu hàn lâm và
Hình S5). Điều thú vị là kích thước của hạt nano được tạo ra
sản xuất hàng loạt công nghiệp trong lĩnh vực
tại Re = 400 là 50 nm đối với PEG5k–PLGA20k và 85 nm đối với
dược phẩm và cung cấp thuốc.
PEG5k–PLGA55k, do dòng chớp gây ra đối lưu nhanh

trộn dẫn đến các hạt nano bị khóa động học trong

kích thước nhỏ nhất có thể (Hình 3e, f).6a,7,14 Điều đáng chú ý là
Sự nhìn nhận
hệ thống 3D-FFM có thể tạo ra các hạt nano polymer đồng nhất có kích

thước nhỏ nhất trong quá trình sản xuất flash ở thời điểm nhất định Công trình này được hỗ trợ bởi Quỹ nghiên cứu quốc gia Hàn Quốc (NRF)

thành phần polyme. do chính phủ Hàn Quốc tài trợ

Hơn nữa, việc sản xuất hàng loạt hạt nano lý tưởng trong một (MSIP) (số 2008–0061983 và NRF-2013-Chương trình học bổng tiến sĩ toàn

hệ thống vi lỏng yêu cầu thiết bị hoạt động dưới dòng chảy nhanh cầu).

Tạp chí này được © Hiệp hội Hóa học Hoàng gia 2014 Lab Chip, 2014, 14, 3987–3992 | 3991
 Machine Translated by Google Xem bài viết trực tuyến

Giấy Phòng thí nghiệm trên chip

Ghi chú và tài liệu tham khảo R. Langer, OC Farokhzad và R. Karnik, Adv. ThS., 2011, 23, H79.

1 (a) R. Gref, Y. Minamitake, MT Peracchia, V. Trubetskoy, V. 7 (a) YT Kim, BL Chung, MM Ma, WJM Mulder, ZA Fayad, OC Farokhzad và

Torchilin và R. Langer, Science, 1994, 263, 1600; (b) R. Langer, Nano Lett., 2012, 12, 3587; (b) Y. Kim, BL Chung, MM

F. Gu, L. Zhang, BA Teply, N. Mann, A. Wang, AF Radovic-Moreno, Ma, WJM Mulder, ZA Fayad, OC Farokhzad và R. Langer, Nano Lett.,

R. Langer và OC Farokhzad, Proc. Natl. 2013, 13, 4997; (c) Tốc độ sản xuất dự kiến (P) được xác định bởi

Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ, 2008, 105, 2586; (c) LF Zhang, JM nồng độ polyme (C) và tốc độ dòng của dung dịch polyme (F). Phương

Chan, FX Gu, JW Rhee, AZ Wang, AF Radovic-Moreno, F Alexis, R trình là P (mg min 1 ) = C (mg ml 1 ) × F (ml min 1 ); do đó

Langer và OC Farokhzad, ACS Nano, 2008, 2, 1696. 2 (a) KS hiệu suất của hạt nano PLGA là 0,3 g h 1 theo phương trình sau;

Soppimath, 2008; http://dx.doi.org/10.1037/0033-295X.107.1.11 (5 mg mL 1 PLGA) × (1 mL min 1 tốc độ dòng). Ở đây, lipid không

Aminabhavi, AR Kulkarni, và WE Rudzinski, J. Phát hành có Kiểm soát, 2001, 70,

đáng1;
kể(b)
do lượng tương đối nhỏ; (0,075 mg mL 1 lipid) × (10 mL

DN Nguyễn, JJ Green, JM Chan, R. Longer và DG Anderson, Adv. min 1 tốc độ dòng) = 0,045 g h 1 8 XJ Kang, CX Luo, Q. Wei, CY

Mater., 2009, 21, 847; (c) N. Kamaly, ZY Xiao, Thủ tướng Valencia, Xiong, Q. Chen, Y. Chen và Q. Âu Dương, vi lỏng. Chất lỏng nano.,
AF Radovic-Moreno và OC Farokhzad, Chem. Sóc. Rev., 2012, 41, 2013, 15, 337. .

2971; (d)
J. Nicolas, S. Mura, D. Brambilla, N. Mackiewicz và P. Couvreur,

Chem. Sóc. Rev., 2013, 42, 1147. 9 JM Lim, N. Bertrand, Thủ tướng Valencia, M. Rhee, R. Langer, S.
3 J Hrkach , D Von Hoff , MM Ali , E Andrianova , J Auer , T Jon, OC Farokhzad và R. Karnik, Nanomed. Công nghệ nano.

Campbell , D De Witt , M Figa , M Figueiredo , A Horhota , S Low , Biol. Med., 2014, 10, 401.

K McDonnell . [ PubMed ] Peeke E, Retnarajan B, Sabnis A , 10 (a) KI Min, TH Lee, CP Park, ZY Wu, HH Girault, I. Ryu, T. Fukuyama,

Schnipper E, Song JJ, Song YH, Summa J, Tompsett D, Troiano TV Y. Mukai và DP Kim, Angew. Chem., Int. Ed., 2010, 49, 7063; (b)

Hoven, Wright J, LoRusso P, Kantoff PW, Bander NH , C. Sweeney , S. Sharma, RA Maurya, KI Min, GY Jeong và DP Kim, Angew. Chem.,

OC Farokhzad , R. Langer và S. Zale , Sci. Dịch. Med., 2012, 4, Int. Ed., 2013, 52, 7564. 11 (a) WH Grover, MG von Muhlen và SR
12839. Manalis, Lab

4 S. Schubert, JT Delaney và US Schubert, Soft Matter, 2011, 7, 1581. Chip, 2008, 8, 913; (b) KN Ren, W. Dai, JH Chu, J. Su và HK Wu, Proc.
5 (a) S. Marre Natl. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ, 2011, 108, 8162. 12 (a) JB You,

và KF Jensen, Chem. Sóc. Rev., 2010, 39, 1183; (b) CA Serra, B. KI Min, B. Lee, DP Kim và SG Im, Lab Chip, 2013, 13, 1266; (b)

Cortese, IU Khan, N. Anton, MHJM de Croon, V. Hessel, T. Ono và T. V. Sunkara, DK Park, H. Hwang, R. Chantiwas, SA Soper và YK Cho, Lab
Vandamme, Macromol. Phản ứng. Tiếng Anh, 2013, 7, 414. Chip, 2011, 11, 962; (c) DA Mair, E. Geiger, AP Pisano, JMJ

Frechet và F. Svec, Lab Chip, 2006, 6, 1346.

6 (a) R. Karnik, F. Gu, P. Basto, C. Cannizzaro, L. Dean, W. Kyei-

Manu, R. Langer và OC Farokhzad, Nano Lett., 2008, 8, 2906; (b)

N. Kolishetti, S. Dhar, Thủ tướng Valencia, LQ Lin, R. Karnik, SJ 13 YS Nam, HS Kang, JY Park, TG Park, SH Han và
27/10/2014
11:32:43.

Lippard, R. Langer và OC Farokhzad, Proc. Natl. Học viện. Khoa IS Chang, Vật liệu sinh học, 2003, 24, 2053.
Valencia
2014.
tháng

học. Hoa Kỳ, 2010, 107, 17939; (c) M. Rhee, Thủ tướng Valencia, 14 BK Johnson và RK Prud'homme, Phys. Mục sư Lett., 2003,
khoa
Bách
Được
ngày
Xuất
tải
học
Đại
năm
bản
về
25
7

MI Rodriguez, 91, 118302.

3992 | Chip Phòng thí nghiệm, 2014, 14, 3987–3992 Tạp chí này được © Hiệp hội Hóa học Hoàng gia 2014