7.

Glukoneogeneza Sacotra Island Jemen

Sveučilište u Splitu
Prirodoslovno-matematički fakultet
Odjel za kemiju

prof. dr. sc. Maja Pavela-Vrančič

 Izravne zalihe glukoze dovoljne su za
jednodnevnu potrebu

 mozak prosječne odrasle osobe

troši dnevno 120 g glukoze

 cijelome tijelu treba 160 g

glukoze

 u tjelesnim tekućinama ima

oko 20 g glukoze

 iz glikogena je raspoloživo 190

g glukoze
Stanja u kojima se pojačava potrošnja glukoze

 DULJE GLADOVANJE (troše se zalihe

glukoze)

 TEŽI FIZIČKI NAPOR (imobiliziraju

se lipidi i ugljikohidrati)

 STRESNA STANJA

IZVORI GLUKOZE
 ugljikohidrati iz hrane održavaju koncentraciju glukoze
nekoliko sati

 zalihe glikogena iscrpljuju se kroz 24 sata

 održavanje normoglikemije ovisi o sintezi glukoze u procesu

GLUKONEOGENEZE
 GLADOVANJE
GLUKONEOGENEZA je proces sinteze porast konc.
glukagona
glukoze de novo
iz neugljikohidratnih preteča

pad konc.
inzulina
Preteče:
mišićna
 piruvat i laktat masna stanica
ostalo
stanica
 glicerol
 ugljikovodični lanci većine
aminokiselina masne
glicerol amino-
kiseline
kiseline

GLUKONEOGENEZA
sinteza
GLIKOGENOLIZA
 masne kiseline s parnim glukoze

brojem C-atoma se kod glikogen

jetra
životinja ne mogu prevesti u
glukozu

krvni sud
 Glukoneogeneza se uglavnom odvija u
jetri i korteksu bubrega
 zbog manje mase, u bubregu se
sintetizira 10 puta manje glukoze
nego u jetri lučenje
inzulina

 vrlo malo glukoze se sintetizira u

mozgu, skeletnim mišićima i u
srčanom mišiću proizvodnja
glukoze - +
glukoza
u krvi
+
Glukoneogeneza u jetri održava
potrebnu razinu glukoze u krvi,
odakle mozak i mišići dobivaju apsorpcija
dovoljno glukoze za svoje glukoze
metaboličke potrebe
Glukoneogeneza NIJE izravni obrat glikolize!

GLUKOZA
Pi ATP heksokinaza
glukoza-6-fosfataza
(- 5,1 kJ/mol) H2O ADP (- 16,7 kJ/mol)
G GLUKOZA-6-FOSFAT G
l FRUKTOZA-6-FOSFAT fosfofruktokinaza l
Pi ATP
fruktoza-1,6-difosfataza i
u H2O ADP
(- 14,2 kJ/mol)
(- 8,6 kJ/mol)
k FRUKTOZA-1,6-DIFOSFAT k
o dihidroksiaceton
fosfat
gliceraldehid-3-
fosfat
o
n 1,3-difosfoglicerat
l
ADP ADP
e i
ATP ATP
o 3-fosfoglicerat
z
g 2-fosfoglicerat a
e FOSFOENOLPIRUVAT
PEPCK GDP + CO2
n GTP
ADP
piruvat kinaza
e + 0,8 kJ/mol OKSALOACETAT (- 31,4 kJ/mol)
ATP

z piruvat ADP + Pi
PIRUVAT
karboksilaza ATP + CO2
a
ireverzibilne reakcije glikolize
 Obrat reakcije koju katalizira piruvat kinaza
odvija se u dva koraka

1. GLUKONEOGENEZA 2. piruvat
piruvat
 MATRIKS oksaloacetat
oksaloacetat MITOHONDRIJA
PEP
karboksilacija piruvata u
oksaloacetat

Enzim: piruvat karboksilaza

2. CITOSOL

dekarboksilacija i fosforilacija
oksaloacetata u
fosfoenolpiruvat, PEP

Enzim: fosfoenolpiruvat-
karboksikinaza, PEPCK
 Piruvat karboksilaza
je mitohondrijski enzim
PIRUVAT
O O O
CH3 C C + HO C  reakcija karboksilacije

O O
 donor karboksilne skupine: HCO3-

ATP  kofaktor: BIOTIN

biotin-enzim
 alosterički aktivator: acetil-CoA
ADP + Pi
 reakcija je ireverzibilna
O O O  ima kritičnu ulogu u održavanju
C CH2 C C razine međuprodukata CLK
(anaplerotska uloga –
-O O dopunjujuća)
OKSALOACETAT
 Vitamin H ili B7 (biotin)

sir, soja, suncokretove sjemenke, orasi, brokula, krumpir, čokolada,

pivski kvasac, iznutrice, piletina, kruh, riba, žumanjak, banane, gljive, cvjetača
 Karboksi-biotin je pokretljivi prijenosnik
aktiviranog CO2
Reakcija se odvija u tri koraka

1. HOCO2- + ATP  HOCO2-PO32- (karboksifosfat) + ADP

2. BIOTIN-enzim + HOCO2-PO32-  CO2-BIOTIN-enzim + Pi + H2O
3. CO2-BIOTIN-enzim + piruvat  BIOTIN-enzim + oksaloacetat

CO2-biotin-enzim
O
C N NH ENZIM
-O O O C
(CH2)4 C N (CH2)4 CH
S H
NH

biotin Lys ostatak

Biotin je amidnom vezom kovalentno vezan na enzim

 Alosterički aktivator piruvat karboksilaze:
acetil-CoA

 oksaloacetat (produkt djelovanja piruvat karboksilaze) je:

 stehiometrijski međuprodukt glukoneogeneze i

 katalitički međuprodukt CLK

 visoka koncentracija acetil-CoA upućuje na potrebu za više

oksaloacetata

 SUDBINA oksaloacetata ovisi o razini ATP:

 visoki energijski naboj stanice
 inhibira CLK, pa se oksaloacetat troši u
glukoneogenezi

 niski energijski naboj stanice:

 oksaloacetat ulazi u CLK
 Glukoneogeneza započinje u matriksu mitohondrija,
a nastavlje se u citoplazmi

piruvat

piruvat
CO2+ATP
Oksaloacetat se prenosi kroz ADP + Pi
membranu mitohondrija OKSALOACETAT
u obliku MALATA NADH + H+

NAD+ mitohondrijska malat

MALAT dehidrogenaza

MALAT
NAD
citosolna malat
+

dehidrogenaza NADH + H+
OKSALOACETAT

GLUKONEOGENEZA
12
 Fosfoenolpiruvat-karboksikinaza (PEPCK)

oksaloacetat
O O O
C CH2 C C
-O O U citosolu:
stvaranje nestabilnog FOSFOENOLA
GTP
pokreće

 dekarboksilacija (oksidacija
GDP karboksilne skupine)

CO2
 fosforilacija na teret GTP
2-
O PO3
H2C C COO-

fosfoenolpiruvat PEP (enetgijom bogati spoj)

 Reverzibilne reakcije glukoneogeneze
koriste glikolitičke enzime
GLUKONEOGENEZA
piruvat

oksaloacetat

Obrat reakcije katalizirane fosfofruktokinazom

odvija se djelovanjem
FRUKTOZA-1,6-DIFOSFATAZE
fruktoza-1,6-difosfat + H2O  fruktoza-6-fosfat + Pi

glukoza-6-fosfat + H2O  glukoza + Pi

Obrat reakcije katalizirane heksokinazom
odvija se djelovanjem
GLUKOZA-6-FOSFATAZE
 Stehiometrija glikolize i glukoneogeneze
GLIKOLIZA
glukoza + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi  2 piruvata + 2NADH + 4H+ + 2ATP + 2H2O
+ 2ATP
Go´= - 84 kJ/mol

GLUKONEOGENEZA
2 piruvata + 2NADH + 4H+ + 4ATP + 2GTP + 6H2O  glukoza + 2NAD+ + 4ADP + 2GDP + 6Pi

Go´= - 38 kJ/mol - 6ATP

Σ 2ATP + 2GTP + 4H2O → 2ADP + 2GDP + 4Pi

Termodinamski NEPOVOLJNA reakcija, obrat glikolize: Go´= + 84 kJ/mol,

pretvorena je u termodinamski POVOLJNU reakciju, glukoneogeneza: Go´= - 38 kJ/mol

Cijena: utrošak 4 energetski bogata spoja

Jetra proizvodi glukozu uz ulaganje energije, dok nehepatičko tkivo razgradnjom

glukoze iskorištava uloženu energiju!
 Sirovine za glukoneogenezu uključuju se u
proces samo na određenim mjestima

laktat piruvat aminokiseline

aminokiseline oksaloacetat propionat

glicerol triozafosfati fruktoza

glukoza
 Ciklusi koji povezuju tkiva i koji se oslanjaju na
glukoneogenezu osiguravaju stalnu opskrbu tkiva glukozom

KORIJEV ciklus
Sinteza glukoze iz laktata
GLUKONEO-
GLIKOLIZA
glukoza GENEZA glukoza
Izvori laktata

 SKELETNI MIŠIĆI: kada

brzina glikolize postane brža
piruvat
od CLK i respiracijskog lanca piruvat

 ERITROCITI i druge stanice

koje nemaju mitohondrije (ili
imaju nisku razinu kisika) laktat laktat

Jetra proizvodi glukozu trošeći energiju

Mišić razgrađuje glukozu i koristi energiju

 Sinteza glukoze iz glicerola

 glicerol nastaje u masnom tkivu  izlazi u krv, zatim ulazi u jetru

hidrolizom triglicerida gdje se fosforilira u glicerol-3-fosfat

GLICEROL
glukoza glicerol kinaza

glicerol-3-fosfat
NAD+

glukoza glicerol-3-fosfat
dehidrogenaza

NADH + H+
glukoza glicerol glicerol DIHIDROKSIACETONFOSFAT

masne
kiseline
glukoneo- glikoliza
geneza

GLUKOZA laktat
U anoksiji, rak Chasmagnathus
granulata glukoneogenezom iz
laktata proizvodi glukozu

 Ženke tuljana za vrijeme

gladovanja i laktacije,
glukoneogenezom iz glicerola
(iz zaliha masti) proizvode
glukozu
 Sinteza glukoze iz aminokiselina

glukoza

Izvor aminokiselina fosfoenolpiruvat

(PEP)

 proteini uneseni hranom

glukogene
piruvat
 u gladovanju, proteini skeletnih aminokiseline

mišića

Ugljikovodični lanci aminokiselina acetil-CoA

ketogene
aminokiseline

alanin, serin, glicin, arginin itd.

pretvaraju se u piruvat ili
intermedijere ciklusa limunske oksaloacetat
kiseline, koji se metaboliziraju u
oksaloacetat (međuprodukt CLK glukogene
aminokiseline
glukoneogeneze)

glukogene
aminokiseline
Ponavljanje
glukoza glikoproteini monosaharidi saharoza
u krvi
glikogen disaharidi škrob

glukoza-6-fosfat

energija
ŽIVOTINJE BILJKE

fosfoenolpiruvat

CLK

piruvat glukogene 3-fosfoglicerat

aminokiseline

laktat triacil- CO2

glicerol
 Intenzitet glukoneogeneze ovisi o:

1. koncentraciji supstrata
 glukoneogenezu aktiviraju laktat, glicerol, aminokiseline

2. utjecaju hormona
 glukagon
 potiče lipolizu u masnom tkivu i povećava koncentraciju
masnih kiselina u krvi
 pojačana oksidacija masnih kiselina u jetri
 pojačana glukoneogeneza u jetri

 inzulin potiskuje glukoneogenezu

3. alosteričkim efektorima (AMP, ATP, acetil-CoA)

Aktivacija glukoneogeneze  inhibicija glikolize

Koordinacija glikolize i glukoneogeneze je tkivno

specifična kako bi energetske potrebe svih stanica bile
zadovoljene

Acetil-CoA
 inhibira piruvat dehidrogenazu

 aktivira piruvat karboksilazu

 stvara se oksaloacetat za potrebe CLK

 ako se CLK obustavi zbog visoke razine ATP,

oksaloacetat ulazi u glukoneogenezu