TÜMÖR

BELİRTEÇLERİ

BİYOKİMYASI
 Tümör Belirteçleri
• Normal hücrelerle tümör hücreleri arasındaki
başlıca farklılık; büyüme kontrolünün kaybı
• Neoplastik transformasyona değişmiş gen
ekspresyonu eşlik eder;
• Bu da kan dolaşımına salınan
enzimlerin,hormonların,reseptörlerin,protein
–lerin ve metabolitlerin üretimini etkiler.
 Tümör Belirteçleri
• Kanseröz gelişimin varlığını ortaya koymak
veya moniterize etmek için ;
kanser hücrelerinden sentez edilip salınan
veya diğer hücreler tarafından kanseröz
maddeye yanıt olarak üretilen
hormon, enzim,protein, ayrıca DNA gibi
maddeler tümör belirteci olarak kullanılabilir.
 Tümör Belirteçleri
• Eğer ölçülebilirse bu maddeler ;
• Hastalığın tanısında
• Tanımlanmasında yardımcı .
• Kanserin tedavisinde potansiyel kullanıma
sahip .
 Tümör Belirteçleri
• Tümör hücrelerinin DNA içeriği mutasyonlar
açısından incelenebilir;
• Tümör süpresor genlerin yokluğu
• Onkogenlerin varlığı bir indikatör olabilir
• Bu gibi maddeler TÜMÖR BELİRTECİ olarak
bilinirler.
 Tümör Belirteçleri
• Kan dolaşımında

• Vücut boşluklarındaki sıvılarda

• Hücre membranlarında

• Hücre sitoplazmasında bulunabilir

Tümör Belirteçleri
Tümör Belirteçleri Tayin Metodları:

• 1.İmmunuhistokimyasal ve immunulojik
testler
• Hücre membranlarında ve sitoplazmadaki
tümör belirteçlerini belirlemeye yönelik
yöntemler
• İmmunofloresans
• Monoklonal antikorlarla işaretleme
Tümör Belirteçleri Tayin Metodları:
• 2.Kan dolaşımında tümör belirteçlerini tayin
etmeye yönelik yöntemler
• Radioimmunoassay(RIA)
• Enzim-immuno assay (ELISA)
 Tümör belirteçlerinin klinik kullanımı;
• Asemptomatik popülasyonun taranmasında
• Asemptomatik hastaların tanısında
• Prognostik olarak
• Kanser durumunun evrelendirmesinde
yardımcı olarak
• Hastaların tedavisi sırasında takibinde
• Kanserin relaps ve rekürrenslerinin erken
tesbitinde kullanılır.
 TÜMÖR BELİRTEÇLERİNİN TİPLERİ
• Enzimler
• Hormonlar,Nörotransmitterler ve
metabolitleri
• Reseptörler
• Tümör antijenleri
• Serum proteinleri
• DNA
 İDEAL TÜMÖR BELİRTECİNİN ÖZELLİKLERİ
• 1.Analitik kriterler
• Yüksek sensitivite
• Yüksek spesifite
• Yüksek doğruluk derecesi(accuracy)
• Yüksek kesinlik derecesi (precision)
• Basit ve kolay ölçülebilir yöntem
• Düşük maliyete sahip olması
• Sensitivite Toplumdaki hastaları doğru
olarak saptayabilme oranıdır.
• Spesifisite Sağlıklı kişilerin içinde hastaları
doğru olarak ayırt edebilme oranıdır.
• Sensitivite= gerçek poz.*100
gerçek poz.+yanlış neg.
• Spesifisite = gerçek neg.*100
gerçek neg. +yanlış poz.
 İDEAL TÜMÖR BELİRTECİNİN ÖZELLİKLERİ
• 2.Klinik kriterler
• Hastalığa duyarlı olması
• Bütün hastalarda positif sonuç(sensitiv.)
• Yanlış-negatif sonuç olmamalı(sensitiv.)
• Mikrometastaz varlığında düzeylerde
yükselme göstermesi
• Relaps ve rekürrensleri tesbit edebilmeli
 İDEAL TÜMÖR BELİRTECİNİN ÖZELLİKLERİ
• 2.Klinik kriterler
• Hastalığa yüksek spesifite göstermeli
• -Normal şahıslarda tesbit edilebilir olmamalı
(gerçek negatif :spesifite)
• Yanlış positiv sonuçlar bulunmamalı(spesifite)
• - Sadece belirli bir kanserle ilişkili olmalı
• -Diğer tümörlerde artış göstermemeli
• -İyi huylu tümörlerde ve diğer hastalıklarda
artış göstermemeli
• -
 İDEAL TÜMÖR BELİRTECİNİN ÖZELLİKLERİ
• 2.Klinik kriterler
• Stabil olmalı ve geniş dalgalanmalar
göstermemeli
• Kanser prosesiyle korelasyon göstermeli;
örn.tümör hacmi
• Tedavi hızıyla korelasyon göstermeli
• Yüksek riskli kanser hastalarını düşük
risklilerden ayırd edebilmeli
 Tümör Belirteçleri-Enzimler
• Enzimler kanser taramasında kullanılan ilk
markırlardır
• Enzim yükselmesi kanser için spesifik olmamakla
birlikte LDH,ALP,CK,Amilaz,GGT sıklıkla ölçülen
enzimler
• Bu enzimlerin herbiri bir veya daha fazla kanser
türünde yükselebilir,daha ileri araştırma gerekir
• Kanser için daha spesifik enzimler;
Kollejenazlar,Katepsin D,Proteazlar (kanser
hüc.tarafından işgal edilen çevre dokuyu yıkmak için
salınır)
 Tümör Belirteçleri-Enzimler
• •PSA gibi birkaç istisna dışında artışları kanserler için sensitif veya spesifik değildir.

• Enzim Arttığı maligniteler

• Asit fosfataz (veya prostatik formu) ------------ Prostat
• Prostat spesifik antijen ----------- Prostat
• Alkalen fosfataz -------- Kemik,karaciğer metastazları ,Osteojenik sarkom
• CK-BB ------------ Prostat,meme,over,akciğer ,kolon,GIS yol
• Amilaz ,Lipaz,Tripsin, ----------- Pankreas
• Ribonükleaz -------------- Pankreas,Meme,kolon,mide,Kc,Ac
• GGT ------------ Karaciğer
• 5’Nükleotidaz -------------- Karaciğer
• LDH ---------------- Karaciğer,serviks,kolon,lösemi, lenfoma
• Nöron spesifik enolaz --------------- Akciğer(küçük hücreli ca), nöroblastom,
beyin ,feokromasitoma,karsinoid tümör
Terminal deoksinükleotidil transferaz ------------ Lösemi
. Kollajenaz ------------------- Kemik
. Histaminaz ------------------ medüller karsinom,
bronşiyal,endometriyal karsinom,
uterus myosarkom
 Tümör Belirteçleri-Hormonlar
• Endokrin organların tümörlerinden
• Veya diğer organların tümörlerinden ;ektopik
(normalde hormon sentezlemeyen)
• Tanı konulduktan sonra tedavi sırasında veya
sonrasında tedavinin başarısının izlenmesinde
ve rekürrensin saptanmasında seri ölçümler
yapılabilir.
• Bir tümör hormonun kendisini,prekürsörlerini,
• Parçalarını ve subünitelerini salgılayabilir.
 Tümör Belirteçleri-Hormonlar,Nörotransmitterler
• Hormon Arttığı maligniteler
• ACTH --------- Hipofiz Ca,Akciğer yulaf hücreli karsinoma ,Adrenal Ca.
• Kalsitonin ------- Tiroid meduller Ca
• hCG ------------ Trofoblastik hastalıklar,koriyokarsinoma,testis
ve overin germ hücreli tümörleri
• Katekolaminler ve metabolitleri ---- Feokromasitoma,nöroblastoma,
• ( Epinefrin,Norepinefrin;Metanefrin,Normetanefrin,VMA) ganglionöroma
• Serotonin, 5-HIAA -------- Karsinoid tümörler
• ADH -------------- Pankreas,prostat,adrenal korteks,Ac
yulaf hücreli karsinoma
. Gastrin ----------------- Gastrinoma
.İnsülin ----------------- İnsülinoma
. Glukagon --------------- Glukoganoma
TSH ---------- Prostat, Bronkojenik karsinoma
Östrojen,androjenler ---------- Testisin leydig hücreli tüm.,over tüm.
Prolaktin -------------- Hipofiz,meme,böbrek tüm
 HCG: Human Chorionic Gonadotropin
• Gebelikle ilişkili hormon
• Plasenta sinsisyotrofoblast hücrelerinden
salgılanır
• Germ hücreli tümörlerin differansiyasyon
derecelerine göre klasifikasyonunda AFP(alfa
fetoprotein) ile birlikte kullanılırlar.
• AFP daha fazla farklılaşmış embriyonal
hücrelerde sentez edilir.
• Germ hücreli tümörler testiküler tüm.
%95,overiyel tüm.%20 oluşturur.
 HCG: Human Chorionic Gonadotropin
• HCG dimerdir; alfa ve beta subüniteleri
• Beta subünitesi spesifiteyi sağlar
• Alfa subünite LH(lüteinizan hormon) ve FSH ile
benzer
• Bu sebeple çapraz reaksiyon problemleri
• Monoklonal antikorların geliştirilmesi serbest
Beta subünite veya intakt molekül veya her
ikisini de mümkün kılmıştır.
 HCG: Human Chorionic Gonadotropin

• Tümör serbest alfa ve beta zincirleri,intakt

molekül veya her ikisini değişik
kombinasyonlarda oluşturabilir

• Bu nedenle serbest beta subünitesi ve intakt

molekülün ölçüldüğü testlerin kullanımı
tavsiye edilir.
 HCG: Human Chorionic Gonadotropin
• Uygulama alanları
• Testis tümörleri
• Hidatiform mol
• Koryokarsinoma
• Diğer yükselme sebepleri
• Primer testis yetmezliği
• Gebelik
 Tümör Belirteçleri-Hormonlar;
Kalsitonin

• Medüller tiroid ca erken mikro metastazlarla gittiği için

tanısının erken konulması gerekir. Nodüller tiroid
hastalığı olanların % 1’ inde saptanır.
• Kalsitonin miktarı 10 pg/ml’yi aşarsa pentagastrin
stimülasyon testi yapılmalı.
• Eğer stimüle edilmiş kalsitonin değeri 100 pg/ml’yi
aşarsa tiroidektomi
• 200 pg/ml’yi aşarsa tiroidektomi +lenfadenektomi
• Eğer 100’ ün altında ise düşük riskli yada non-
metastatik. Bu durumda ise klinik ve biyokimyasal takip
öneriliyor.
• medüller tiroid ca’lar için oldukça spesifik ve sensitif bir
markırdır
Tümör Belirteçleri-Nörotransmitterler,;Katekolaminler

• Epinefrin,Norepinefrin ve Dopamin normalde

beyin,adrenal medulla ve sempatik sinir
uçlarında sentez ve depolanım
• Metabolitleri;metanefrin,normetanefrin,3-
metoksitiramin,vanilmandelik asit(VMA) ve
homovanilik asit(HVA)
• İdrara itrah edilirler
• Feokromasitoma
• Nöroblastoma
 Tümör Belirteçleri-Nörotransmitterler; Serotonin,5-
hidroksi indolasetik asit
• Serotonin(5-hidroksitriptamin) Gİ yol,ve
beyinde enterokromaffin hücrelerde
sentezlenir
• Akciğerlerde 5HIAA’e metabolize olur.
• Enterokromaffin hücrelerin tümörleri
(Karsinoid tüm. veya argentaffinoma) salgılar.
• Bu tümörler başlıca GI yolda,ancak
meme,timus, Kc.,safra kesesi,AC.,over ‘de
bulunabilir.
 Tümör Belirteçleri-Nörotransmitterler; Serotonin,5-
hidroksi indolasetik asit

• Serotonin kanda,5HIAA idrarda ölçülür.

• Testten önce kişi zengin serotonin içeren gıdalar
almamalı ; bazı ilaçlar yükselmeye sebep olabilir
• Muz
• Avokado
• Domates
• Ananas
• Patlıcan
• Ceviz
• Erik
 Tümör Belirteçleri-Reseptörler
• Malignensilerde reseptör fonksiyonları ve
miktarları değiştiği için tümör markırı olarak
kullanımları mevcut
• Meme kanserinde kişinin endokrin tdv.’ye
yanıt verip vermediği tesbit için Östrojen,
progesteron reseptörleri ölçümü yapılır
• Eğer tüm. gelişimi östrojen ile sitimüle ise
antiöstrojen tamoksifen faydalı olabilir.
 Tümör Belirteçleri-Reseptörler

• Progesteron reseptörleri oluşması için

östrojen reseptörleri bulunmalı ve
fonk.görmeli

• Eğer her iki reseptör mevcut ise tümörün

endokrin tdv.’ye yanıt verme şansı %80.
 Tümör Belirteçleri-Reseptörler
• Epidermal Growth Faktör reseptörü (HER2)
• Glikoprotein,EGF ve Transforming growth
faktör alfa’yı bağlar
• Bu reseptörün yokluğu Tamoksifene iyi yanıtla
koreledir.
• Yüksek düzeyleri kötü prognoz ,indikatörü
• İnterlökin-2 reseptörü ; Lösemi
Tümör Belirteçleri-Reseptörler
 Tümör Belirteçleri-Reseptörler
• LAMİNİN;
• Meme kanserinde bir diğer potansiyel markır.
• Bazal membranın(BM) başlıca bileşenlerinden
• BM.Diğer önemli bileşenlerini bağlar;
• Kollajen,heparan sülfat,proteglikan,entaktin
• Laminin reseptörleri malign hüc. BM’a
bağlanmasına imkan sağlar ve hücreler kanser
tarafından tahrip edilir
 Tümör Belirteçleri-Serum Proteinleri
• Protein Tümör/yer
• Alfa feto protein (AFP) ------------ KC,over,testis(teratoblastoma)
• Karsinoembriyonik antijen(CEA) ------ Kolon,Meme,Akciğer
• Prostat spesifik antijen ---------- Prostat
• Cathepsin D ----------- Meme
• CA 19-9 ------------- Pankreas
• CA 195 ------------- Pankreas
• CA 50 ----------- Pankreas
• Pankreatik onkofetal antijen ----------- Pankreas
• CA 15-3 ------------ Meme
• CA 549 ------------ Meme
• Meme kanser Müsin --------- Meme
• CA 125 ----------- Over
• Overiyal Kanser Antijen --------- Over
• Squamoz hücre karsinoma antijen-- Serviks,AC,Baş,Boyun squamoz hüc.
 Tümör Belirteçleri-Serum Proteinleri
• Protein Tümör/yer
• P-glikoprotein ------------ İlaç direnç markırı
• CA72-4 -------------- Mide,over,kolon,meme ,AC
• Ferritin ------------- Hodgkin,Akut myelositik lösemi,AC,KC,Meme
• Pankreas,Teratoblastoma
• Beta-2-Mikroglobulin ------- Lenfoma,Lösemi,Multiple Myeloma,
• Waldenström Makroglobulinemi
• Hidroksiprolin --------- Kemik Metastazları
• C-peptid ----------- İnsülinoma
• İmmunoglobülinler --------- M. Myeloma, WaldenströmM.globulinemi
• Tiroglobulin --------- Tiroid
• Tissue polipeptid antijen --------- Meme,AC,Gİ yol,Mesane,over,Uterus
 CEA(Karsinoembriyojenik antijen)

• Onkofetal antijenlerdendir,hücre yüzeyi glikoproteinidir.

• Fetal kolon epitelinde ve erişkinde kolon kanserinde

tespit edilebilir.
• Kolonda hiperplastik polip, adenom varlığında yükselir.
• Lezyonların karsinoma ilerleme sürecinde düzeyi artar.
• Kolon kanserinde preoperatif, postoperatif, tedavi
sürecinde,izlemde kullanılır.
• Sigara,ülseratif kolit,pankreatit,tüberküloz,akciğer hast.,
travma,kollejen doku hastalıklarında artabilir
• CEA spesifikliği tarama ve tanıda yeterli değildir.
 CEA’nınklinikkullanımı

• Preoperatif düzeyi tümör yükü ile ilgili bilgi verir.

• Rezeksiyon sonrası tayini küratif cerrahi
konusunda bilgi verir.
• Tümör boyutunun ölçülemediği durumlarda
tedaviye yanıtın ölçüsü olarak kullanılabilir.
• CEA yüksek düzeyi ile evrelemeyi doğrular.
• Cerrahi sonrası serum düzeyi 3 hafta ile 3 ay
içinde normale döner.
• Meme,akciğer,mide,pankreas,over kanserinde de
yükselir.
 CA 19-9 (Karbonhidrat antijen 19-9)

• Gastro intestinal kanser hücrelerinde saptanan

KH yapıda bir tümör antijenidir.
• Pankreas kanserinde %70-93
Mide kanserinde %20-42
• Kolon kanserinde %20-40
• Pankreas kanserinde CEA’e göre daha sensitiftir.
• Kronik pankreatit,safra kesesi taşları,kronik
hepatit durumlarında yükseldiği görülmüştür.
• Klinikte tanıdan çok kemoterapide hastanın
yanıtını takipte yararlı
• CEA ve CA19-9’un evre ilerledikçe pozitiflik oranı artıyor
• Mide ve kolorektal kanserli olgularda,ileri evrelerde
CEA’nın sensivitesi daha yüksek.
• CEA’nın yanında ALP da anlamlı olarak yükselir.
• (Kc.metastazı açısından fikir veriyor)
• Primeri belli olmayan metastatik kanserlerde,tümör
belirteçleri %70 oranında primeri tahmin ettiriyor.
• Almanya’da 102 hastanede yapılan çalışmada GİS
• kanserlerinin teşhis ve takibinde CEA ve CA 19-9 ‘dan
yararlanma oranı; dahiliye uzmanları %98.5
cerrahlar %92.5
 CA 15-3 (Kanser Antijen 15-3)

• CA 15-3 ile tümör yükü ve tümörün biyolojik davranışı arasında ilişki

mevcut.
• Primer meme Ca’lılarda %20 artış saptanırken,metastatik meme
Ca’lılarda bu oran %75-80’i bulur.
• Taramada değerli değil,nüks tespitinde değerli.
• Regresyon ya da progresyon CA 15-3 değerinin %50 ya da daha
fazla değişmesi olarak tanımlanır.
• CA 15-3 belirgin olarak metastaz genişliğine ve sayısına bağlıdır.
(CEA ise sadece hastalığın derecesi ile korelasyon gösterir.)
• CA 15-3 pankreas,akciğer,over,kolorektal,karaciğer kanserinde de
yükselir.
• İkter,gebelik ve renal yetmezlikte de artabilir.Genellikle normalin iki
katını geçmez.
 AFP
• Fetal dönemde karaciğer ve gastrointestinal sistemde üretilir
• Doğum sonrası düzeyi hızla azalır,erişkinde 20ng/ml düzeyindedir.
• Yükseldiği kanserler

• Hepatosellüler ca %70-90 (AFP’nın >350ng/ml’den yüksek

değerleri HepotoselülerCa. lehine araştırılmalıdır.)
• Germ hc’li tümörler %75 (embriyonik element varlığında)
• Pankreas,mide,kolon kanseri %23
• Akciğer kanseri %7
• Yükseldiği benign durumlar
• Siroz,kc nekrozu, kr. Hepatit,gebelik,fetal distres veya ölüm
nöral tüp defektleri,ataksi telenjiektazi,herediter trozinemi
• Germ hc tümörlerinin sınıflamasında HCG ve AFP düzeyleri birlikte
değerlendirilir.
 Pankreas Onkofetal Antijeni(POA)

• Glikoprotein yapılı antijenlerdir.

• Fetal pankreasında bulunur,erişkinde yok.
• Malign durumlarda artış oranı %8-44
• Pankreatitte ise %18’dir.
• Thyroglobulin tiroid Ca ‘lı hastalarda spesifik tümör
belirtecidir
• Amerika ‘da yapılan çalışmada thyroglobulin
ölçümünün klinikte en önemli uygulaması:
• Diferansiye tiroid kanserinin cerrahi sonrası takibi
olarak belirtilmiş.
• Serum thyroglobulin klinik durumu göstermek için ve
rekürrens ya da persiste tiroid Ca ‘yı tespit etmek için
oldukça spesifik ,sensitive bir marker.
• Total tiroid ablasyonu sonrası dolaşımda
thyroglobulinin tekrar görünür hale geçmesi
patognomonik.!!!!
 PSA: Prostat Spesifik Antijen
Uygulama alanları
Prostat kanseri:
Diğer yükselme sebepleri
Mesane kateterizasyonu
Prostat biyopsisi
Rektal tuşe
Prostat hipertrofisi
İdrar zorluğu
Akut prostatit
Prostat infarktı

46
 PAP: Prostatik Asid Fosfataz
Uygulama alanları
Prostat kanseri
Metastatik prostat kanserinde %70 oranında
yüksek.
Diğer yükselme sebepleri
Rektal tuşe
Prostat biyopsisi
İyi huylu prostat büyümesi
Akut prostatit
İdrar zorluğu
47
 β-2-MİKROGLOBULİN
Uygulama alanları
Multiple Myeloma
Hodgkin Lenfoma
Diğer yükselme sebepleri
Kronik enflamasyon hastalıkları
Viral hepatitler
Enfeksiyöz mononukleozis

48
 TPS: Doku polipeptid spesifik antijeni
(Sitokeratin 18)
Uygulama alanları
Meme, yumurtalık, serviks, prostat, akciğer
ve mide-bağırsak tümörlerinin izlenmesinde.
Diğer yükselme sebepleri
Mide-bağırsak hastalıkları
Akut, kronik karaciğer hastalıkları
Pankreas hastalıkları
Böbrek hastalıkları
Doku zedelenmesi
Enflamasyon 49
 Diğer tümör belirleyicileri

• CA 12-5 (kanser antijen 12-5);

non-musinöz epitelyel over kanseri için spesifiktir.
• B-HCG (B-human koryo gonodotropin)
Testiküler tümörlerde, over ca’ların trofoblastik
tm’lerinde, mol hidatiformda yükselir
• NSE (nöron spesifik enolaz)
Küçük hücreli akc ca’da , nöroblastomun
evrelemesinde ve intestinal karsionitlerde kullanılır.
• SCC (squamöz cell carsinoma-associated antijen)
Özefagus ve skuamöz hc’li akc ca’da %95’e varan
sensivite gösterir.
 Tümör Belirteçleri-DNA
• Genetik markır Tümör/doku
• C-erbB-2(neu) ------------ Meme,over
• Myc ----------------- AC,Lenfoma, GI yol,Beyin,Kolon
• P53 -------------- Kolon,KC, vs.
• Ph1(Philadelphia kromozom) ----- Kronik myelojenik lösemi
• RB ------------ Retinoblastoma,AC,Meme,Mesane
• Human papilloma virus ---------------- Serviks
• Bcl-2 -------------- lenfoma
• N-myc --------------- nöroblastoma
 Tümör Belirteçleri-Genetik
yatkınlık
• Gen Kromozom Kanser
• APC 5q21 Familiyal adenomatöz polipozis
• BRCA1 17q21 Familiyal meme ve over Ca.
• BRCA2 13q12-13 Meme Ca
• NF1 17q11 Nörofibromatozis tip 1
• NF2 22q12 Nörofibromatozis tip 2
• RB1 13q14 Retinoblastoma
• WT1 11p13 Wilm’s tümörü
• P53 17p13 Li-Fraumeni sendromu
 Tümör belirteç sonuçları ile önemli klinik
kararlar alınması gerekebilir

• Tanı(multiple endokrin neoplazi taşıyan ailelerde

kalsitonin düzeyinin yükselmesi)
• Tarama(asemptomatik erkeklerde yüksek PSA
düzeyinin prostat biyopsine götürmesi)
• Tahmin (Meme kanseri hastalarında HER2/neu
pozitifliği)
• Takip(Tedavi olan over kanseri hastalarında CA125
düzeyinin yükselmesi)
 Tümör belirteçlerinin klinik kullanım
amaçları

Neoplazi taranması
Kanser tanısı
Kanserin sınıflandırılması
Prognozun belirlenmesi
Tedavi takibi
Rekürrens takibi
Metastaz takibi...
54