Les 5 - Deel 1a: Varianten in Het Humane Genoom: Pathogene Vs Niet-Ziekteveroorzakende Variant Classificatie

Les 5 – deel 1a: varianten in het humane genoom
Pathogene vs niet-ziekteveroorzakende variant
Classificatie:
Substituties
- exonen: missense, nonsense, silent
- overgang tussen intronen/exonen: splice site mutatie
Deleties/Inserties:
- Exonen: in frame ↔ out of frame
Triplet repeat expansies
Benoemen van varianten
Prof dr ir Kathleen Claes

Basisbegrippen
 Pathogene mutatie variant

• Verandering in het DNA die bijdraagt aan het ontstaan van een ziekte
(pathogenese)
• Verandering in het DNA leidt tot een veranderd (of geen) eiwit met een andere (of
geen) functie
• Germinaal (constitutioneel) vs. somatisch
 Polymorfisme niet-ziekteveroorzakende variant

• Niet geassocieerd met een fenotype
De genetische basis van ziekte
cytogenetische afwijkingen
chromosomale herschikkingen
~10Mb
karyotypering
moleculair cytogenetische afwijkingen

submicroscopische chromosomale herschikkingen
~100Kb
FISH, sWGS
moleculaire veranderingen
‘pathogene varianten’
~1bp
variant analyse
Classificatie van varianten – in de exonen
 Basepaarsubstituties:
 vervanging van één nucleotide door een ander nucleotide
 Transitie (pu-pu; pyr-pyr)  transversie (pu-pyr; pyr-pu)
 Indeling afhankelijk van hun effect op eiwitniveau:
• Missense
• Nonsense
• Silent
 Inserties
 Deleties Out of frame ↔ In frame
Dit zijn stabiele variaties: deze worden onveranderd doorgegeven aan de

volgende generatie.
Varianten ~ spellingsfouten
Substitutie: silent
produkt
product
Substitutie: missense
koek
roek
Deletie: frameshift Deletie: in frame

loop naar de maan loop naar de maan
loon aard em aan loop naar maan
Substitutie in de coderende regio (exonen)
1. Missense
normaal TAT TGG CGA ATG ACC
tyr trp arg met thr
variant CAT TGG CGA ATG ACC

his trp arg met thr
1. Missense
variant
2. Nonsense

tyr trp arg met thr
variant TAT TGG TGA ATG ACC

tyr trp * - -
variant
3. Silent
tyr trp arg met thr
variant TAC TGG CGA ATG ACC

tyr trp arg met thr
Splice site variant: genetische verandering in
overgang tussen intronen en exonen
Verschillende effecten – meest frequent: exon skipping
normaal
CAG
1 2 3 1 2 3
mutant
CAA
1 2 3 1 3
Belang van sequenties splice donor (5’) & splice acceptor (3’) voor
correcte splicing
Splice donor Splice acceptor

5’ 3’
Deletie/insertie
“frame shift” = “out of frame”:
deletie/insertie van een aantal nucleotiden dat geen veelvoud is van 3
waardoor een verschuiving van het leesraam optreedt. Dit leidt (bijna)
altijd tot een vervroegd stop codon

tyr trp arg met thr
variant TAT TGG CGA TGA CCT

tyr trp arg * -
Deletie/insertie – out of frame
Deletie/insertie – in frame
Triplet repeat expansies
(triplet) repeat expansies zijn vaak dynamische varianten
 triplet repeats – (CAG)n, (CGG) n, (CTG) n, ...

 dynamische varianten: unstabiel (meiotisch en/mitotisch)
 anticipatie: ernst neemt toe en aanvangsleeftijd af in
opeenvolgende generaties
Triplet repeat expansies
Voorbeelden van aandoeningen veroorzaakt door triplet repeat expansies en
gekenmerkt door anticipatie
repeat normale mutante

variant
ziekte locus repeat
locatie allelen allelen
fragile X 200 to
Xq27.3 5’UTR (CGG)n 6-54
syndroom >1000
myotone 50 to
19q13 3’UTR (CTG)n 5-35
dystrofie 4000
ziekte van 36 to
4p16.3 coding (CAG)n 6-36
Huntington >100
Benoemen van varianten
‘c’: cDNA, referentie transcript A van ATG= 1
‘p’: proteïne
http://www.hgvs.org/mutnomen
codon position
p.Gly382Asp
Benoemen van varianten : nummering
splice acceptor site

splice acceptor site
5’ gene flanking
3’ gene flanking
splice donor site
splice donor site
5’ UTR 3’ UTR
intron 1 intron 2
exon 1 exon 2 exon 3

catgatgc..agt..//gacc│GTGATG//TCAG│gtgag//ttcag│GCATT………./…..TCG│gtgagt..//............………ctttttag│GCTGAcaaatgcatgcatgc…
transcriptie start translatie start site translatie poly A

site (start codon stop
cDNA referentie sequentie

catgatgc..agt..//gacc│GTGATG//TCAG│gtgag//ttcag│GCATT……………/..TCG│gtgagt..//............…ctttttag│GCTGAcaaatgc│atgcatgc…
│ 1.2.3….....30│ │31……………..…….….88│ │89…...93
-300//.-5.-4.-3.-2.-1 │ │30+1 31-1│ │88+1 88+53//89-53 89-1 │ *1.*2. │…...*15
proteïne referentie sequentie

1 2 3..10 11 12……………….29 30………...31
Benoemen van varianten (nomenclatuur)
Type cDNA proteïne
c.78G>T
p.Trp26Cys
substitutie c.88+2T>G p.Trp26Ter
c.89-1G>T
Frameshift
c.13del Frameshift
p.Arg4fs
c.13_16del
deletie
In frame In frame
c.12_14del p.Gly4del
c.12_20del p.Gly4_Gln6del
c.13dupT p.Gly4dup
duplicatie
c.92_94dupGAC p.Gly4_Gln6dup
c.51_52insT
insertie c.51_52insGAGA p.Lys2_Leu3insGlnSer
recessieve aandoening c.[76C>T];[87G>A] p.[Trp13Ter];[Cys28Arg]

c.[76C>T];[=] p.[Trp13Ter];[=]
Les 5 – deel 1b: functionele effecten van varianten
 Loss of function
 Haploinsufficiëntie
 Gain of function
 Dominant negatief effect

Functionele consequenties van varianten
 ’loss of function’: meest frequent
= inactiverende variant: het genprodukt heeft geen of verminderde functie; vaak (maar niet altijd)
varianten die leiden tot een vervroegd stop codon.
 kwantitatief of kwalitatief
 haploinsufficiëntie:
wanneer verlies van 50% van het eiwit niet meer voldoende is voor normale functie en leidt tot
ziekte
 ‘gain of function’
= activerende variant: het genprodukt leidt tot een toename van de normale eiwit
functie/activiteit; vaak missense varianten, triplet repeat expansies
e.g. Huntington’s chorea, oncogenen die kanker veroorzaken
 dominant negatief effect:

= het variante gen product/eiwit, afkomstig van een heterozygote variant, blokkeert de werking
van het normale eiwit, afgeschreven van het andere allel. Vooral bij eiwitten die multimeren
vormen
Haploinsufficiëntie versus dominant negatief effect
2 normale kopijen
2 variante kopijen variant
1 wild type + 1 variant

variante kopij
Dominant negatief effect
Haploinsufficiëntie vs. dominant negatief effect :
osteogenesis imperfecta (OI)
 osteogenesis imperfecta: ‘brittle bone disease’
 classificatie:
type I: mild
type II: lethaal
type III: ernstig
type IV: matig
 genen: COL1A1 and COL1A2
 type 1 collagen: 2 α1 chains (COL1A1)

1 α2 chain (COL1A2)
Haploinsufficiëntie vs. dominant negatief effect :
osteogenesis imperfecta (OI)
variant
Pleiotropisme/allelisme bij OI
= verschillende allelen van een gen leiden tot
verschillende fenotypes
Voorbeeld examen vraag – vraag 1
In een bepaalde vorm van geïsoleerde groeihormoon deficiëntie veroorzaakt

door een deletie van een exon op chromosoom 17, wijzigt het eiwit: in
heterozygoten zal dit kortere eiwit binden op het normale eiwit gecodeerd door
de normale kopie van het gen op chromosoom 17, waardoor de normale
groeihormoon molecule geïnactiveerd wordt. Dit wordt best beschreven als een
voorbeeld van:
a) dominant negatief effect

b) haploinsufficiëntie
c) “gain of function” variant
d) pleiotropisme
e) geen van bovenstaande

Voorbeeld examen vraag – vraag 2
Bestudeer onderstaande DNA sequentie (sense DNA streng) van 18
nucleotiden:
1 ATGCCTAGGTGCAGGTAC 18
Het eerste codon betreft het start codon. Hieronder vind je de

genetische codes voor alle aminozuren:

Evalueer het effect van volgende veranderingen:

1) c.8G>A
2) c.18C>G
3) c.12C>A
4) c.4C>A

Welke veranderingen geven aanleiding tot een nonsense variant?
a) 1, 2, 3 en 4
b) 3, 4
c) 2, 3
d) 1, 4
e) 2,4
Monogenische aandoeningen en
Mendeliaanse overerving
Autosomaal of niet-geslachtsgebonden
• autosomaal dominant
• autosomaal recessief
Geslachtsgebonden:
• X-gebonden dominant
• X-gebonden recessief
• Y-gebonden

Historiek
Gregor Mendel (Brno)
Segregation of alleles
in the production of sex
“vader” genetica cells
experimenten met erwten

fundamentele principes erfelijkheid 1865: publicatie
(wetten van Mendel)
Wetten van Mendel
Mendels eerste wet Mendels tweede wet

Law of Segregation Independent Assortment
Monogenische aandoening
= genetische aandoening als gevolg van een defect (variant) in

één gen
lijst van aandoeningen online te raadplegen:

http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/
deze aandoeningen kennen in de regel een Mendeliaanse

overerving:
- autosomaal dominant
- autosomaal recessief
- X-gebonden dominant
- X-gebonden recessief
- Y-gebonden
Internationale databank voor
monogenische aandoeningen
Dr. Victor A. McKusick
1921-2008
Monogenische aandoeningen
 we beperken ons voor deze les tot Mendeliaanse overervingspatronen
 >6.000 monogenische aandoeningen

autosomaal: ~5.500
X-gebonden: ~500
Y-gebonden: ~31
 aantal gekende loci en aandoeningen sterk toegenomen de laatste jaren!
 informatief voor inschatten van herhalingsrisico’s: transmissie naar volgende

generatie
Stambomen tekenen
Stambomen tekenen
Stamboom
Informatie
 verwantschappen
• eerstegraadsverwant: ouder/kind (parent/offspring),
broer/zus (sibling)
• tweedegraadsverwant: gescheiden door 2 stappen
• derdegraadsverwant: gescheiden door 3 stappen
 aangetast/ niet aangetast
 proband/ indexpatiënt/ propositus (-a)

eerstegraadsverwanten
delen 50% van het genetisch materiaal
tweedegraadsverwanten
delen 25% van het genetisch materiaal
derdegraadsverwanten
delen 12.5% van het genetisch materiaal
Homozygoot vs. heterozygoot
Voor elk gen op een autosoom heeft elk individu twee exemplaren (allelen)
De twee allelen van een gen op chromosoom 3
de 2 homologe chromosomen van een chromosomenpaar

vb. chromosoom 3
homozygoot: de 2 allelen zijn identiek of

heterozygoot: de 2 allelen zijn verschillend
Compound
heterozygoot
voor 2
Heterozygote Homozygote verschilllende
variant variant varianten
c.[76C>T];[=] c.[76C>T];[76C>T] c.[76C>T];[87G>A]

p.[Trp25Ter];[=] p.[Trp25Ter];[Trp25Ter] p.[Trp25Ter];[Arg29Ter]
X chromosoom
 Een man heeft slechts 1 allel voor een gen op

het X-chromosoom (46, XY)
Hij is hemizygoot voor genen op het X
chromosoom.
 Een vrouw heeft 2 allelen voor een gen op

het X-chromosoom (46, XX); in elke cel is
echter één X-chromosoom geïnactiveerd
(Lyon hypothese) (Dr Mary Lyon, 1961)
1925-2014
Lyon hypothese (lyonisatie)
1) Het gecondenseerde X chromosoom is genetisch inactief; in somatische
cellen van de vrouw is slechts één X chromosoom actief; het tweede X
chromosoom is geïnactiveerd (Barr lichaampje in interfase cellen)
2) De X-inactivatie vindt vroegtijdig plaats in de embryogenese: start +/-4 dagen
na de bevruchting  het embryo bestaat uit een 100-tal cellen; voltooid +/-7
dagen na de bevruchting wanneer de implantatie in de baarmoeder plaatsvindt
(blastocyst)
3) X inactivatie gebeurt at random (in 50% van de cellen het vaderlijk en in 50%
van de cellen het moederlijk X chromosoom) en is irreversibel naar de
dochtercellen toe
soms ook non-random of skewed (verdeling niet 50/50): kan verklaring zijn voor manifeste
heterozygoten: vrouwelijke draagsters die mild fenotype vertonen door skewed X-inactivatie vb.
draagsters van DMD mutatie
bevruchte eicel
X inactivatie bij
de vrouw
X p: X chromosoom van vaderlijke afkomst
X m: X chromosoom van moederlijke afkomst
random
X inactivatie
Barr lichaampje (geïnactiveerd X chromosoom)
De vrouw is mozaïsch voor

genen op het X chromosoom
X-inactivatie
inactief X chromosoom: gecondenseerd tijdens interfase: sex-chromatine of Barr body

-donker kleurende massa chromatine
-tijdens mitose: inactief X chromosoom repliceert later
5 Mendeliaanse overervingspatronen
frequent:
 autosomaal dominant
 autosomaal recessief
 X-gebonden recessief
zeldzaam:
 X-gebonden dominant
 Y-gebonden
Autosomaal dominant vs. autosomaal
recessief
Een aandoening is dominant wanneer het ziektebeeld tot uiting komt van zodra
één van beide allelen afwijkend is.
Expressie bij de heterozygoten van het afwijkend allel.
Een aandoening is recessief wanneer het ziektebeeld tot uiting komt enkel
wanneer beide allelen afwijkend zijn.
Enkel expressie bij de homozygoten of compound heterozygoten van het
afwijkend allel.
Autosomaal dominante overerving
 geeft een fenotype in heterozygote vorm, i.e. in een persoon die zowel een
abnormaal als een normaal allel draagt
 ziektebeeld komt tot uiting van zodra één van beide allelen afwijkend is
 sex ratio: gelijk aantal mannelijke en vrouwelijke aangedane verwanten
 vertikale transmissie: aandoening aanwezig in alle generaties
 autosomaal dominante aandoeningen:

Neurofibromatose type 1, ziekte van Marfan, achondroplasie, ziekte van Huntington, ziekte van Steinert
(myotone dystrofie)
 herhalingsrisico: 50%
Autosomaal recessieve overerving
 geeft alleen een fenotype in homozygote vorm (i.e. 2 identieke kopijen
van het variante allel) of compound heterozygote vorm (i.e. 2
verschillende kopieën van het variante allel)
 homozygoot varianten/compound heterozygoten vertonen de ziekte;

heterozygoten voor een recessief variant allel vertonen geen ziekte, maar
zijn dragers van de aandoening
 sex ratio: gelijk aantal mannelijke en vrouwelijke aangedane verwanten
 stamboom met “horizontale presentatie”: kenmerk kan aanwezig zijn in

siblings maar meestal niet in vroegere generaties
 consanguïniteit (homozygosity by descent)
 autosomaal recessieve aandoeningen:

hereditaire hemochromatose, mucoviscidose, aangeboren metabole afwijkingen
 herhalingsrisico: 25%
Geslachtsgebonden overerving
 X-chromosoom: 5% genoom, 160 Mb, ~723 genen
 Y-chromosoom: 70 Mb, ~49 genen

X-gebonden recessief
 recessief: fenotype gewoonlijk enkel in mannen
 vrouwen: fenotype sterk variabel (afhankelijk van de lyonisatie)
 sex ratio: gewoonlijk enkel mannen met de aandoening
 maternale transmissie: aangedane mannen zijn verwanten via vrouwelijke lijn
 aangedane vader: transmissie naar alle dochters (dragers), geen aangedane

zonen
 moeder drager: ½ zonen aangedaan, ½ dochters drager

 voorbeelden:
hemofilie, fragiele X syndroom, ziekte van Fabry
 herhalingsrisico: afhankelijk van het ouderlijke genotype

Vader aangedaan: enkel dochters at risk – fenotype afhankelijk van de
lyonisatie
Moeder aangedaan: 50% risico voor zonen
X-gebonden dominant
 sex ratio: meer vrouwen dan mannen aangedaan
 aangedane moeders: transmissie naar ½ zonen en dochters
 aangedane vaders: transmissie enkel naar de dochters
 zeldzaam
 X-linked dominante condities:

X-linked hypophosphatemia, X-linked chondrodysplasia punctata
X-gebonden dominant
X-gebonden dominant
Y-gebonden
 dominant: fenotype in hemizygoot
 sex ratio: enkel aangedane mannen
 paternele transmissie
 zeldzaam
 condities: mannelijke infertiliteit (frequent veroorzaakt

door interstitiële deleties op het Y chromosoom) – wordt
nu een erfelijke aandoening door IVF procedures
Y-gebonden
Voorbeelden van monogenische aandoeningen die een
mendeliaans overervingspatroon volgen
1. Autosomaal recessief: mucoviscidose
2. Geslachtsgebonden aandoeningen; visualisatie in Calico kat
A. X-gebonden recessief
a) Rood-groen kleurenblindheid
b) Hemofilie B
c) Duchenne musculaire dystrofie
B. X-gebonden dominant
a) Rett syndroom
1. Autosomaal recessieve aandoening:
mucoviscidose
mucus: slijm; viscidosis: kleverig (taaislijmziekte)
multisystemische aandoening van de exocriene klieren leidend tot insufficiëntie van

ademhalings- en verteringsfuncties
- pancreas, gastro-intestinaal stelsel, zweetklieren, longen, vas deferens
- diagnose zweettest: overdreven zoutverlies in de secreties zweetklieren
- excessief taaie slijmen door onvoldoende hydratatie van de secreties van de exocriene klieren
(« taaislijmziekte »)
Mucoviscidose
overerving AR, ziektefrequentie populatie-afhankelijk
- Caucasische origine: ~1/2500
- Afrikaanse origine: ~1/17000
- Aziatische origine: ~1/70000
veroorzaakt door mutaties in CFTR gen

- genlocus 7q (1985)
- genidentificatie (1990): 250 kb, 27 exonen
- codeert voor CFTR: « cystic fibrosis transmembrane
regulator »
- transmembranair chloride en natrium ion kanaal, in
epitheliale cellen van long, darm
b) Hemofilie B
a) Rett syndroom
2. Geslachtsgebonden overerving
 Autosomen: 2 kopies/diploïde cel
 X chromosoom
 mannen: 1 kopie (XY)
 vrouwen: 2 kopies (XX)
 Dosage compensatie door X inactivatie bij vrouwen

X-inactivatie
Normaal gezien random
maar alle dochtercellen: behouden inactivatie van hetzelfde X chromosoom
X-inactivatie
Calico cat
b) Hemofilie B
a) Rett syndroom
Oefening
2.A.a. Rood-groen kleurenblindheid

een persoon kan geen onderscheid maken tussen rood en groen (blauwgroen). Hun visuele scherpte is
echter normaal.
1% mannen: rood-groen kleurenblind
2% mannen: groen
8% mannen: moeite om rood en groen te onderscheiden
Mannen zijn ongeveer 16X meer getroffen door deze aandoening dan vrouwen – verklaar.
b) Hemofilie B
a) Rett syndroom
2.A.b.
Hemofilie B: X-gebonden recessieve
overerving
Hemofilie B: een koninklijke aandoening
BMJ, 1868:
De novo variant in Victoria Leopold overleed op de leeftijd

of haar ouders van 31 jaar aan een
intercerebrale haemorraghe
2 dochters van Victoria:

asymptomatische dragers
c.278-3A>G
Hemofilie B
Bloed bevat verschillende stollingsfactoren
= eiwitten die belangrijk zijn voor een goede bloedstolling
Bij hemofilie B ontbreekt het eiwit factor IX (9) volledig of gedeeltelijk

ÞDe bloedklonter die bij een bloeding wordt gevormd is minder stabiel bij personen met hemofilie B
ÞPersonen met hemofilie B bloeden niet sneller, maar wel langer
graad Factor 9 gehalte kliniek

Spontane bloedingen in gewrichten en
< 1%
Ernstige hemofilie spieren. Bloeding na kwetsuur,
ongeval of operatie.
Zo nu en dan kunnen bloedingen
Matig ernstig
≥ 1% - ≤5% optreden. Bloeding na kwetsuur,
hemofilie
> 5% - ≤50% Bloedingen uitsluitend uitgelokt door
Milde hemofilie
b) Hemofilie B
a) Rett syndroom
2.A.c. Duchenne musculaire dystrofie (DMD): X-gebonden
recessief
Duchenne en Becker musculaire dystrofie (DMD/BMD): progressieve spierziekten:
 DMD: aanvang vroege kinderleeftijd, snel progressief, patiënten rolstoelgebonden rond 12 j,
1/3500 mannen
 BMD: latere aanvang van spierzwakte
Moleculaire oorzaak: mutatie in het DMD gen (Xp21.2), 2.5 Mb, 79 exonen, 14 kb mRNA
Genotype-fenotype correlatie: afhankelijk van expressie genproduct dystrofine:

 DMD: frameshift of nonsense varianten > ernstig getrunceerd dystrofine proteïne,
ondergaat nonsense mediated decay
 BMD: in-frame varianten, resulterend in een korter dystrofine en residuele productie van
het DMD proteïne
Duchenne musculaire dystrofie (DMD)
Normale dystrofine kleuring Afwezige dystrofine Cellulaire organisatie dystrofine, dystrofine-

rond spiervezels bij DMD patient geassocieerde proteïnen en hun verband met
verschillende musculaire dystrofieën
> rol in structurele integriteit spiercel
b) Hemofilie B
a) Rett syndroom
2.B.a. X-gebonden dominante overerving
1/10.000-1/15.000 vrouwen (en mannen)
één van de frequentste oorzaken van MR bij
vrouwen
Progressieve neurologische ontwikkelings-
aandoening: autistiforme kenmerken, MR,
epilepsie, ataxia, stereotiepe handbewegingen
Moleculaire oorzaak: varianten in MECP2 gen
Genetische heterogeniteit
locus heterogeniteit:
een ziekte of fenotype wordt veroorzaakt door varianten op verschillende loci
Bv.: erfelijke doofheid, erfelijke blindheid, erfelijke borstkanker
allelische heterogeniteit:
vele verschillende ziekte veroorzakende allelen zijn mogelijk op één locus
Bv.: mucoviscidose
klinische/fenotypische heterogeniteit:
2 of meer aandoeningen veroorzaakt door variant in één gen
Bv.: Duchenne en Becker musculaire dystrofie, worden beiden veroorzaakt door varianten
in het DMD gen
Vraag 3
Wat is de meest waarschijnlijke overervingsvorm in deze familie? Neem aan dat

dragerschap voor een variant in het betrokken gen in de algemene populatie
ontzettend laag is.
a) Autosomaal dominant
b) Autosomaal recessief
c) X-gebonden dominant
d) X-gebonden recessief
e) Y-gebonden
Vraag 4
Wat is de meest waarschijnlijke overervingsvorm in deze familie? Neem

aan dat dragerschap voor een variant in het betrokken gen in de
algemene populatie ontzettend laag is.
e) Y-gebonden
Vraag 5
Welke mogelijke overervingsvormen herken je in deze familie? Neem aan dat

dragerschap voor een variant in het betrokken gen in de algemene populatie
ontzettend laag is.
e) Y-gebonden
Vraag 6
Wat is de kans dat de kinderen van 2 ouders met achondroplasie (autosomaal
dominante aandoening) te wijten aan een heterozygote variant eveneens
achondroplasie hebben?
1) 25%
2) 50%
3) 75%
4) 100%
5) geen van deze

Vraag 7
Een vrouw met een normale pigmentatie van de huid heeft 2 zussen met
oculocutaan albinisme, een volledige penetrante autosomaal recessieve
aandoening. Wat is de kans dat deze vrouw een heterozygote draagster is voor de
aandoening, indien beide ouders heterozygote dragers zijn?
1) 1/2
2) 1/4
3) 2/3
4) 3/4
5) 100%
Les 5: take home messages
1. Genetische variatie: verschil tussen pathogene en niet-ziekteveroorzakende varianten
2. Variant classificatie:
 Substituties
a) In exonen: missense, nonsense, silent
b) In overgang tussen intronen/exonen: splice site varianten
 Deleties/Inserties:
a. In exonen: in frame ↔ out of frame
 Triplet repeat expansies
3. Benoemen van varianten
4. Functionele effecten van varianten:
 Loss of function
a) Haploinsufficiëntie
b) Dominant negatief effect
 Gain of function
5. Vijf mendeliaanse overervingsvormen voor monogenische aandoeningen!!!

Les 5 - Deel 1a: Varianten in Het Humane Genoom: Pathogene Vs Niet-Ziekteveroorzakende Variant Classificatie

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Les 5 - Deel 1a: Varianten in Het Humane Genoom: Pathogene Vs Niet-Ziekteveroorzakende Variant Classificatie

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Les 5 – deel 1a: varianten in het humane genoom

Pathogene vs niet-ziekteveroorzakende variant

Benoemen van varianten

Prof dr ir Kathleen Claes

 Pathogene mutatie variant

 Polymorfisme niet-ziekteveroorzakende variant

moleculair cytogenetische afwijkingen

Dit zijn stabiele variaties: deze worden onveranderd doorgegeven aan de

Deletie: frameshift Deletie: in frame

variant CAT TGG CGA ATG ACC

normaal TAT TGG CGA ATG ACC

variant TAT TGG TGA ATG ACC

variant TAC TGG CGA ATG ACC

Splice donor Splice acceptor

normaal TAT TGG CGA ATG ACC

variant TAT TGG CGA TGA CCT

 triplet repeats – (CAG)n, (CGG) n, (CTG) n, ...

repeat normale mutante

splice acceptor site

exon 1 exon 2 exon 3

transcriptie start translatie start site translatie poly A

cDNA referentie sequentie

proteïne referentie sequentie

recessieve aandoening c.[76C>T];[87G>A] p.[Trp13Ter];[Cys28Arg]

Prof dr ir Kathleen Claes

 dominant negatief effect:

2 variante kopijen variant

1 wild type + 1 variant

 genen: COL1A1 and COL1A2

 type 1 collagen: 2 α1 chains (COL1A1)

In een bepaalde vorm van geïsoleerde groeihormoon deficiëntie veroorzaakt

a) dominant negatief effect

Het eerste codon betreft het start codon. Hieronder vind je de

Prof dr ir Kathleen Claes

Gregor Mendel (Brno)

experimenten met erwten

Mendels eerste wet Mendels tweede wet

= genetische aandoening als gevolg van een defect (variant) in

lijst van aandoeningen online te raadplegen:

deze aandoeningen kennen in de regel een Mendeliaanse

Dr. Victor A. McKusick

 >6.000 monogenische aandoeningen

 aantal gekende loci en aandoeningen sterk toegenomen de laatste jaren!

 informatief voor inschatten van herhalingsrisico’s: transmissie naar volgende

 aangetast/ niet aangetast

 proband/ indexpatiënt/ propositus (-a)

De twee allelen van een gen op chromosoom 3

de 2 homologe chromosomen van een chromosomenpaar

homozygoot: de 2 allelen zijn identiek of

c.[76C>T];[=] c.[76C>T];[76C>T] c.[76C>T];[87G>A]

 Een man heeft slechts 1 allel voor een gen op

 Een vrouw heeft 2 allelen voor een gen op

Barr lichaampje (geïnactiveerd X chromosoom)

De vrouw is mozaïsch voor

inactief X chromosoom: gecondenseerd tijdens interfase: sex-chromatine of Barr body

 sex ratio: gelijk aantal mannelijke en vrouwelijke aangedane verwanten

 vertikale transmissie: aandoening aanwezig in alle generaties

 autosomaal dominante aandoeningen:

 homozygoot varianten/compound heterozygoten vertonen de ziekte;

 sex ratio: gelijk aantal mannelijke en vrouwelijke aangedane verwanten

 stamboom met “horizontale presentatie”: kenmerk kan aanwezig zijn in

 consanguïniteit (homozygosity by descent)

 autosomaal recessieve aandoeningen: