Antimikrobinės medžiagos

Chemoterapija, antibiotikai.
Mikroorganizmų atsparumas antibiotikams.
Racionalioji antibiotikoterapija
 Antimikrobinės medžiagos – natūralūs,
sintetiniai ar pusiau sintetiniai junginiai, kurie
mikroorganizmus sunaikina arba stabdo jų
dauginimąsi:
 dezinfekcinėms medžiagoms būdingas
neselektyvus veikimas,
 chemoterapinėms medžiagoms - selektyvus
veikimas.
 Chemoterapiniai preparatai – vaistai, kurie
patekę į organizmą, pasirinktinai veikia jiems
jautrius mikroorganizmus arba navikų ląstelių
gyvybinę veiklą.
1891 m. pirmąkart įrodyta galimybė vartoti chininą nuo
maliarijos plazmodžio, t.y. cheminę priemonę nuo ligos sukėlėjo –
mikroorganizmo žmogaus organizme.

 Chemoterapija – gydymas cheminiais

preparatais, slopinančiais ligos sukėlėjų augimą,
dauginimąsi arba naikinančiais juos.
Chemoterapiniai preparatai:
a) turi būti labai mažai toksiški;

b) selektyviai veikti tik tas ląsteles, kurioms naikinti ar

slopinti jų dauginimąsi jie skirti;

c) veikti mikroorganizmus, parazitus, navikines ląsteles,

sutrikdydami ląstelių membranų funkciją, baltymų sintezę
ir kt.

Todėl ląsteles turi pasiekti tokia jų koncentracija, kad

veiktų pasirinktąsias ląsteles, nedarydami žalos kitoms
organizmo ląstelėms.
 Infekcinių ligų gydymui pradėti naudoti
chemoterapiniai preparatai:
 Arseno junginiai – salvarsanas - sifilio gydymui
 Bismutas – enterokolitų gydymui, (dabar naudojamas skrandžio ir
dvylikapirštės žarnos opaligėms gydyti);
 Gyvsidabrio junginiai;
 Izonikotino rūgšties dariniai - tuberkuliozės gydymui (izoniazidas);
 Nitrofurano junginiai (furacilinas);
 Chinolonai, oksichinolonai;
 Tiosemikarbazono dariniai (faringoseptas);
 Sulfanilamidai;

 Antibiotikai
 Antibiotikai
(gr. anti – prieš, bios – gyvybė)
 tai mikrobinės, gyvūninės ar augalinės kilmės
medžiagos, selektyviai slopinančios mikroorga-
nizmų augimą, dauginimąsi ar visiškai juos
sunaikinančios taip pat slopinančios navikinių
ląstelių gyvybingumą;
 antibiotikai yra etiotropiniai vaistai, veikiantys
ligos priežastį – infekcinės ligos sukėlėją;
 yra antagonizmo produktai.
 Mikroorganizmų
antagonizmas
 Bakteriocinogenija – bakteriocinų produkcija;
 Antibiozė – antagonistinių santykių forma,
kai vienas iš simbiontų išskiria kitiems
mikroorganizmams toksiškus produktus,
slopinančius jų augimą ir dauginimąsi;
Ši mikroorganizmų antagonistų savybė naudojama
biotechnologijoje, antibiotikų iš bakterijų ir mikroskopinių
grybų gamybai.
 Antibiotikams keliami
reikalavimai:

 mažomis koncentracijomis naikinti ligos

sukėlėjus ar slopinti jų augimą ir dauginimąsi,
 veikiant organizmo skysčiams turi likti aktyvūs,
 greitai veikti mikroorganizmą,
 nekenkti sveikimo procesui ir neslopinti
imuninių reakcijų,
 pasižymėti selektyviu veikimu.
 Antibiotikai

Antibiotikų sąlyginis nekenksmingumas

žmogui pasireiškia todėl, kad antibiotikai
slopina tas metabolines reakcijas
mikroorganizmo ląstelėje, kurių nėra
žmogaus eukariotinėje ląstelėje arba
pastarojoje jos neprieinamos;
Šiuo požiūriu unikalūs yra betalaktaminiai antibiotikai, nes
peptidoglikaną ląstelės sienelėje turi tik prokariotai. Eukariotinės
ląstelės neturi taikinio betalaktaminiams antibiotikams.
Antimikrobinių medžiagų klasifikacija

Antimikrobinės medžiagos klasifikuojamos

pagal:

 gavimo šaltinį;
 cheminę struktūrą;
 veikimo spektrą;
 veikimo pobūdį;
 veikimo mechanizmą;
 klinikinį pritaikymą.
 Antibiotikų klasifikacija pagal
gavimo šaltinį:
 Natūralūs
- iš mikroskopinių grybų: Penicilium notatum,
Cephalosporium,
- bakterijų: aktinomicetų (streptomicinas), bacilų
(bacitracinas);

 Pusiau sintetiniai (pusiau sintetiniai penicilinai);

 Sintetiniai (chloramfenikolis, turintis natūralų atitikmenį –
levomicetiną, bicilinai).
 Chemoterapiniai preparatai
 Betalaktaminiai – gamtiniai penicilinai ir pusiau sintetiniai
jų dariniai (monobaktamai, karbapenemai);
 Polipeptidai ar baltymai: gramicidinas, bacitracinas,
polimiksinai;
 Aciklinės struktūros – polienai (nistatinas);
 Makrolidai – jų molekulėse yra makrociklinis laktono žiedas
(eritromicinas, klaritromicinas);
 Tetracikliniai – tetraciklinai;
 Aminoglikozidiniai (gentamicinas, kanamicinas);
 Heterocikliniai – priešgrybelinis grizeofulvinas,
 Aromatiniai - higromicinas, vartojamas veterinarijoje
helmintozėms gydyti.
Antibiotikų klasifikacija pagal veikimo
spektrą:

Plataus ir siauro veikimo spektro

 priešbakteriniai,
 priešgrybeliniai,
 priešvirusiniai,
 priešnavikiniai,
 priešpirmuoniniai,
 imunodepresantai (skiriami po transplantacijų).
Antibiotikų klasifikacija pagal veikimo
pobūdį:

 Bakteriostatiniai - slopina prokariotų

augimą, bet visiškai jų nesunaikina
(tetraciklinai, makrolidai, sulfanilamidai);

 Bakteriocidiniai – visiškai sunaikina

prokariotus (penicilinai, cefalosporinai,
aminoglikozidai).
 Antibiotikų veikimo
mechanizmai
M/o sienelės komponentų sintezės slopinimas:

- biosintezės fermentų slopinimas

Fosfomicinas, Cikloserinas

- sienelės pralaidumo slopinimas

Bacitracinas

- sienelės komponento peptidoglikano suardymas

Vankomicinas

- peptidoglikano sintezės slopinimas

Penicilinai, Cefalosporinai, Karbapenemai,
Monobaktamai
 Antibiotikų veikimo
mechanizmai

Citoplazminės membranos funkcijos slopinimas:

- Citoplazminės membranos suardymas

Polimiksinai, Tirocidinai

- Pralaidžių porų suformavimas

Gramicidinas
 Antibiotikų veikimo
mechanizmai

Grybų struktūros suardymas:

- polienai (Amfotericinas)

- imidazolai (Ketokonazolas, Flukonazolas)

 Antibiotikų veikimo
mechanizmai
Amino rūgščių sintezės slopinimas:

- nukleotidų metabolizmo slopinimas

Acikloviras (virusai), Flucitozinas (grybai)

- DNR replikacijos slopinimas

Chinolonai, Nitroimidazolai

- RNR polimerazės slopinimas

Rifampicinai
 Antibiotikų veikimo
mechanizmai

Ribosomų funkcijos slopinimas:

- 30 S slopinimas
Streptomicinas, Gentamicinas, Amikacinas,
Kanamicinas, Tetraciklinai

- 50 S slopinimas
Chloramfenikolis, Klindamicinas, Eritromicinas
Mikrobinės lastelės struktūros –
taikiniai antibiotikams
 Kad antibiotikai veiktų:
 Parinkti pagal veikimo spektrą
 Parinkti pagal tropizmą
 Parinkti terapinę dozę
 Nustatyti antibiogramą
 Parinkti įvedimo į organizmą kelią
 Aktyvios koncentracijos sudarymas ir
palaikymas
 Teisingai naudoti derinius esant
poliinfekcijai
Galimos antibiotikoterapijos
komplikacijos

Alerginės:

Būdinga klinika - bėrimai, rinitas, ypač

pavojingas yra penicilininis šokas (greitojo tipo
alerginė reakcija).
Galimos antibiotikoterapijos
komplikacijos
Toksinės:
Gydant antibiotikais ilgesnį laiką dėl vaisto
metabolizmo organizme ir pašalinimo kelių
(farmakodinamikos) galimi įvairių organų pažeidimai:
vestibiulinio aparato, inkstų (aminoglikozidai),
periferinės ir centrinės nervų sistemų (penicilinas,
streptomicinas ir kt.), kraujodaros sistemos
(levomicetinas). Levomicetinas – vienintelis gamtinis
antibiotikas molekulėje turintis nitrobenzeną, kuris
toksiškai veikia bakterijų ir žinduolių ląsteles.
Galimos antibiotikoterapijos
komplikacijos
Endotoksinės:

Šios reakcijos išsivysto kai, veikiant

antibiotikui žūsta daug gramneigiamų
bakterijų ir į kraują išskiriamas jų
endotoksinas (LPS).
Gali išsivystyti šokas, diseminuota
intravazalinė koaguliacija (DIK).
 Galimos antibiotikoterapijos
komplikacijos

Disbakteriozė:
Dėl ilgalaikės antibiotikoterapijos, kada naikinami
ne tik ligos sukėlėjai, bet ir normali mikroflora,
pradeda daugintis mikroorganizmai, nejautrūs tam
antibiotikui. Dažniausiai stafilokokai, mikroskopiniai
grybai, klostridijos, pseudomonos, protėjai.
C.difficile sukelia pseudomembraninį kolitą, kliniškai
pasireiškiantį ūmiu pilvo skausmu, karščiavimu,
viduriavimu kraujingomis išmatomis.
 Galimos chemoterapijos
komplikacijos

Mikroorganizmų atsparumas
antibiotikams:

atsparios antibiotikams padermės dažnai

selekcionuojamos dėl netinkamo gydymo
antibiotikais, jų skyrimo profilaktiškai
(pvz., virusinių infekcijų metu).
 Neteisingai naudojant:

 Alerginės reakcijos
 Trinka imuniteto formavimasis
 Disbakteriozės, pseudomembraninis kolitas
 Rezistentiškumas
 Tiesioginės toksinės reakcijos
 Kancerogeninis poveikis
 Teratogeninis, embriogeninis poveikis
 Racionalios chemoterapijos
principai

Empiriškoji antibiotikoterapija

Pagrįsta žiniomis apie rūšinį bakterijų jautrumą tam

tikriems antibiotikams, duomenimis apie tam tikros
infekcinės ligos vyraujančius sukėlėjus,
epidemiologiniais duomenimis apie mikroorganizmų
atsparumą regione, ligoninėje ir t.t.
 Racionalios chemoterapijos
principai

Etiotropiškoji antibiotikoterapija

Antibiotikai skiriami žinant konkretų infekcinio

proceso sukėlėją ir jo atsparumą antibiotikams.
 Racionalios chemoterapijos
principai

Deskalacinė

Gydymas pradedamas remiantis empirine

antibiotiko terapija. Nustačius antibiogramą, jis
koreguojamas.
 Racionalios chemoterapijos
principai

 Antibiotikai skiriami tik bakterinės kilmės

infekcijai gydyti;

 Nedelsiant antibiotikai skiriami esant sunkiai

ligonio būklei;

 Infekuota organizmo medžiaga bakteriologiniam

tyrimui paimama prieš pradedant gydymą
antimikrobiniais vaistais.
 Racionalios chemoterapijos
principai
 Numatomas dažniausias sukėlėjas ir jo
atsparumas antimikrobiniams vaistams;

 Įvertinami nuo ligonio priklausantys veiksniai,

galintys veikti antibiotiko pasirinkimą;

 Vartojamas siauriausio spektro antibiotikas prieš

numatomą sukėlėją;
 Racionalios chemoterapijos
principai
 Vartojamas farmakoekonomiškai pagrįstas
antibiotikas;

 Skiriamas antimikrobinis vaistas turi veikti

infekcijos židinyje esančius mikroorganizmus;

 Skiriamas tinkamas antibiotiko vartojimo būdas,

dozės ir kursas;
Kombinuota antibiotikoterapija

Kombinuota (2 – 3 antimikrobiniais vaistais)

antibakterinė terapija :

- empirinei terapijai, norint praplėsti poveikio spektrą,

- įtariant polimikrobinę infekciją,
- siekiant išvengti mikroorganizmų atsparumo gydymo
metu,
- siekiant sinergistinio poveikio,
 Antibiograma

Antibiograma – nustatytas
mikroorganizmo padermės atsparumas
tam tikriems antibiotikams.
 Antibiogramos nustatymo
būdai

 Diskų difuzijos į agarą (kokybinis);

 Serijinio skiedimo standžiose ir skystose

mitybinėse terpėse būdai (kiekybinis);

 E testai (kiekybinis).
 Antibiogramos nustatymo
būdai
 diskų difūzijos metodas
 Jautrumo antibiotikams nustatymo
būdai (MIC)
 Praskiedimų metodas
 Mažiausia slopinančioji
koncentracija (MSK)

 MSK (angl. MIC) – mažiausia slopinančioji

koncentracija, tai mažiausia preparato
koncentracija (mg/L ar μg/ml), kuri in vitro
stabdo mikroorganizmų dauginimąsi.

Ji nusako antibiotikų ar kitų chemoterapinių

antimikrobinių medžiagų veikimo intensyvumą.
 Mikroorganizmų jautrumas
antibiotikui

Tai mikroorganizmų genetiškai determinuota

rūšies savybė, pasireiškianti buvimu “taikinio”, į
kurį veikdamas preparatas sustabdo
mikroorganizmų augimą ir/ar dauginimąsi -
(mikrobostatinis poveikis) arba sunaikina
mikroorganizmus – (mikrobocidinis poveikis);
 Mikroorganizmų atsparumas
antibiotikui

Tai mikroorganizmų padermės savybė įgyti

vienokius ar kitokius atsparumo mechanizmus.

Ši padermės savybė priklauso nuo antibiotiko ir jo koncentracijos.

 Mikroorganizmų atsparumas
antibiotikui

Įgytas mikroorganizmo atsparumas

antibiotikui dėl:

 Mutacijų ar rekombinacijų bakterijų chromosomos

genuose (chromosominis);
 Papildomų genų, kuriuos atneša R-plazmidės

(plazmidinis).
 Mikroorganizmų atsparumo
antibiotikams biocheminiai pagrindai

 Chemoterapinių preparatų inaktyvacija;

 Chemoterapinių preparatų veikimo taikinio pakitimas;

 Sutrikęs chemoterapinio preparato patekimas į ląstelę:

 aktyvus preparato išvedimas iš mikrobinės ląstelės;

 mikrobinės ląstelės išorinių struktūrų laidumo pakitimas.

 Metabolinio “šunto” formavimasis;

 Chemoterapinių preparatų
inaktyvacija:

Betalaktaminių antibiotikų fermentinė inaktyvacija

atsiranda dėl bakterijų į aplinką išskiriamų fermentų
betalaktamazių, hidrolizuojančių betalaktaminį žiedą.

Betalaktamazės paplitusios tarp mikroorganizmų, išskyrus Streptococcus

gentį. Plazmidinės plataus spektro gramneigiamų bakterijų
betalaktamazės, nes jos gali ardyti III ir IV kartų cefalosporinus.
Dažniausiai jas gamina Klebsiella spp., E.coli ir Proteus spp.
Chemoterapinių preparatų
inaktyvacija:

Aminoglikozidų modifikuotos molekulės

netenka gebėjimo susijungti su ribosomomis ir
slopinti baltymo sintezę dėl fermentinės
inaktyvacijos AMF.
Chemoterapinių preparatų
veikimo taikinio pakitimas:

Pakitus betalaktamų veikimo taikiniui

dalyvaujančiam peptidoglikano sintezėje,
atsparūs stafilokokai toliau sintetina
peptidoglikaną, turintį mažesnį afinitetą
antibiotikui;
Genas mecA, koduojantis pakitusius PPB2a, yra
chromosomose.
 Sutrikęs chemoterapinio
preparato patekimas į ląstelę:

 aktyvus preparato išvedimas iš mikrobinės

ląstelės;
(labiausiai paplitęs tetraciklinų atsparumo mechanizmas;
atsparumo genai TetA – TetE yra plazmidėse);

 bakterijų išorinių struktūrų laidumo pakitimas;

(atsparumas vankomicinui įgyjamas kaupiantis didesniam
peptidoglikano kiekiui ir sustorėjus ląstelės sienelei).
 Metabolinio “šunto”
formavimasis:

Mikroorganizmai pasinaudoja pakitusiu

metabolizmo keliu, kuris aplenkia antibiotiko
slopinamą, taip kompensuojant sutrikdytą funkciją;
Buitiniu keliu susiformavęs atsparumas

Antibiotikų
panaudojimas
maistiniams
gyvūnams Infekcija/kolonizacija
pas žmones

Antibiotikams Rezistentiškų formų

rezistentiškų atsiradimas
entero bakterijų
susiformavimas
 Antibiotikų naudojimas
gyvulininkystėje

 Terapinis
 Fermentinė inhibicija
 Betalaktamazės – S. aureus atsparumas
betalaktamams
 Kiti modifikuoti fermentai genetiškai
užkoduoti plazmidėse – Enterokokų ir
gram – atsparumas aminoglikozidams
 Bakterinės membranos kitimai
 Pseudomona aeruginosa atsparumas
imipenemui
 Dėl mutacijų sumažėjęs išorinės
membranos laidumas (porinų išnykimas)
 Vidinės membranos kitimai

 Atsiranda elektronų pernašos pakitimai

 Retas, bet užtikrintas mechanizmas
 Susidaro po ilgalaikės aminoglikozidų
terapijos
 Stafilokokų atsparumas aminoglikozidams
 Bakterinis efliuksas
 Aktyvūs baltyminiai transporteriai, kurie
“išspjauna” antibiotikus iš ląstelės vidaus
 Pseudomona aeruginosa ir Staphylococcus
aureus atsparumas tetraciklinams
Bakterinis efliuksas
 Antibiotikų apėjimas

 Antibiotikų taikinys yra augimui reikalingi

fermentai, tačiau dėl mutacijos bakterijos
apsieina ir be to fermento, nes gauna
maisto medžiagų iš išorės. Tai tas taikinys
kaip ir bevertis pasidaro
 Požiūris į antibiotikus
Norint sumažinti atsparumą antibiotikams
reikia :
1.Neskirti antibiotikų nuo pradžių, taip
vadinamų „dažnų peršalimų“
2.Naudoti nuodugnų antimikrobinį spektrą
norint išgydyti infekciją
3.Užkirsti kelią infekcijoms laikantis higienos
principų, pagrinde plaunant rankas.