MAJOR HISTOCOMPABILITY COMPLEX AND

T-CELL RECEPTORS – ROLE IN IMMUNE RESPONES

THS.BS. VÕ TẤN KHANG – TÀI LIỆU LƯU HÀNH NỘI BỘ
NỘI DUNG

• Vai trò của phức hợp hòa hợp mô (MHC) trong đáp ứng miễn dịch.

• Cấu trúc và chức năng của phân tử MHC class I và class II

• Tính đa hình của phân tử MHC class I và class II

• Cấu trúc của thụ thể tế bào T (T-cell receptor – TCR) đối với kháng nguyên

• Cơ sở di truyền và tính đa dạng của TCR

• Vai trò của phức hợp CD3 và co-stimulatory molecules (phân tử đồng kích thích)

• Khái niệm về synapse miễn dịch

• Các điều kiện để hoạt hóa tế bào T

TỔNG QUAN

• Sự tương tác giữa tế bào với tế bào trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu là rất quan trọng để
bảo vệ cơ thể khỏi tác nhân gây bệnh.
• Các tương tác này được hình thành bởi các synapse miễn dịch mà các thành phần chủ
yếu là thụ thể kháng nguyên của tế bào T (TCR) và phân tử phức hợp hòa hợp mô chủ
yếu (MHC).
• Chức năng chính của TCR là để nhận biết kháng nguyên nằm trong phân tử MHC và để
truyền tín hiệu kích thích vào bên trong tế bào.
• Vì liên kết của peptid với MHC là không đồng hóa trị nên khá lỏng lẻo, do đó cần có nhiều
yếu tố khác giúp ổn định synapse miễn dịch.
GENE MHC – PHỨC HỢP MHC

• Các phân tử MHC có vai trò quan trọng quá trình đào thải các mô ghép
• Các gen mã hóa cho cấu trúc phân tử MHC có tính đa hình cao (tồn tại rất nhiều loại allele
khác nhau trong cùng một quần thể) và chúng tham gia trong việc kiểm soát cả hai đáp
ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào.
• Sự khác biệt về một hoặc nhiều gen mã hóa cấu trúc phân tử MHC sẽ dẫn đến sự khác
biệt trong khả năng đáp ứng của hệ miễn dịch với một số kháng nguyên đặc hiệu giữa các
dòng chuột thuần chủng
TỔNG QUAN

• Có 02 loại phân tử MHC: class I và class II và

chúng được nhận biết bởi các loại tế bào T
khác nhau

• Class I được phát hiện trên tất cả các tế bào

có nhân

• Class II được tìm thấy chỉ trên các tế bào trình

diện kháng nguyên (Antigen presenting cell -
APC), chúng bao gồm các tế bào có tua, các
đại thực bào, tế bào B và một vài loại tế bào
khác.
TỔNG QUAN

• Có 02 loại phân tử MHC: class I và class II và

chúng được nhận biết bởi các loại tế bào T
khác nhau

• Các tế bào T gây độc tế bào (T cytotoxic - Tc)

sẽ nhận biết peptid liên kết với các phân tử
MHC lớp I

• Các tế bào T trợ giúp (T helper - Th) sẽ nhận

biết peptid liên kết với các phân tử MHC lớp II
MHC-RELATED DISORDERS

• Các phân tử MHC I và II là những kháng nguyên có tính miễn dịch nhất được nhận biết trong quá
trình thải ghép của ghép tạng đồng loài (ghép allogeneic). Yếu tố quyết định mạnh nhất là HLA-DR,
tiếp theo là HLA-B và HLA-A. 3 locus này là điều quan trọng nhất để kết hợp giữa người cho và
người nhận.
• Một số rối loạn tự miễn dịch có liên quan đến các allel HLA cụ thể, ví dụ:
• Viêm cột sống dính khớp và viêm khớp phản ứng - HLA-B27
• Đa xơ cứng - HLA-DR2
• Chứng ngủ rũ - HLA-DR2 và HLA-DQB1*06:02
• Bệnh vẩy nến - HLA-C*06:02
• Viêm khớp dạng thấp - HLA-DR4
• Đái tháo đường type 1 - HLA-DQ2 và HLA-DQ8
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS I

• Các phân tử MHC lớp I gồm hai chuỗi

polypeptide:
• Một chuỗi dài α gồm 4 vùng
• Một chuỗi ngắn β gọi là β2-microglobulin
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS I

• Chuỗi α có bốn vùng.

• Một vùng bào tương (bên trong tế bào) có khả năng phosphoryl hóa và tương tác với
các thành phần khung của tế bào
• Một vùng xuyên màng có chứa các acid amin kỵ nước giúp cố định phân tử MHC vào
màng tế bào.
• Một vùng có cấu trúc ổn định α3 (immunoglobulin-like domain) để cho CD8 gắn vào.
• Một vùng gắn peptid có tính đa hình cao được hình thành từ các vùng α1 và α2. β2-
microglobulin liên kết với chuỗi α và giúp duy trì cấu hình thích hợp của phân tử.
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS I
VỊ TRÍ GẮN KẾT KHÁNG NGUYÊN

• Khi phân tích cấu trúc của phân tử

MHC lớp I để tìm xem phần nào của
phân tử là vùng thay đổi nhiều nhất,
người ta thấy rằng các vùng α1 và
α2 là biến đổi nhiều nhất, đây là vùng
liên kết peptid.
• α3 là vùng liên kết với TCR của TCD8+
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS I
VỊ TRÍ GẮN KẾT KHÁNG NGUYÊN
• Cấu trúc của các rãnh gắn peptid, được bộc lộ
bởi X-quang tinh thể, cho thấy rãnh gồm hai
cấu trúc xoắn α tạo thành hai bức tường ở hai
bên và tám cấu trúc tấm β hình thành một cái
sàn. a.Rãnh gắn peptid của phân tử MHC lớp I.

b.Rãnh có phần rất thay đổi được thể hiện

• Peptid đựợc gắn vào rãnh và phần còn lại là rõ. Phần thay đổi được bao bọc xung
đường biên mà rãnh tạo liên kết với các peptid quanh bởi hốc gắn peptid

• Các rãnh sẽ chứa peptid dài khoảng 8-10 acid

amin.
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS I
VỊ TRÍ GẮN KẾT KHÁNG NGUYÊN
• Mỗi loại peptid riêng sẽ bám vào đường
rãnh này và phụ thuộc vào thành phần acid
amin sắp xếp trong rãnh.
• Vì phân tử MHC class I là đa hình, nên các a.Rãnh gắn peptid của phân tử MHC lớp I.
phân tử class I khác nhau sẽ liên kết với b.Rãnh có phần rất thay đổi được thể hiện
các phân tử peptid khác nhau. rõ. Phần thay đổi được bao bọc xung
quanh bởi hốc gắn peptid
• Mỗi phân tử class I chỉ liên kết với những
peptid nhất định và nó có các tiêu chuẩn
mà một peptid phải có để liên kết với các
đường rãnh.
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS I
VỊ TRÍ GẮN KẾT KHÁNG NGUYÊN – MANNER
• Một phân tử MHC class I sẽ liên kết với các
peptid có một leucin (L) là acid amin nằm ở đầu
tận carboxy và tyrosin (Y) hoặc phenylalanin
(F) là acid amin thứ 4 kể từ đầu tận carboxy.
Khi hai điều kiện được đáp ứng một peptid sẽ
liên kết, bất kể các acid amin khác là loại gì.
• Tương tự như vậy một phân tử class I khác
nhau sẽ gắn với bất kỳ phân tử peptid có một
tyrosin (Y) là acid amin thứ hai từ đầu tận amin
và một trong hai valin (V), isoleucin (I) hoặc
leucin (L) tại đầu cuối carboxy
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS I
VỊ TRÍ GẮN KẾT KHÁNG NGUYÊN
• Như vậy, cứ mỗi phân tử class I, có một số acid amin
nhất định phải nằm ở một vị trí đặc biệt trong peptid
trước khi nó bám vào các phân tử MHC.

• Những vị trí này trong peptid được gọi là "các vị trí tiếp
hợp/neo". Các đầu của peptid được che lấp trong vùng
giới hạn của rãnh gắn kết, trong khi đó phần trung tâm
lồi ra để trình diện cho TCR.

• MHC có 6 gen mã hóa cho các phân tử lớp I là HLA -A,

HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F và HLA-G.

• Trong số này, HLA A, HLA-B và HLA-C là quan trọng

nhất và đa hình nhất.
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS II

• Các phân tử MHC lớp II bao gồm hai chuỗi

polypeptid

• Một chuỗi α

• Một chuỗi β

• Chiều dài gần bằng nhau

CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS II

• Cả hai chuỗi có bốn vùng:

• Một vùng bào tương (bên trong tế bào) có khả năng phosphoryl hóa và tương tác với
các thành phần khung của tế bào
• Một vùng xuyên màng có chứa các acid amin kỵ nước giúp cố định phân tử MHC vào
màng tế bào.
• Có các vùng α2 và β2 cấu trúc ổn định cho CD4 gắn vào
• Một vùng gắn peptid rất đa hình được hình thành từ các vùng α1 và β1
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS II
VỊ TRÍ GẮN KẾT KHÁNG NGUYÊN
• Phân tích cấu trúc của phân tử MHC lớp II cho
thấy vùng thay đổi nhiều nhất là α1 và β1,
trong đó có vùng liên kết peptid.
• Cấu trúc của rãnh liên kết peptid được quan
sát bởi X-quang tinh thể, và thấy rằng nó
giống như các phân tử MHC class I, rãnh gồm
hai chuỗi xoắn α tạo thành bức tường ở hai
bên và tám tấm gấp nếp β tạo nên một cái
sàn.
• Cả hai chuỗi α1 và β1 tham gia vào rãnh gắn
peptid.
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS II
VỊ TRÍ GẮN KẾT KHÁNG NGUYÊN
• Peptid được gắn vào rãnh và phần còn lại giới hạn rãnh tạo liên kết với peptid. Phần còn
lại là nơi có tính đa hình nhất.
• Các rãnh của các phân tử lớp II được mở ở một đầu để các rãnh có thể chứa peptid dài
hơn, khoảng 13-25 axit amin với một số các acid amin nằm bên ngoài của rãnh. Một
peptid cụ thể sẽ liên kết với đường rãnh này sẽ phụ thuộc vào các acid amin đường rãnh.
• Bởi vì các phân tử class II là đa hình, các phân tử class II khác nhau sẽ liên kết peptid
khác nhau. Giống như phân tử class I, mỗi phân tử class II sẽ chỉ gắn một peptid nhất định
và sẽ có tiêu chí mà một peptid phải có để liên kết với các rãnh (chẳng hạn như sự phù
hợp về vị trí tiếp hợp giữa peptide và phân tử MHC).
CẤU TRÚC PHÂN TỬ MHC CLASS II
VỊ TRÍ GẮN KẾT KHÁNG NGUYÊN
• Trong gen mã hóa cấu trúc MHC có 5 đoạn
(loci) mã hóa cho các cấu trúc phân tử class II
khác nhau. Mỗi đoạn có chứa một gen mã hóa
cho một chuỗi α và ít nhất một gen cho một
chuỗi β.

• Các locus được định rõ là HLA-DP, HLA-DQ,

HLA-DR, HLA-DM, và HLA-DO.

• Trong đó, HLA-DP, HLA-DQ, và HLA-DR là

quan trọng nhất và đa hình nhất.
MỘT SỐ LƯU Ý QUAN TRỌNG VỀ MHC

• Dù có tính đặc thù cao theo loài, mỗi cá nhân

chỉ có tối đa 6 loại MHC class I khác nhau (3
loại từ cha và 3 loại từ mẹ) và có thể có từ 6 -
8 loại MHC class II (3-4 loại từ cha và mẹ).

• Allele của các gen MHC là đồng trội. Tức là tất

cả phân tử MHC đều được biểu hiện trên
màng tế bào
MỘT SỐ LƯU Ý QUAN TRỌNG VỀ MHC

• Peptid từ bào tương (cytosol) liên kết với

MHC class I và được nhận biết bởi các tế
bào Tc.
MỘT SỐ LƯU Ý QUAN TRỌNG VỀ MHC

• Peptid từ lysosome (vesicule) liên kết với

MHC class II và được nhận biết bởi các
tế bào Th.
MỘT SỐ LƯU Ý QUAN TRỌNG VỀ MHC

• Mỗi phân tử MHC chỉ có một vị trí gắn kết peptide. Và mỗi lần, một phân tử MHC chỉ gắn
kết với 1 peptide duy nhất và sau đó sẽ không còn khả năng tương tác với các peptide
phù hợp khác.
• Vì mỗi phân tử MHC có thể gắn kết với nhiều loại peptide, nên thời gian gắn kết có hạn.
• Tính đa hình của MHC đã được xác định trong dòng tế bào gốc. Không có cơ chế tái tổ
hợp để tạo ra sự đa dạng.
• Phân tử MHC được biểu hiện trên màng tế bào và nhận biết bởi các tế bào T khi có sự
tiếp xúc trực tiếp tế bào-tế bào.
MỘT SỐ LƯU Ý QUAN TRỌNG VỀ MHC

• Một peptid phải liên kết với một phân tử MHC trên màng tế bào, nếu không sẽ không có đáp
ứng miễn dịch. Đó là mức độ kiểm soát thứ nhất.
• Tế bào T trưởng thành phải có một TCR để nhận ra peptid đang liên kết với phân tử MHC
thì mới kích hoạt đáp ứng miễn dịch. Đây là cấp độ kiểm soát thứ hai.
• Các cytokin (đặc biệt là interferon-γ) sẽ làm tăng cường mức độ biểu hiện MHC trên màng
tế bào.
• Tính đa hình của MHC là quan trọng cho sự sống còn của loài.
LIÊN KẾT GIỮA PEPTIDE VÀ PHÂN TỬ MHC
LIÊN KẾT GIỮA PEPTIDE VÀ PHÂN TỬ MHC

• Peptid từ bào tương liên kết với MHC

class I và được nhận biết bởi các tế bào
CTL.
• Các peptid đi vào mạng lưới nội chất và
kết hợp MHC class I.
• Phức hợp này sau đó được chuyển sang
bề mặt tế bào thông qua bộ Golgi.
LIÊN KẾT GIỮA PEPTIDE VÀ PHÂN TỬ MHC

• Các phân tử MHC class II được hình

thành với một chuỗi bất biến là (Ii) như là
một người giữ chỗ ở lưới nội bào chất và
Golgi.
• Chuỗi (Ii) bị cắt và lấy ra một lần phức
hợp ở trong túi. Peptid từ trong túi liên
kết với MHC class II và sau đó được
chuyển ra bề mặt tế bào, nơi chúng được
nhận biết bởi các tế bào Th.
VAI TRÒ CỦA TCR TRONG ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH

• Thụ thể tế bào T (T cell receptor – TCR) là

một phân tử được tìm thấy trên bề mặt tế
bào T để nhận biết kháng nguyên được gắn
trong MHC.
• TCR này có cấu trúc tương tự như kháng thể
và là một phần của siêu gia đình kháng thể
• Có hai loại TCR:
• Phổ biến nhất là αβ và thường thấy trong các
mô lympho
• Loại γδ được phát hiện ở bề mặt niêm mạc
CẤU TRÚC CỦA TCR

• TCR là một heterodimer (nhị trùng dị phân)

gồm một chuỗi α và một chuỗi β có chiều dài
xấp xỉ bằng nhau.

• Mỗi chuỗi glycoprotein có một cái đuôi ngắn

nằm trong bào tương nhưng nó rất nhỏ để có
thể truyền một tín hiệu hoạt hóa cho tế bào.

• Cả hai chuỗi có một vùng xuyên màng bao

gồm các acid amin kỵ nước, nhờ nó mà phân
tử này được cố định ở màng tế bào.
CẤU TRÚC CỦA TCR

• Cả hai chuỗi có một vùng hằng định và một

vùng thay đổi giống như các kháng thể.

• Vùng thay đổi của cả hai chuỗi chứa các khu

vực siêu biến đổi (hypervariable) để xác định
tính đặc hiệu kháng nguyên.

• Mỗi tế bào T biểu hiện một TCR có tính đặc

hiệu với một kháng nguyên duy nhất.
ANTIGEN RECEPTOR ALLELIC EXCLUSION IS DEFINED AS THE SURFACE EXPRESSION OF IG OR TCR CHAINS FROM A
SINGLE ALLELIC COPY OF CORRESPONDING GENETIC LOCI. PERNIS IDENTIFIED THIS PHENOMENON IN THE 1960S
WHILE STUDYING IG EXPRESSION ON RABBIT LYMPHOCYTES, PROVIDING EVIDENCE FOR THE “ONE LYMPHOCYTE - ONE
ANTIGEN RECEPTOR” CONCEPT OF BURNETT’S CLONAL SELECTION THEORY. <BRADY BL, STEINEL NC, BASSING CH. ANTIGEN RECEPTOR
ALLELIC EXCLUSION: AN UPDATE AND REAPPRAISAL. J IMMUNOL. 2010 OCT 1;185(7):3801-8. DOI: 10.4049/JIMMUNOL.1001158. PMID: 20858891; PMCID: PMC3008371.>
CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA SỰ HÌNH THÀNH TCR

• Việc tạo ra một loạt các TCRs được thực hiện bằng một
cơ chế tương tự kháng nguyên trên tế bào B.

• Các gen tổng hợp ra β TCR được cấu thành từ V, D và

các mảnh của gen J tái sắp xếp trong quá trình phát triển
tế bào T để sản xuất chuỗi β TCR khác nhau

• Các gen dòng mầm cho gen α TCR được cấu thành từ V
và các mảnh gen J tái sắp xếp để tạo ra các chuỗi α.

• Sự đặc hiệu của TCR được xác định bởi sự kết hợp của
các chuỗi α và β.
CƠ SỞ DI TRUYỀN CỦA SỰ HÌNH THÀNH TCR

• Có một quần thể nhỏ các tế bào T biểu lộ TCR có chuỗi γ và δ thay vì chuỗi α và β.
• Những tế bào T gamma và delta chiếm ưu thế trong các biểu mô niêm mạc và có khả
năng chống kháng nguyên vi khuẩn và virút.
• Các gen cho các chuỗi δ có các gen V, D và J trong khi các gen cho các chuỗi γ chỉ có gen
V và J nhưng đội quân này là nhỏ hơn đáng kể so với các tế bào T alpha/beta.
• Các tế bào T gamma/delta nhận biết kháng nguyên trong MHC một cách độc lập không
giống như tế bào T alpha/beta.
CƠ CHẾ (THAM KHẢO)

• V(D)J recombination is the mechanism of somatic recombination that occurs only

in developing lymphocytes during the early stages of T and B cell maturation. It
results in the highly diverse repertoire of antibodies/immunoglobulins and T cell
receptors (TCRs) found in B cells and T cells, respectively. The process is a
defining feature of the adaptive immune system.

• V(D)J recombination in mammals occurs in the primary lymphoid organs (bone

marrow for B cells and thymus for T cells) and in a nearly random fashion
rearranges variable (V), joining (J), and in some cases, diversity (D) gene
segments. The process ultimately results in novel amino acid sequences in the
antigen-binding regions of immunoglobulins and TCRs that allow for the
recognition of antigens from nearly all pathogens including bacteria, viruses,
parasites, and worms as well as "altered self cells" as seen in cancer. The
recognition can also be allergic in nature (e.g. to pollen or other allergens) or may
match host tissues and lead to autoimmunity.

• In 1987, Susumu Tonegawa was awarded the Nobel Prize in Physiology or

Medicine "for his discovery of the genetic principle for generation of antibody
diversity
MỘT SỐ LƯU Ý QUAN TRỌNG VỀ TCR

• Mỗi tế bào T chỉ mang một TCR đặc hiệu (có allelic exclusion).
• Các TCR αβ chỉ nhận biết kháng nguyên trong điều kiện có tương tác tế bào với tế bào và
kháng nguyên nằm trong MHC.
• Các TCR γδ nhận biết kiểu kháng nguyên không phụ thuộc MHC để đáp ứng với kháng
nguyên của virút và vi khuẩn nhất định.
TCR VÀ PHỨC HỢP CD3

• TCR liên kết với một nhóm 5 protein được gọi

chung là phức hợp CD3. Các phức hợp CD3
bao gồm một chuỗi γ, một chuỗi δ, hai chuỗi ε
và hai chuỗi ξ (Xi).

• Trình tự aa của phức hợp CD3 là hằng định và

chúng không đóng góp vào độ đặc hiệu của
TCR. Phức hợp CD3 là cần thiết để biểu lộ
TCR trên bề mặt tế bào trong quá trình phát
triển của tế bào T. Ngoài ra, phức hợp CD3
truyền tín hiệu hoạt hóa vào trong tế bào sau
khi KN tương tác với TCR.
“IMMUNOLOGICAL SYNAPSE”

• Vì liên kết của peptid với MHC là không

đồng hóa trị nên khá lỏng lẻo, do đó cần có
nhiều yếu tố khác giúp ổn định synapse
miễn dịch. Chúng bao gồm:
• CD4 liên kết với MCH lớp II, nó đảm bảo
rằng các tế bào Th chỉ tương tác với APC
• CD8 liên kết với MHC lớp I, đảm bảo rằng
các tế bào Tc có thể tương tác với các tế
bào đích
• CD2 liên kết với LFA-3
• LFA-1 liên kết với ICAM-1
SYNAPSE
“IMMUNOLOGICAL SYNAPSE”

• Các phân tử phụ là bất biến và không đóng

góp vào sự đặc hiệu của sự tương tác, vốn
được quyết định bởi TCR.

• Sự biểu lộ các phân tử phụ có thể được tăng

lên khi có cytokin, đây là cơ chế để cytokin có
thể điều hòa đáp ứng miễn dịch.

• Ngoài các phân tử phụ có vai trò giúp ổn định

sự “kết nối” giữa các TCR và kháng nguyên
gắn với các phân tử MHC, một số phân tử
khác lại có vai trò hoạt hóa tế bào T.
“IMMUNOLOGICAL SYNAPSE”

• Hai tín hiệu cần thiết để hoạt hóa tế bào T - một là sự kết hợp của TCR với Ag/MHC và hai
là tín hiệu khác từ sự tham gia của các phân tử đồng kích thích với các phối tử của chúng.
• Một trong những phân tử đồng kích thích quan trọng nhất (nhưng không chỉ có mình nó) là
CD28 trên tế bào T, nó phải tương tác với B7-1 (CD80) hoặc B7-2 (CD81) trên các APC.
• Giống như các phân tử phụ các phân tử đồng kích thích là bất biến và không đóng góp vào
sự đặc hiệu của sự tương tác. Các đa tương tác của TCR với Ag /MHC và các phân tử phụ
và đồng kích thích với các phối tử của họ được gọi là "miễn dịch synap”.
• Không chỉ có sự đồng kích thích là cần thiết để hoạt hóa tế bào T, thiếu một kích thích phù
hợp có thể dẫn đến suy giảm (tức là, mất khả năng đáp ứng với kháng nguyên) hoặc đáp
ứng giảm xuống.
“IMMUNOLOGICAL SYNAPSE”
CÁC KẾT QUẢ CÓ THỂ CÓ CỦA MỘT TẾ BÀO T NHẬN ĐƯỢC MỘT HOẶC
CẢ HAI TÍN HIỆU CẦN THIẾT ĐỂ HOẠT HÓA.

• Hoạt hóa tế bào T chỉ xảy ra khi cả hai

TCR và các phân tử đồng kích thích
được kết hợp với các phối tử tương ứng
của chúng
“IMMUNOLOGICAL SYNAPSE”
CÁC KẾT QUẢ CÓ THỂ CÓ CỦA MỘT TẾ BÀO T NHẬN ĐƯỢC MỘT HOẶC
CẢ HAI TÍN HIỆU CẦN THIẾT ĐỂ HOẠT HÓA.

• Có sự kết hợp của TCR với Ag/MHC

nhưng không có đồng kích thích dẫn đến
suy giảm.
“IMMUNOLOGICAL SYNAPSE”
CÁC KẾT QUẢ CÓ THỂ CÓ CỦA MỘT TẾ BÀO T NHẬN ĐƯỢC MỘT HOẶC
CẢ HAI TÍN HIỆU CẦN THIẾT ĐỂ HOẠT HÓA.

• Tham gia của các phân tử đồng kích

thích trong trường hợp không có TCR
dẫn đến không có đáp ứng
“IMMUNOLOGICAL SYNAPSE”
CÁC KẾT QUẢ CÓ THỂ CÓ CỦA MỘT TẾ BÀO T NHẬN ĐƯỢC MỘT HOẶC
CẢ HAI TÍN HIỆU CẦN THIẾT ĐỂ HOẠT HÓA.

• Sự liên kết của TCR với Ag/MHC và sự tham

gia của phối tử B7 với CTLA-4, một phân tử
tương tự như CD28, kết quả là giảm đáp ứng.
Tương tác CTLA-4/B7 sẽ gửi một tín hiệu ức
chế cho các tế bào T chứ không phải là một tín
hiệu kích thích. Đây là một trong những cách
để điều hòa đáp ứng miễn dịch. CTLA-4 được
biểu lộ muộn hơn trên các tế bào T trong một
đáp ứng miễn dịch và điều này sẽ giúp cho
việc dừng đáp ứng.
CÁC BƯỚC CHÍNH CỦA HOẠT HÓA TẾ BÀO T

• APC phải xử lý và trình diện peptid cho các tế bào T

• Các tế bào T phải nhận được một tín hiệu đồng kích thích - thường là từ CD28/B7
• Các phân tử bám dính phụ phải giúp đỡ để ổn định cho sự liên kết của tế bào T và APC.
(CD4/MHC lớp II, CD8/ MHC lớp I, LFA-1/ICAM-1 và CD2/LFA-3)
• Tín hiệu từ bề mặt tế bào phải được chuyển đến nhân thông qua tín hiệu thứ hai
• Cytokin, bao gồm IL-2, phải giúp tế bào phân chia
RESPONSE TO ANTIGEN: PROCESSING AND PRESENTATION
MHC RESTRICTION AND ROLE OF THE THYMUS

MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY ON-LINE, HUNT, R.C.

BCR VERSUS TCR

• Các tế bào B sử dụng kháng thể bề mặt tế bào
như là một thụ thể và đặc hiệu tương tự như
các kháng thể mà nó tiết ra sau khi hoạt hóa.
Tế bào B nhận biết các kháng nguyên sau đây
ở dạng hòa tan:
• Đa số các kháng nguyên mạnh của các tế bào T
là các protein, và chúng phải được phân cắt thành
các mảnh và được nhận biết trong phức hợp MHC
trình diện trên bề mặt tế bào có nhân, kháng
nguyên không phải ở dạng hòa tan.

• Protein (cả hai loại: quyết định KN nguyên hình • Các tế bào T được chia nhóm theo chức năng và
dáng và quyết định KN đã biến tính hoặc đã bị theo các lớp của phân tử MHC liên kết với các
phân giải) đoạn peptid của protein:
• Acid nucleic • Các tế bào T trợ giúp chỉ nhận biết những peptid
kết hợp với phân tử MHC class II,
• Polysaccharid
• Các tế bào T gây độc tế bào chỉ nhận biết những
• Một số chất béo
peptid kết hợp với phân tử MHC class I.
• Hapten – kich thước nhỏ
XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

• Sự xử lý và trình diện kháng nguyên là một quá trình xảy ra bên trong tế bào dẫn đến
phân cắt (sự phân giải protein) các protein, kết hợp các mảnh protein với các phân tử
MHC, và biểu lộ của các phân tử peptid-MHC ở bề mặt tế bào, nơi chúng có thể được
nhận biết bởi các thụ thể nằm trên một tế bào T.
• Tuy nhiên, con đường hình thành sự kết hợp của các đoạn protein với các phân tử MHC
khác nhau đối với MHC class I và II. Các sản phẩm của phân tử MHC class I trình diện
các sản phẩm thoái hóa có nguồn gốc từ protein trong bào tương của tế bào (nội sinh).
Các phân tử MHC class II trình diện các mảnh peptid có nguồn gốc từ các phân tử protein
ngoại (ngoại sinh) được đặt trong một khoang nội bào.
XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN TRÊN
TẾ BÀO BIỂU LỘ MHC LỚP I
• Tất cả các tế bào có nhân biểu lộ MHC class I.

• Như trong hình, các protein được phân cắt trong

bào tương bởi proteosome (một phức hợp các
protein có hoạt tính phân giải protein), hoặc bằng
protease khác. Sau đó các mảnh peptid được vận
chuyển qua màng của mạng lưới nội chất bởi các
protein vận chuyển (gen của các protein vận
chuyển và một số thành phần của proteosome nằm
trong khu phức hợp MHC). Sự tổng hợp và lắp ráp
chuỗi nặng và beta 2 microglobulin của MHC lớp I
xảy ra trong mạng lưới nội sinh chất. Chuỗi nặng
của MHC lớp I, beta2 microglobulin và peptid hình
thành một phức hợp ổn định rồi được vận chuyển
Một ví dụ về kháng nguyên protein của virút được tạo ra trong tế bào sau khi nhiễm.
đến bề mặt tế bào.
XỬ LÝ KHÁNG NGUYÊN VÀ TRÌNH DIỆN TRÊN
TẾ BÀO BIỂU LỘ MHC LỚP II
• Tất cả các tế bào có nhân biểu lộ MHC class I, nhưng chỉ một nhóm
nhỏ tế bào biểu lộ thêm MHC class II, trong đó bao gồm các tế bào
trình diện kháng nguyên (APC).
• Các APC chủ yếu là các đại thực bào, tế bào gai (TB. Langerhans –
dendritic cell), và các tế bào B. Sự biểu hiện của các phân tử MHC
class II được cảm ứng bởi gamma-interferon như trong trường hợp
của đại thực bào.
• Protein ngoại sinh được đưa vào trong tế bào bởi quá trình thực bào
và được phân cắt thành các mảnh bởi các protease trong một
endosom được thể hiện trong hình. Các chuỗi alpha và beta của MHC
lớp II được tổng hợp, lắp ráp trong mạng lưới nội sinh chất, và đi qua
bộ máy Golgi và trans-Golgi để đến endosom và các mảnh peptid
được hình thành từ các protein ngoại sinh có thể liên kết với các phân
tử MHC lớp II, rồi cuối cùng được vận chuyển đến bề mặt tế bào.
LƯU Ý QUAN TRỌNG CỦA XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KN

• Hai con đường hoạt hóa và trình diện khác nhau và mỗi con đường đều kích thích quần thể tế
bào T một cách hiệu quả nhất để loại bỏ loại kháng nguyên đó.
• Virus nhân đôi trong nội bào và sản xuất các kháng nguyên nội sinh có thể được liên kết với MHC class
I. Bằng cách tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus, tế bào T gây độc tế bào giúp kiểm soát sự lây lan của
virút.
• Vi khuẩn chủ yếu cư trú và nhân lên ở ngoài tế bào. Bằng cách bắt và tiêu diệt ở bên trong tế bào và
tạo ra kháng nguyên ngoại lai có thể liên kết với các phân tử MHC lớp II, các tế bào T trợ giúp Th2 có
thể được hoạt hóa để hỗ trợ các tế bào B sản xuất kháng thể chống lại vi khuẩn, làm hạn chế sự tăng
trưởng của các vi sinh vật này.
• Một số vi khuẩn phát triển nội bào bên trong túi của các tế bào như các đại thực bào. Trong viêm tế bào
T hỗ trợ Th1 giúp đỡ hoạt hóa các đại thực bào để tiêu diệt các vi khuẩn nội bào.

• Những mảnh protein của bản thân hoặc không phải của bản thân liên kết với các phân tử MHC
của cả hai lớp được biểu lộ ở bề mặt tế bào.
GIỚI HẠN MHC TỰ THÂN

• Để một tế bào T có thể nhận biết và đáp ứng với một kháng nguyên protein ngoại lai,
trước tiên nó phải nhận ra MHC của các tế bào trình diện kháng nguyên là MHC của bản
thân. Điều đó được gọi là giới hạn MHC tự thân.
• Các tế bào T hỗ trợ nhận biết kháng nguyên được trình diện bởi MHC tự thân class II,
trong khi đó tế bào T gây độc tế bào lại nhận ra kháng nguyên trình diện bởi MHC class I.
Quá trình mà các tế bào T bị giới hạn nhận biết các phân tử MHC tự thân diễn ra ở trong
tuyến ức.
BẰNG THỰC NGHIỆM, NGƯỜI TA CHỨNG MINH GIỚI HẠN MHC TỰ THÂN ĐỐI VỚI
TƯƠNG TÁC TẾ BÀO T-APC VÀ ĐỐI VỚI TƯƠNG TÁC TẾ BÀO T GÂY ĐỘC-MHC ĐƯỢC
THỂ HIỆN TRONG HÌNH MỘT CÁCH TƯƠNG ỨNG.

Các CTL đặc hiệu virút từ chuột dòng A hay dòng B chỉ làm ly giải tế bào đích cùng
dòng bị nhiễm một loại virút đặc hiệu. Các CTL không ly giải các tế bào đích không bị
nhiễm virut và không đồng gen. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào CTL và tế
Tương tác Th/APC được giới hạn trong MHC tự thân.
bào đích phải từ loài động vật có chung các allen MHC lớp I để các tế bào đích trình
diện kháng nguyên của virút cho CTL.
TẾ BÀO TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

• Có ba loại tế bào trình diện kháng nguyên chính, đó là tế bào gai, các đại thực bào và tế bào B. Ngoài
ra, một số các tế bào khác có biểu lộ các phân tử MHC lớp II (ví dụ, các tế bào biểu mô tuyến ức) có
thể hoạt động như các tế bào trình diện kháng nguyên trong một số trường hợp.
TẾ BÀO TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

• Tế bào gai được tìm thấy ở da và các mô khác, chúng ăn kháng nguyên bởi ẩm
bào và vận chuyển đến các hạch bạch huyết và lách. Tại hạch bạch huyết và
lách các tế bào này phân bố chủ yếu trong vùng tế bào T. Tế bào đuôi gai là các
tế bào trình diện kháng nguyên hiệu quả nhất và có thể trình diện kháng nguyên
cho các tế bào T kém biệt hóa. Hơn nữa, chúng có thể trình diện các kháng
nguyên nội bào đã được gắn lên phân tử MHC lớp I hoặc lớp II (trình diện chéo),
mặc dù con đường chủ yếu để trình diện kháng nguyên là qua phân tử MHC lớp
II.
TẾ BÀO TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

• Loại tế bào thứ hai trình diện kháng nguyên là đại thực bào. Những tế bào này
ăn kháng nguyên bằng cách thực bào hoặc ẩm bào. Các đại thực bào trình diện
kháng nguyên cho các tế bào T trinh tiết không có hiệu quả, nhưng lại rất tốt
trong việc hoạt hóa tế bào T nhớ.
TẾ BÀO TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

• Loại thứ ba của tế bào trình diện kháng nguyên là tế bào B. Các tế bào này liên
kết với các kháng nguyên thông qua kháng thể bề mặt của chúng và bắt kháng
nguyên theo cơ chế ẩm bào. Giống như các đại thực bào, các tế bào này không
có hiệu quả như tế bào gai trong trình diện kháng nguyên cho tế bào T kém biệt
hóa. Các tế bào B trình diện kháng nguyên rất hiệu quả cho tế bào T nhớ, đặc
biệt là khi nồng độ kháng nguyên thấp bởi vì kháng thể bề mặt của các tế bào B
liên kết kháng nguyên với một ái lực cao.
ĐÀO TẠO Ở TUYẾN ỨC

• Cả hai loại tế bào Th và Tc bị gới hạn bởi MHC tự thân. Ngoài ra, tế bào T thường không nhận ra kháng
nguyên tự thân. Làm thế nào để tạo ra các tế bào T giới hạn MHC tự thân và tại sao các tế bào T tự
phản ứng không được hình thành?
• Sự tái tổ hợp ngẫu nhiên của VDJ trong tế bào T dẫn đến hình thành những tế bào T có khả năng nhận biết
MHC không tự thân và một số tế bào T nhận biết MHC tự thân. Đó là vai trò của tuyến ức để đảm bảo rằng chỉ
những tế bào T đi ra ngoại vi là loại có MHC giới hạn tự thân và không thể phản ứng với kháng nguyên bản
thân.
• Các tế bào T có chức năng ở ngoại vi có để nhận biết kháng nguyên ngoại lai đã gắn với MHC tự thân, bởi vì
các tế bào APC hoặc tế bào đích trình diện kháng nguyên ngoại lai liên kết với MHC tự thân. Tuy nhiên, một cá
thể không cần tế bào T có chức năng ở ngoại vi để nhận biết kháng nguyên (tự thân hoặc ngoại lai) liên kết
với MHC ngoại lai. Đặc biệt một cá thể không muốn chức năng tế bào T ở ngoại vi có thể nhận ra kháng
nguyên tự thân liên kết với MHC tự thân vì chúng có thể làm tổn thương đến các mô bình thường, khỏe mạnh.
Tiền tế bào T đi vào tuyến ức và phân chia thành lympho
non có hình dạng lớn ở vùng dưới vỏ của tuyến ức. Các
lympho non nhân lên và hình thành một bể chứa các tế
bào biệt hóa. Ở đây các tế bào có dấu ấn CD8+ và CD4+
nhưng được biểu lộ thấp. Các gen TCR cũng được tái tổ
hợp trong các tế bào này và các sản phẩm gen cũng được
biểu lộ trên bề mặt tế bào ở mức độ thấp. Khi các tế bào
trưởng thành, chúng di chuyển vào trong vùng vỏ, nơi
chúng bám chặt vào các tế bào biểu mô vùng vỏ, đó là các
tế bào dài và có nhiều tua tạo một diện tích bề mặt lớn để
tương tác với các tế bào khác. Các TCR trên bề mặt của
thymo bào tương tác với các phân tử MHC trên các tế bào
biểu mô, dẫn đến chọn lọc dương tính. Các tế bào không
được chọn sẽ bị chết theo chương trình và bị thực bào bởi
các đại thực bào. Khi các thymo bào di chuyển sâu hơn
vào vỏ tuyến ức thì sự biểu lộ CD3, CD4 CD8, và TCR
tăng lên. Các TCR tự phản ứng sẽ mất đi vì tương tác với
các tế bào đuôi gai và các đại thực bào. Điều này dẫn đến
chọn lọc âm tính. Các tế bào biểu lộ CD4 hoặc CD8 xuất
hiện và di chuyển ra ngoại vi bằng các ống đặc biệt đến
vùng vỏ-tủy.
CHỌN LỌC ÂM TÍNH Ở NGOẠI VI

• Chọn lọc âm và dương ở tuyến ức không phải là quá trình có hiệu quả 100%.
Hơn nữa, không phải tất cả các tự kháng nguyên có thể được biểu lộ trong tuyến
ức và dẫn đến một số tế bào T tự phản ứng có thể ra ngoại vi. Như vậy, có
những cơ chế bổ sung được tạo ra để loại bỏ tế bào T tự phản ứng ở ngoại vi và
điều đó sẽ được thảo luận trong chương dung nạp miễn dịch.
CHỌN LỌC DÒNG TẾ BÀO B

• Vì các tế bào B không bị giới hạn MHC nên nó không cần phải lựa chọn dương
tính. Tuy nhiên, chọn lọc âm tính của các tế bào B là bắt buộc (ví dụ, loại bỏ các
dòng tự phản ứng). Điều này xảy ra trong quá trình phát triển tế bào B trong tủy
xương.
• Tuy vậy, chọn lọc âm tính của các tế bào B không quan trọng như đối với các tế
bào T, vì trong hầu hết các trường hợp tế bào B cần sự giúp đỡ của tế bào T để
trở nên hoạt hóa. Như vậy, nếu một tế bào B tự phản ứng không ra được ngoại
vi sẽ không được hoạt hóa do thiếu tế bào T giúp đỡ.