AVRUPA DERMATOLOJİ VE VENEREOLOJİ

AKADEMİSİ (EADV) TARAFINDAN

BAŞLATILAN PARANEOPLASTİK
PEMFİGUS/PARANEOPLASTİK OTOİMMÜN
MULTİORGAN SENDROMUNUN YÖNETİMİNE
İLİŞKİN S2K KILAVUZLARI

DR. KAZAZ
Paraneoplastik Pemfigus (PNP)/ Paraneoplastik
Otoimmün Multiorgan Sendromu (PAMS)

• Yaygın mukokutanöz tutulum ve multiorgan tutulumu ile karakterize mortalitesi yüksek

otoimmün hastalık.
• Tipik olarak lenfoproliferatif veya Hematolojik malignitelerle ilişkili
• Çok nadir bir hastalık olması nedeniyle tanı ve yönetimi açısından bir konsensus yok.
• Humoral ve hücresel immünite aracılı adhezyon kompleksleri ve epitelyal bazal membrana
karşı gelişen bir otoimmün reaksiyon.
 • 52 dermatolog, 1 onko-hematolog, 1 dermatoloji ve oral tıp
uzmanından oluşan 54 kişilik bir çalışma grubu kurulmuş.
• 7 kişilik bir grup öneriler üzerinde kabul, red ve çekimser
oyu kullanarak oylama yapmış ve %50’in altında kabul oyu
alan öneriler tekrar değerlendirilerek 2. Bir oylamaya
açılmış. 2. Oylama sonu yazılan taslak çalışma grubunun
Method kalan üyeleri tarafından oylanmış
• Oylama sonuçları ile her bir öneri için güç ve görüş birliği,
ayrıntılı olarak standartlaştırılmış bir biçimde ifade edilerek
kılavuz haline getirilmiş.
1. TANISAL
YAKLAŞIM
 Tıbbi Öykü

• Dermatolojik anamnez
• Yaygın mukoza tutulumu açısından disfaji odinofaji,
boğazda yanma batma sorgulanması
• Onkolojik tıbbi öykü
• Neoplazi ilişkili semptomların sorgulanması
• Geçmiş tıbbi öykü
1. TANISAL
YAKLAŞI
M
Fizik Muayene
 Kutanöz Belirtiler

Kutanöz belirtiler temelde 5 ana sınıfta incelenir:

• Pemfigus benzeri
• Pemfigoid benzeri
• Liken planus benzeri
• Eritema multiforme benzeri
• GVHH benzeri

Skalp genelde tutulmaz

Palmoplantar tutulum sıktır.
 Mukozal tutulum

Oral mukoza
• Erken dönemde ve neredeyse tüm hastalarda tutulur.
• Tüm oral kaliteyi tutan şiddetli oral mukozit (panstomatit)
• Dudaklar genelde hemorajik olur
• Çoğuz zaman oral mukoza tutulumu tedâviye dirençlidir.
• Lezyonlar nazal mukoza, farinks, larinks ve özefagusa yayılabilir

Oküler tutulum
• En sık yanma, ağrı, mukozal akıntı, görme keskinliğinde azalma
• Konjonktival hiperimi, erozyon, skarlaşma
• Psödomembranöz konjonktivit

Anogenital Mukoza
• Erozyon, ülser
• Likenoid değişiklikler
• Uzun, S., Durdu, M., Kaya, T. İ̇ . ve Aktan, Ş. (2017). Paraneoplastik pemfigus. S. Uzun, M. Durdu, T. İ̇ . Kaya ve Ş. Aktan (Ed.), Otoimmün büllöz hastalıklariçinde (s. 95-100).
Türk Dermatoloji̇ Derneği̇ Yayınları
• Uzun, S., Durdu, M., Kaya, T. İ̇ . ve Aktan, Ş. (2017). Paraneoplastik pemfigus. S. Uzun, M. Durdu, T. İ̇ . Kaya ve Ş. Aktan (Ed.), Otoimmün büllöz hastalıklariçinde (s. 95-100).
Türk Dermatoloji̇ Derneği̇ Yayınları
 Organ Tutulumu

 Bronkopulmoner sistem

• Bronşiyolitis obliterans
• Obstrüktif akciğer hastalığı

 GİS
• Belirgin gis semptomları yokluğunda bile alt ve üst gis mukozasını tutabilir.

 Tirod
 Kas iskelet
 Böbrek
1. TANISAL
YAKLAŞI
M
 Malignite Taraması

İstenilecek Laboratuvar Tetkikleri

• Hemogram
• KCFT
• BFT
• ESR, CRP
• Protein Elektroforezi/ Serum ve İdrarda İmmünofiksasyon
• LDH
• Ferritin
• Beta-2-mikroglobulin
• Tümör Belirteçleri
• TİT
• PSA
• GGK
İstenilecek Görüntüleme Tetkikleri
• Toraks, abdomen, pelvis kontrastlı BT
• BT negatif ise Endoskopi kolonoskopi
ve/veya mamografi
1. TANISAL
YAKLAŞI
M
 Histoloji

• PNP/PAMS şüpheli hastalardan cilt/mukoza ışık

mikroskopisi için örnek alınması önerilir
• Akantoliz, Keratinosit nekrozu, Likenoid arayüz
dermatiti sık görülen histolojik bulgular
• Biyopside akantoliz görülememesi PNP/PAMS
tanısını dışlamaz.
1. TANISAL
YAKLAŞIM
 Direkt İmmünofloresans

• Deri veya mukozadan perilezyonel DİF materyali

alınması önerilir

• Epitelyal interselüler ve epidermal-epitelyal bazal

membran boyunca lineer/granüler IgG veya C3
birikiminin kombine bir şekilde görülmesi
PNP/PAMS için oldukça spesifik.

• Tanı için tekrarlayan DIF uygulaması önerilebilir.

Negatif DIF bulguları uyumlu klinik, kliniko-
patolojik bulgular ve immünoserolojik bulgular
varlığında PNP/PAMS tanısını dışlamaz.
1. TANISAL
YAKLAŞI
M
Seroloji

• IIF çalışmalarında PNP/PAMS için en sensitif ve

en spesifik substrat olan sıçan mesane epiteli
kullanımı önerilir
• Maymun özefagusu kullanılarak çalışılan
IIF’lerde eş zamanlı olarak tekrarlayan DIF
çalışmaları önerilir

• PNP/PAMS için oldukça spesifik olan anti-

envoplakin antikorların ELISA ile taranması
önerilir
• Aynı zamanda daha düşük spesifiteye sahip ancak
PNP/PAMS’ta pozitif saptanabilen anti-
desmoglein 1,3, anti-BP230 ve anti-BP180
antikorlarının tespiti için de ELISA uygulanması
önerilir
• Keratinositler veya epidermal ekstraktlar içeren IB
ve/veya IP, PNP/ PAMS otoantikorlarının tespiti ve
karakterizasyonu için oldukça spesifik ve hassas
araçlardır ve özel laboratuvarlarda mevcuttur;
varsa IB ve/veya IP'nin teşhis araçları olarak
kullanılması önerilir
 2. TANI
KRİTERLERİ
Klinik kriterler
• Kronik eroziv mukozit
• Gevşek veya gergin büller, likenoid dermatit ve eritema multiforme benzeri lezyonlar dahil olmak üzere polimorfik cilt
lezyonları
• İlişkili neoplazm (en sık lenfoproliferatif veya hematolojik malignite)

Lab kriterleri
Major
• Sıçan mesane epiteli ile uygulanan IIF’de epitel hücre zarının ve/veya sitoplazmanın boyanması
• ELISA, immünoblotting veya immünopresipitasyon ile anti-envoplakin, anti-desmoplakin, anti-periplakin veya anti-
A2ML1 (Alfa-2makroglobulin benzeri -1 protein) antikorlarının tespiti

Minör
• Lezyonel histopatolojide likenoid arayüz dermatiti, akantoliz, keratinosit nekrozundan bir veya daha fazlasına rastlanması
• Direkt ve/veya İndirekt IF’de Keratinositlerin sitoplazmik hücre zarının boyanması ve bazal membran bölgesi boyunca
doğrusal veya granüler IgG ve/veya C3 birikintileri gözlenmesi
• ELISA, immünoblotting veya immünopresipitasyon ile Anti-desmoglein antikorlarının ve aşağıdakilerden en az birinin
tespiti: anti-desmocollin, anti-epiplakin, anti-plektin, anti-BP180 veya anti-BP230
 Tanı Algoritması
DIF ve/veya IIF’de hücreler
Klinik PNP/PAMS şüphesi durumunda ışık arası ve bağlantısal birikim
mikroskopisi, DİF, İİF, ELISA/IB/IP uygulanması
Hayır/ Hayır
Mevcut değil

ELISA ile anti-envoplakin antikor Hayır Anti-desmoplakin, anti- Işık mikroskopisinde

tespit edilmesi veya IIF’de sıçan periplakin veya anti-AML2- arayüz dermatiti ve
mesane epiteli pozitifliği saptanması alfa antikoru akantoliz

Hayır
Evet Evet Evet Evet
Anti-desmoglein ve
antidesmokolin veya anti-BP
antikorları

Evet

PNP TANISI OLASI PNP

 • Altta yatan malignitenin tedavisi önerilmektedir
• Oral sistemik kortikosteroidler (prednizon veya prednizolon) ile
0,5 mg/kg ila 1,5 mg/kg/gün önerilir
• Cilt ve mukozal lezyonların topikal tedavisi, örn. klobetasol
propiyonat merhem, topikal antiseptikler, yara bakımı önerilir
• B hücresi proliferatif malignitelerin varlığında, hem PNP/PAMS
hem de altta yatan malignite için potansiyel olarak etkili tedavi
olarak B-hücresi tüketim tedavisi önerilmektedir

3. TEDAVİ Ek seçenekler:
• Steroid azaltıcı ajanlar (azatiyoprin, mikofenolat mofetil,
siklosporin, siklofosfamid, metotreksat) önerilebilir
• İmmünoadsorpsiyon ve plazmaferez varsa düşünülebilir;
• Yüksek doz intravenöz immünoglobulinler düşünülebilir
• PNP/ PAMS için etkili olabileceğinden, rituksimab (anti-CD20),
altta yatan B-hücre malignitesi olmadığında bile düşünülebilir.
• Ek seçeneklerin bir hematolog/onkolog ile tartışılması önerilir
 • PNP/PAMS hastalarının yönetiminde multidisipliner
yaklaşım hayati önem taşımaktadır.
• PNP/PAMS tanı algoritması ve yönetimi konusunda
oluşturulmuş ilk konsensus kılavuz.
• Literatür baz alınarak görüş birliği ile oluşturulmuş bir
Tartışma kılavuz olması nedeni ile çok merkezli, prospektif
randomize kontrollü çalışmalar ile teyit ve revizyona ihtiyacı
olan bir kılavuz.