VYTAUTO DIDIOJO UNIVERSITETAS

GAMTOS MOKSL FAKULTETAS

BIOCHEMIJOS KATEDRA

FENILKETONURIJA

Atliko: Biochemijos studij programos

III kurso student:
Viktorija Titkina

Kaunas, 2015

Turinys
Sutrumpinimai ir paaikinimai....................................................................................................3
vadas..............................................................................................................................................4
Fenilketonurija- ligos apibudinimas............................................................................................5
Fenilketonurijos (FKU) klasifikacija.......................................................................................5
Fenilalanino hidroksilinimo sistema........................................................................................7
Fenilalanino hidroksilazs genas (PAH)..................................................................................8
Fenilketonurijos klinikiniai poymiai ir patofiziologija.........................................................9
Fenilketonurijos gydymas...........................................................................................................10
Ivados..........................................................................................................................................13
Literatra.....................................................................................................................................14

Sutrumpinimai ir paaikinimai
BH4 tetrahidrobiopterinas
DNR deoksiribonukleorgtis
FKU fenilketonurija
FAH fenilalanino hidroksilaz
HFA hiperfenilalaninemija
PAH fenilalanino hidroksilazs genas
PCD pterinkarbinolamino dehidrataz
Phe fenilalaninas

vadas
iame darbe pateikiamos inios apie fenilketonurij: jos patogenez, klasifikacij,
klinikinius poymius ir gydym. Supaindinama su motinins fenilketonurijos sindromu,
tetrahidrobiopterino apykaitos sutrikimais.
Fenilketonurija tai reta gimta mediag apykaitos liga, kuriai bdingas aminorgties
fenilalanino kaupimasis organizme. Aminorgtys tai grup molekuli, i kuri sudaromi
baltymai. Fenilalaninas yra randamas daugelyje maisto produkt. Sergant fenilketonurija, genas,
reikalingas specifinio fenilananin skaldanio fermento gamybai, bna mutavs. Todl i
aminorgtis neskaldoma, ir kaupiasi audiniuose. Labiausiai paeidiama nerv sistema ir
smegenys: ilgainiui prasideda mokymosi, elgesio sutrikimai, epilepsija. Liga yra gimta, todl ji
yra nepagydoma. Tad pagrindinis bdas, padedantis ivengti fenilalanino kaupimosi organizme,
yra maisto produkt su juo vengimas.
Fenilketonurij sukelia mutacija genetinje mogaus mediagoje. Liga pasireikia tik tuo
atveju, jeigu pakitus gen vaikas gauna i abiej tv, taigi ji yra paveldima autosominiu
recesyviniu bdu. Daniausiai tvai neino, jog yra fenilketonurijos geno neiotojai. is genas
yra labiausiai paplits Europoje ir Jungtinse Amerikos Valstijose, yra kur kas retesnis Azijoje ir
Lotyn Amerikoje ir beveik nesutinkamas Afrikoje. Fenilketonurija vienodai danai paveikia
berniukus ir mergaites. Lietuvoje kiekvienais metais nustatomi 3-4 fenilketonurijos atvejai.

Fenilketonurija- ligos apibudinimas.

Fenilketonurija ( FKU ) yra reta autosominiu recesyviniu bdu paveldima liga, kai
amino rgtis fenilalaninas (phe) nra tinkamai metabolizuojama (perdirbama organizme). PKU
sukelia biocheminiai sutrikimai, kuriuos vaikas paveldi i abiej tv. PKU turintis naujagimis
niekuo nesiskiria nuo kit sveik naujagimi.

Fenilketonurija vairiose alyse paplitusi

nevienodai. Ji dana Turkijoje (1:4 370), Airijoje (1:4 500), reta Japonijoje (1:143 000),
Suomijoje (1:200 000), Tailande (1:200 000) (2 lentel). FKU danumas Lotyn Amerikoje yra
nuo 1:25 000 iki 1:50 000 (liga retesn iaurinje dalyje). Ispanijoje, skirtingai nei kitose alyse,
danesnis lengvesnis FKU tipas, lengva HFA. FKU danumas iaurs Europoje 1:10 000,
Estijoje 1:6 018 (Ounap 1999). Lietuvoje FKU nustatoma vidutinikai 1:9 000 naujagimi, kas
penkiasdeimtas mogus yra FKU lemianio alelinio geno neiotojas (Kuinskas 1996).

Fenilketonurijos (FKU) klasifikacija

19501960 metais terminas FKU variantai buvo priskiriamas tiems individams, kuri
biocheminiai pokyiai buvo tokie patys, kaip ir klasikins FKU atvejais; i ligoni protinis
atsilikimas buvo neymus, fenilalanino koncentracija kraujyje svyravo tarp 400900 mol/l.
Termin atipin FKU pasil Cowie 1951 metais.
1965 metais Heidelbergo FKU simpoziume buvo pateikta tokia FKU klasifikacija: FKU
(protinis atsilikimas), atipin FKU (normalus intelektas) ir hiperfenilalaninemijos variantai (Phe
koncentracija kraujyje nuo 2401 200 mol/l). Nuo 1956 iki 1980 met apkrovimo Phe testas
buvo skiriamas norint nustatyti heterozigotinius FKU lig lemianio mutavusio geno neiotojus
serganij fenilketonurija eimose.
Skiriami vairs fenilalanino hidroksilazs (FAH) metaboliniai tipai, atsivelgiant
liekamaj FAH aktyvum kepenyse, apskaiiavus Phe eliminacij (apkrovimas baltymu,
L-fenilalaninu), pakantum Phe mg/kg kno mass, palaikant Phe koncentracij kraujyje iki
300 mol/l (Smith ir kt. 1985; Gttler ir kt. 1980; Gttler ir kt. 1990, 1993).
Klinikai FAH stoka gali bti skiriama dvi grupes: FKU ir lengva hiperfenilalaninemija.
FKU yra potencialiai patogenika, taigi norint ivengti protinio atsilikimo, btina skirti dietin
gydym. HFA bdinga gerybin eiga ir, net ir netaikant dietinio gydymo, protinis atsilikimas
neisivysto.
Pradin gana paprast klasifikacij 1997 metais pasil Kayaalp ir kt. (1 lentel).
Fenilketonurija yra viena i sunkiausi trij tip. Negydant io FKU tipo, Phe koncentracija
kraujyje siekia daugiau kaip 1 000 mol/l, pakantumas Phe yra maiau nei 500 mg per dien.
Negydomiems asmenims bdingas rykus protinis atsilikimas. Esant hiperfenilalaninemijai (ne
5

FKU HFA), Phe koncentracija kraujyje yra daugiau kaip 120 mol/l, taiau maiau nei
1 000 mol/l, kuomet nesilaikoma dietos. FKU variantas buvo priskiriamas tiems asmenims,
kurie neatitinka nei pirmojo, nei antrojo tipo apraymo.
1 lentel. Fenilketonurijos klasifikacija (pagal Kayaalp 1997)

FKU tipui vertinti in

vivo naudojami ie metodai:
- Pradin Phe koncentracija kraujyje iki skiriant gydym (biocheminis fenotipas);
- Pakantumo fenilalaninui tyrimas, skiriant produktus su inomu Phe kiekiu ir
irint, kiek toleruoja Phe (palaikant Phe koncentracij iki 300 mol/l)
(metabolinis fenotipas);
- Skiriant tam tikr kiek Phe per os, ir tiriama, per kiek laiko pasialina i
organizmo.
Remiantis biocheminiu ir metaboliniu fenotipu, pagal Gttler (1980, 1994) skiriamos
trys FKU kategorijos:
klasikin FKU viena i sunkiausi form, pradin Phe koncentracija kraujyje daugiau
kaip 1 200 mol/l, pakantumas Phe maiau kaip 20 mg/kg kno mass, palaikant Phe
koncentracij kraujyje iki 300 mol/l;
lengva FKU pradin Phe koncentracija kraujyje iki 600 mol/l, pakantumas
fenilalaninui yra 2550 mg/kg kno mass;
vidutin FKU (tarpin) Phe koncentracija kraujyje tarp 600 1 200 mol/l, pakantumas
fenilalaninui yra apie 2025 mg/kg kno mass.
Guldberg ir kt. 1998 metais suskirst FAH stok keturias kategorijas (2 lentel):
Klasikin FKU, atsiradusi dl visikos FAH fermento stokos. Sergantieji iuo tipu
toleruoja maiau nei 250350 mg Phe per dien. Neskiriant dietinio gydymo, iems asmenims
isivysto sunkus protinis atsilikimas.
Vidutin FKU. Sergantieji toleruoja apie 350400 mg Phe per dien. Lengva FKU.
Sergantieji iuo tipu toleruoja apie 400600 mg Phe per dien.
Lengva hiperfenilalaninemija. Sergantiesiems nustatoma Phe koncentracija kraujyje
maiau nei 600 mol/l esant normaliai dietai. Weglage ir kt. (2001) tyrimai patvirtino Levy ir kt.
(1971) studijas, kad iems asmenims (esant lengvai HFA) nebtina skirti dietin gydym.
6

2 lentel. FKU klasifikacija (pagal Guldberg 1998)

Fenilalanino hidroksilinimo sistema

Fenilalaninas (Phe) yra esmin amino rgtis, kuri kepenyse veriama tirozinu. Jis yra
dviej izomer - D ir L. L-fenilalaninas yra neutrali amino rgtis, randama baltymuose,
koduojanti DNR. Yra nepakeiiamoji aminorgtis, priskiriama nepolinms aminorgtims. Jos
veidrodinis atspindys - D-fenilalaninas yra nebaltymin amino rgtis, kuri sintetinama dirbtinai.
L-fenilalanino btinai turime gauti su baltyminiu maistu. Jis organizme naudojamas vairi
baltym sintezei.
L-fenilalaninas gali bti veriamas amino rgtimi L-tirozinu, neuromediatoriais: L-dopa,
noradrenalinu (norepinefrinu) ir adrenalinu (epinefrinu). L-tirozinas, susidars i L-fenilalanino,
naudojamas neuromediatori noradrenalino, dopamino sintezei ir kitose organizmo reakcijose.
Todl L-fenilalaninas laikomas antidepresine mediaga. Vartojant per didelius kiekius Lfenilalanino, dl padidjusios noradrenalino sintezs, gali padidti arterinis kraujo spaudimas.
Sintetin forma D-fenilalaninas nra naudojama tirozino sintezei. Bet ji gali virsti feniletilaminu,
kuris taip pat pasiymi antidepresinmis savybmis.
Phe koncentracija priklauso nuo jos suvartoto ir katabolizuoto kiekio, apykaitos
(hidroksilinimo, sintetinimo baltymus, peramininimo). Sveik suaugusi asmen fiziologinmis
slygomis Phe koncentracija kraujyje yra 35 120 mol/l. Lytis lemia Phe koncentracij kraujyje
tik paauglystje (vyrikos lyties asmenims Phe koncentracija kraujyje yra didesn). Naujagimi
ir kdiki Phe koncentracija kraujyje yra panai vyresnio amiaus tiriamj.
Fenilalaninas hidroksilinamas susidarant tirozinui. i reakcij katalizuoja fermentas
fenilalanino hidroksilaz (1 pav.). Visikai funkcionuojani fenilalanino hidroksilinimo sistem
sudaro fenilalanino hidroksilaz, kofaktorius tetrahidrobiopterinas ir du BH4 regeneruojantys
fermentai pterinkarbinolamino dehidrataz (PCD) ir dihidropteridino reduktaz (DHPR).
Geleies jonas ir molekulinis deguonis reikalingi Phe hidroksilinimui tirozin.
Fiziologinmis slygomis hidroksilinama ne maiau pus metabolizuojamo Phe, todl
nuo hidroksilinimo priklauso Phe koncentracija kraujyje. Padidjus Phe koncentracijai kraujyje,
aktyvinimas Phe peramininimas. Fenilalaninas peramininimo metu virsta fenilpiruvatu.
7

Fenilalaninas, fenilpiruvatas kaupiasi kraujyje vairiuose audiniuose ir paalinamas su lapimu.

Fenilpiruvatas dekarboksilinamas iki fenilacetato arba redukuojamas fenillaktat. Fenilacetatas
suteikia lapimui specifin kvap.
1 pav. Fenilalanino skaidymas

Fenilalanino hidroksilazs genas (PAH)

mogaus PAH genas yra 12 chromosomos ilgajame petyje, q23.2 segmente (2 pav).

2 pav. mogaus PAH geno struktra

is apie 90 kb ilgio PAH genas turi 13 egzon ir 12 intron. Egzon dydis svyruoja nuo
57 iki 892 bp. Didiausias yra 13 egzonas (892 bp), trumpiausias 9 egzonas (57 bp). Intron
dydis kinta nuo 1 iki 23 kb. Didiausias yra 2 intronas (17,874 bp), trumpiausias 10 intronas
(556 bp). mogaus PAH genas koduoja apie 2,4 kb iRNR. PAH geno raika vyksta kepenyse.
Geno produktas 452 aminorgtys.
PAH geno mutacij tyrimo konsorciumo duomen bazje apvelgta daugiau nei 560 PAH
geno mutacij. Takins missence mutacijos yra daniausios (sudaro apie 60,1 %), antroje
vietoje yra mikroikritos (apie 13,4 %), treioje vietoje sukirpimo vietos mutacijos (apie 11 %).
Didiausia mutacij vairov yra 7-ame PAH geno egzone.
vairiose populiacijose PAH geno mutacij vairov, j danumas skiriasi. Daniausiai
pasitaiko PAH geno 12 egzone R408W(c.1222C>T) mutacija. Tai viena i daniausi PAH geno
mutacij daugelyje ali, ypa dana Europoje. Estijoje sudaro 84, Latvijoje 76, Lenkijoje
63, Rusijoje 67, Vokietijoje 22, Danijoje 18,2 proc. Viduremio jros alyse i mutacija
reta: Ispanijoje sudaro apie 7, Italijoje tik apie 1 proc. IVS10-11G>A yra daniausia mutacija
Viduremio jros alyse, turk populiacijoje sudaro apie 30, Piet Italijoje 19 proc.

Fenilketonurijos klinikiniai poymiai ir patofiziologija

FKU serganio vaisiaus kraujyje Phe koncentracija yra normali, nes fermento
(fenilalanino

hidroksilazs)

aktyvum

kompensuoja

motinos

fermentas.

Gimus,

Phe

koncentracija kraujyje didja pradjus vartoti baltymus.

Padidjus Phe koncentracijai kraujyje, aktyvinamas alternatyvus Phe metabolizmo kelias
transamininimas fenilpirovynuogi rgt (fenilpiruvat). I fenilpiruvato susidaro
fenillaktatas, fenilacetatas, fenilacetilglutaminas (dalyvaujant glutaminui). Padidjusi Phe
koncentracija kraujyje konkurenciniu bdu sutrikdo aromatini ir kit neutrali aminorgi
perna per hematoencefalin barjer ir smegen tinklin darin. Padidjus Phe koncentracijai
9

smegenyse, sutrinka baltym sintez, sumajus kit aminorgi koncentracijai, sutrinka

mielinizacija. Sutrinka serotonino, dopamino ir norepinefrino sintez. Dl sumajusios tirozino
koncentracijos sumaja dopamino koncentracija cerebrospinaliniame skystyje. Didel Phe
koncentracija smegenyse sutrikdo ferment piruvato kinazs, tirozino ir triptofano hidroksilazi
bei -hidroksi--metilglutaril-KoA reduktazs aktyvum. Sergantiesiems FKU elgesio
problemos gali bti susijusios su serotonino koncentracijos pakitimais smegen skystyje. Dl
tirozino stokos sutrinka melanino ir kit mediag sintez.
Naujagimysts periodu negydyt serganij FKU fizinis isivystymas yra normalus.
Pirmaisiais gyvenimo mnesiais vaikas daniausiai auga neblogai, joki ligos poymi
nestebima. Kartais jis esti sunerims, dirglus ar atvirkiai mieguistas, vangus. Lengvai
paeidiama oda, galimi sdmen, kirkni srii odos brimai, iutimai. Egzema suserga 20
40 proc. ligoni. Negydomo 56 mnesi vaiko bkl pradeda blogti. Liga ltai sunkja ir
sutrikdo vaiko nerv sistemos raid. Sutrinka psichomotorinis brendimas. Pirmaisiais gyvenimo
mnesiais madaug tredaliui negydom pacient stebimi infantiliniai spazmai. Atlikus
elektroencefalogram,

stebima

hipsaritmija.

Esama

vairi

neurologini

sutrikim:

parkinsonizmas, sutrikusi eisena, tikai, hiperaktyvumas, destruktyvumas, susijaudinimas,

stereotipiniai judesiai. Piramidins sistemos paeidimas hiperrefleksija, padidjs raumen
tonusas. Gali atsirasti traukuli (25 % ligoni pasireikia didieji traukuliai), neinykstani
gydant. Negydomiems ligoniams isivysto mikrocefalija, protinis atsilikimas yra sunkus
(intelekto koeficientas ma- esnis nei 40), daugelis j nekalba. Bdingas autizmas. Apraomas
panaus izofrenij sutrikimas. Apie 90 proc. ligoni sumaja odos, plauk, aki pigmentacija.
lapimas gauna specifin peli lapimo kvap, nes su lapimu isiskiria fenilacetato.

Fenilketonurijos gydymas
Pagrindinis FKU gydymo tikslas yra palaikyti kraujyje toki Phe koncentracij, kad
vaikas galt normaliai vystytis. Negydant tik vienas i e- i ar septyni ligoni uauga
normalaus intelekto, atitinkanio bendrosios mokyklos reikalavimus. Intelekto paeidimo rizika
maesn sergantiems lengva FKU forma. FKU gydymo rekomendacijose nurodoma, kad reikia
organizuoti FKU naujagimi visuotins patikros program taip, jog gydymas bt pradtas
naujagimiams ne vliau kaip iki 20 gyvenimo dienos, ir skirti gydym, jei Phe koncentracija
kraujyje yra daugiau kaip 360 mol/l, kai Phe/Tyr koncentracijos kraujyje santykis daugiau kaip
2. Gydyti btina, jei Phe koncentracija kraujyje yra daugiau kaip 360 mol/l (Lietuva). Kit ali
10

rekomendacijos (Pollitt 2012): Vokietija jei Phe daugiau kaip 600 mol/l, Jungtin Karalyst
daugiau kaip 400 mol/l, JAV daugiau kaip 420 mol/l.
Gydant, ikimokyklinio amiaus vaikams kraujyje Phe koncentracija neturi viryti
360 mol/l, mokyklinio amiaus 480 mol/l , vyresniems vaikams ne daugiau kaip 700
mol/l. Kit ali duomenimis, leistina Phe koncentracija kraujyje gydymo metu skirtingose
amiaus grupse skiriasi (30 pav.).
Niosioms, serganioms FKU, 3 mn. prie ntum ir ntumo metu skiriamas
gydymas, Phe koncentracij kraujyje palaikant tarp 60 250 mmol/l. Kit ali duomenimis, ne
daugiau kaip 360 mol/l.
FKU gydymo tikslai ir principai:
Ligoniui nustaius hiperfenilalaninemij, kurios lygis siekia daugiau nei 360 mmol/l,
btina kuo greiiau sumainti Phe koncentracij kraujyje iki rekomenduojamo lygio.
Rekomenduojamos Phe koncentracijos kraujyje nurodytos 14 lentelje.
Palaikyti Phe koncentracij paciento kraujyje rekomenduojamame saugiame lygyje,
atsivelgiant ligonio ami.
Utikrinti adekvat ligonio svorio augim ir vystymsi.
iems tikslams pasiekti skiriamas specifinis dietinis gydymas:
Grietai riboti maisto produktus, kuriuose yra daug Phe.
Rekomenduoti specialius dietiniam fenilketonurijos gydymui skirtus aminorgi
miinius, kuri sudtyje nra fenilalanino. ie miiniai turi aprpinti organizm 70
80 proc. btino paros baltym kiekio.
Skirti maisto produktus, kuri sudtyje yra maai baltym ir fenilalanino.
BH4 gydymui jautriems pacientams be Phe ribojanios dietos skirti sapropterino
dihidrochlorid (jis padidina pakantum Phe).
Gydymo pradia ir trukm
Rekomenduojama pradti gydym kuo anksiau po diagnozs nustatymo ir ne
vliau, kaip iki 1 mnesio amiaus. Dietinis gydymas pradedamas stacionare.
Hospitalizacijos trukm priklauso nuo to, kaip greitai normalizuojasi Phe koncentracija
kraujyje.
Jei fenilketonurijos diagnoz nustatoma vliau nei atliekant visuotin naujagimi
patikr, vis tiek rekomenduojama skirti dietin gydym, nes toks gydymas palengvina kai
kuriuos FKU simptomus. Rekomenduojama tsti gydym vis paciento gyvenim.
Mitybini paciento poreiki apskaiiavimas ir dietinis gydymas
11

Pagrindinius paciento mitybinius poreikius apskaiiuoja gydytojas genetikas,

gydytojas dietologas, atsivelgdamas paciento ami, kno mas. Atsivelgiant iuos
poreikius ir paciento FKU tip, skiriamas dietinis gydymas aminorgi miiniais be
Phe bei maisto produktais su sumaintu baltym kiekiu. Pradinio gydymo tikslas yra kuo
greiiau sumainti Phe koncentracij paciento kraujyje iki rekomenduojam lygi.
Nurodyt dien skaii kdikis maitinamas tik specialiais FKU gydymui skirtais
maisto produktais, sudtyje neturiniais Phe, kuri kiekis apskaiiuojamas pagal
mitybinius kdikio poreikius. Tolimesniam naujagimi ir kdiki gydymui suvartojam
speciali aminorgi miini kiekis per par apskaiiuojamas atsivelgiant pradin
Phe koncentracij paciento kraujyje.
Krties pienu maitinama tik po pamaitinimo specialiu dietiniam FKU gydymui
skirtu miiniu. Jei kdikis maitinamas adaptuotais pieno miiniais, i miini kiekis per
par apskaiiuojamas pagal fenilalanino kiek juose ir pagal kdikio baltym poreik.
Kiekvieno paciento apsilankymo pas gydytoj genetik metu vertinamas
paciento augimas ir vystymasis, gio ir kno mass rodikliai paymimi diagramose.
Remdamasis nurodyta tvarka ir pagal indikacijas, gydytojas genetikas skiria vairius
laboratorinius ir instrumentinius tyrimus, specialist konsultacijas. Pagal paciento raom
dietos dienyn, anamnestinius duomenis, Phe ir Tyr koncentracijas kraujyje bei kitus
laboratorinius tyrimus, vertinama paciento dieta. Remdamasis tyrim rezultatais ir
specialist ivadomis, gydytojas tsia paskirt gydym arba j koreguoja.

12

Ivados
Fenilketonurija viena daniausiai Lietuvoje pasitaikani mediag apykaitos lig.
Nuo 1975 m. Lietuvoje vykdomas visuotinis naujagimi tikrinimas norint laiku diagnozuoti i
lig. J diagnozavus, eima su vaiku nukreipiama mogaus genetikos centr, kur juos
konsultuoja, detaliau itiria ir paskiria tinkam gydym. [1]Lietuvoje vidutinikai fenilketonurija
nustatoma vienam i 9000 naujagimi.

13

Literatra

14