thầy Tuấn - Huong dan cua Asean ve nghien cuu do on dinh cua thuoc - 03-04-2018 PDF

Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứu
độ ổn định của thuốc

(Asean Guideline on Stability Study of
Drug Product: 22/Feb/05)
PGS.TS. Nguyễn Đức Tuấn

Bộ môn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm
Khoa Dược - Đại học Y Dược TPHCM
Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Một số thuật ngữ
Độ ổn định (Stability)
Khả năng một dược chất hoặc một thành phẩm thuốc duy trì được các đặc tính của
nó ở những giới hạn đã định trong suốt tuổi thọ. (Các tính chất hoá học, vật lý, vi
sinh và sinh dược phải được xem xét)
Nghiên cứu độ ổn định (Stability studies)

Nghiên cứu ở điều kiện dài hạn và cấp tốc (và trung gian) trên các lô đầu tiên
và/hoặc lô cam kết theo một chương trình thử nghiệm độ ổn định để thiết lập hoặc
khẳng định chu kỳ tái kiểm của một dược chất hoặc tuổi thọ của một thành phẩm
thuốc
Bao bì bán thấm (Semi-impermeable containers)

Bao bì cho phép dung môi, thường là nước đi qua, trong khi ngăn cản sự mất chất
hoà tan. Cơ chế của việc vận chuyển dung môi là hấp thụ lên một bề mặt bao bì,
khuếch tán vào chất liệu làm bao bì và thoát ra bề mặt kia. Sự vận chuyển là do
gradient áp suất riêng. Các ví dụ về bao bì bán thấm bao gồm các túi nhựa và túi
bán cứng bằng polyethylen tỷ trọng thấp (LDPE) dùng cho thuốc tiêm truyền thể tích
lớn (LVPs) và ống tiêm, chai và lọ thuốc tiêm bằng LDPE

Lô đầu tiên (Primary batch)
Lô dược chất hoặc thành phẩm thuốc được dùng trong nghiên cứu độ ổn định mà
các số liệu về độ ổn định của nghiên cứu này được cung cấp trong hồ sơ đăng ký
lần lượt với mục đích thiết lập chu kỳ tái kiểm hoặc tuổi thọ
Với thành phẩm thuốc, hai trong số ba lô ít nhất phải là lô ở quy mô thử nghiệm và
lô thứ ba có thể nhỏ hơn nếu lô này đại diện cho các bước sản xuất trọng yếu. Tuy
nhiên, một lô đầu tiên có thể là lô sản xuất
Lô cam kết (Commitment batches)

Lô sản xuất của một dược chất hay một thành phẩm thuốc mà trên những lô này,
các nghiên cứu độ ổn định được bắt đầu thực hiện hoặc hoàn thiện sau khi được
cấp phép theo một cam kết trong hồ sơ đăng ký.
Lô ở quy mô thử nghiệm (Pilot scale batch)

Một lô dược chất hoặc thành phẩm thuốc được sản xuất bởi một quy trình đại diện
và mô phỏng cho quy trình áp dụng ở quy mô sản xuất. (Với các dạng thuốc rắn
dùng đường uống, quy mô thử nghiệm thông thường tối thiểu phải bằng 1/10 quy
mô sản xuất hoặc 100.000 viên nén hoặc viên nang, tuỳ theo số lượng nào lớn hơn
trừ khi có giải trình khác)

Vùng khí hậu (Climatic zones)

Vùng khí hậu Định nghĩa Điều kiện nghiên cứu dài hạn
I Khí hậu ôn đới 21°C/45% RH
Khí hậu Địa trung hải và

II 25°C/60% RH
cận nhiệt đới
III Khí hậu nóng và khô 30°C/35% RH

IVA Khí hậu nóng và ẩm 30°C/65% RH
IVB Khí hậu nóng và rất ẩm 30°C/75% RH
Lô sản xuất (Production batch)

Lô thành phẩm thuốc được sản xuất ở quy mô sản xuất bằng cách sử dụng
các thiết bị sản xuất trong cơ sở sản xuất như mô tả trong hồ sơ đăng ký

Thay đổi nhỏ (Minor variations)
Thay đổi đối với một thành phẩm thuốc đã được cấp phép lưu hành không
ảnh hưởng tới một hoặc một số điểm sau:
 Đường dùng,
 Hàm lượng, liều dùng,
 Chỉ định,
 Dược chất
Hồ sơ xin phép cho các thay đổi nhỏ thường phải có các dữ liệu cần thiết
để chứng minh chất lượng của công thức mới do các thay đổi mang lại
*Thay một tá dược bằng một tá dược tương đương, thay đổi thành phần bao bì trực
tiếp, thay đổi cỡ lô thành phẩm, thay đổi nhỏ trong qui trình sản xuất thành phẩm,
thay đổi tá dược màu hoặc mùi, thay đổi khối lượng màng bao viên, thay đổi khối
lượng võ nang, …

Thay đổi lớn (Major variations)

Thay đổi đối với một thành phẩm thuốc đã được cấp phép lưu hành ảnh
hưởng đến một hoặc một số điểm sau:
 Đường dùng,
 Hàm lượng, liều dùng,
 Chỉ định,
 Hoặc những điểm không nằm trong định nghĩa thay đổi nhỏ.
Hồ sơ xin phép cho các thay đổi lớn thường phải có các dữ liệu cần thiết về
chất lượng, độ an toàn và hiệu quả của công thức mới do các thay đổi
mang lại

Tuổi thọ (Shelf-life, expiration dating period)
Khoảng thời gian một thành phẩm thuốc vẫn đạt các tiêu chuẩn chất lượng đã được
phê duyệt khi được bảo quản ở điều kiện ghi trên nhãn bao bì.
Tiêu chuẩn chất lượng (Specifications)

 Danh mục các phép thử, còn gọi là các quy trình phân tích và các mức chất
lượng được biểu thị dưới dạng các giới hạn, các khoảng bằng số hoặc các hình
thức khác cho các phép thử được mô tả.
 Tiêu chuẩn chất lượng thiết lập ra tập hợp các tiêu chuẩn mà một dược chất,
thành phẩm thuốc hoặc nguyên liệu ở các giai đoạn của quá trình sản xuất phải
đáp ứng để được xem là chấp nhận được cho mục đích sử dụng. "Đạt tiêu chuẩn
chất lượng" có nghĩa là dược chất hoặc thành phẩm thuốc, khi được thử nghiệm
theo các quy trình phân tích, đạt các mức chất lượng cho phép. Các chỉ tiêu
chất lượng là các tiêu chuẩn chất lượng trọng yếu do nhà sản xuất đề nghị
và chứng minh, và được các cơ quan quản lý phê duyệt.

Tiêu chuẩn chất lượng - Xuất xưởng (Specification - Release)
Tiêu chuẩn chất lượng quyết định sự phù hợp của một thành phẩm thuốc tại thời
điểm xuất xưởng của thành phẩm đó (xem thêm Tiêu chuẩn chất lượng)
Tiêu chuẩn chất lượng - Tuổi thọ/lưu hành (Specification - Shelf life)
Tiêu chuẩn chất lượng quyết định sự thích hợp của một dược chất trong suốt chu kỳ
tái kiểm hoặc tiêu chuẩn chất lượng của một thành phẩm thuốc trong suốt tuổi thọ
của nó
Thử nghiệm khắc nghiệt - Thành phẩm (Stress testing - Drug product)
Các nghiên cứu được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của điều kiện khắc nghiệt
lên thành phẩm thuốc. (Các nghiên cứu này bao gồm thử nghiệm độ ổn định
với ánh sáng - xem ICH Q1B - và thử nghiệm đặc thù cho các thành phẩm nhất
định, ví dụ như khí dung định liều, kem, nhũ dịch, dung dịch nước đông lạnh)
Thử nghiệm khắc nghiệt - Dược chất (Stress testing - Drug substance)
Các nghiên cứu được tiến hành để làm rõ độ ổn định thực chất của một dược chất.
Thử nghiệm này là một phần của chiến lược phát triển và thông thường được tiến
hành ở các điều kiện khắc nghiệt hơn điều kiện dùng trong thử nghiệm cấp tốc

Đặt vấn đề
 Độ ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an toàn hiệu
quả của thành phẩm thuốc
 Thuốc kém ổn định có thể dẫn tới sự thay đổi các đặc tính vật lý, hoá học. Sự
kém ổn định về mặt vi sinh của thành phẩm thuốc vô khuẩn có thể dẫn tới các
rủi ro
 Nguyên tắc: thử nghiệm độ ổn định nên được thực hiện ở các điều kiện khắc
nghiệt hơn là ở các điều kiện ít khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên cho
hiệu quả điều trị thuốc trên bệnh nhân và để tăng xác suất phát hiện chất hay
công thức bào chế có vấn đề về độ ổn định
 Mục tiêu: xác định tuổi thọ, đó là khoảng thời gian bảo quản ở một điều kiện xác
định mà trong khoảng thời gian đó thành phẩm thuốc vẫn đạt tiêu chuẩn chất
lượng đã được thiết lập
 Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn
định của một thành phẩm thuốc, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất
lượng của thành phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù hợp cho thành
phẩm đó và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xác
định
 Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN là điều
kiện Vùng IVB (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%)

Mục tiêu
 Đưa ra những gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định

đối với các thành phẩm thuốc
 Có sự linh hoạt trong những hoàn cảnh thực tế khác nhau,
có xem xét đến tính khoa học đặc thù và các đặc tính của
các thành phẩm được đánh giá
 Cũng có thể sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa trên các số
liệu độ ổn định thu được từ nghiên cứu

Phạm vi
 Đưa ra những thông tin phải có trong hồ sơ đăng ký lưu hành các thành
phẩm thuốc ở các nước ASEAN
 Mẫu quy trình nghiên cứu độ ổn định
 Mẫu báo cáo
 Thiết kế rút gọn và việc ngoại suy số liệu
 Ví dụ về các loại, độ dày, hệ số thấm của vật liệu bao gói
 Được áp dụng
 Thành phẩm thuốc chứa dược chất mới (New Chemical entity -
NCE)
 Thuốc generics
 Thuốc có sự thay đổi trong quá trình lưu hành (thay đổi lớn MaV và
thay đổi nhỏ MiV)
 Không áp dụng cho vắc xin, sinh phẩm và các thành phẩm thuốc chứa
vitamin và muối khoáng

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng - Photostability
 Dược chất
 Thuốc tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng
 Thuốc được đóng trong bao bì trực tiếp
 Thuốc được đóng trong bao bì thành phẩm
 Nguồn sáng: công suất tương ứng với chuẩn D65/ID65
 D65: chuẩn quốc tế tương đương với ánh sáng ban ngày ngoài trời
theo định nghĩa trong ISO 10977 (1993)
 ID65: chuẩn quốc tế tương đương ánh sáng ban ngày trong nhà
 Đèn huỳnh quang giả ánh sáng ban ngày kết hợp với nguồn cho
ánh sáng UV-Vis
 Đèn xenon được gắn bộ lọc để loại ánh sáng có bước sóng < 290
nm
 Đèn halogen kim loại
 Đèn huỳnh quang trắng nguội (cool white fluorescent lamp)
 Đèn huỳnh quang cận tử ngoại near UV fluorescent lamp)
Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Qui trình
 Mẫu tiếp xúc với ánh sáng cung cấp độ rọi ≥ 1,2 triệu lux
giờ và năng lượng trong vùng tử ngoại gần ≥ 200 w/m2
 Sử dụng hệ thống đo quang hóa đã được thẩm định: dung
dịch quinin 2% để bảo đảm nguồn sáng đạt yêu cầu và tìm
khoảng thời gian thích hợp khi thử nghiệm
 Đồng hồ đo độ rọi/bức xạ đã được chuẩn hóa
 Sử dụng mẫu đối chứng: đánh giá sự đóng góp của những
thay đổi do nhiệt (đặt cùng với mẫu thử nghiệm)

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Dược phẩm
 Giai đoạn nghiên cứu: 1 lô ở qui mô thử nghiệm

 Thuốc bền với ánh sáng: xác nhận lại trên 1 lô sản xuất
 Nếu không xác nhận chắc chắn: thử thêm 2 lô
 Thuốc được đóng gói trong bao bì trực tiếp được chứng
minh không cho ánh sáng xuyên qua (ống hoặc tuýp nhôm):
thử thuốc tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng
 Có thể thử ảnh hưởng của ánh sáng trên chế phẩm (dịch
truyền, kem dùng ngoài) trong khi sử dụng tùy thuộc và liên
quan đến định hướng sử dụng thuốc
 Qui trình phân tích được sử dụng phải được thẩm định

Chuẩn bị mẫu
 Mẫu nên được đặt ở vị trí tiếp xúc với nguồn sáng tối đa
 Nếu dược chất dễ bị oxy hóa dưới tác động của ánh sáng:
đặt mẫu trên bao bì trong suốt, trơ (thạch anh)
 Thuốc trong bao bì trực tiếp hay thành phẩm: đặt mẫu theo
chiều ngang so với nguồn sáng để thuốc được chiếu sáng
đồng đều

Phân tích mẫu

 Ở cuối chu kỳ tiếp xúc với ánh sáng
 Phân tích những thay đổi về tính chất vật lý, định lượng,
sản phẩm phân hủy
 Mẫu dạng bột: phải bảo đảm tính đại diện khi lấy mẫu
 Mẫu uống dạng rắn: bảo đảm lượng mẫu lấy thích hợp. Ví
dụ: 20 viên nén
 Phân tích đồng thời với mẫu đối chứng

Đánh giá kết quả

 Kết hợp với các kết
quả từ các thử nghiệm
chính thức khác
 Tùy mức độ thay đổi
có thể cần bao bì đặc
biệt để giảm bớt thuốc
tiếp xúc với ánh sáng

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Sơ đồ thử nghiệm

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa
 Đối tượng: hỗn hợp thành phần công thức amoxicilin 500 mg và acid clavulanic
125 mg
 Trang thiết bị: tủ SUNSET
 Đèn xenon
 Đèn nguồn: 300 – 800 nm
 Bộ phận để mẫu
 Tổng năng lượng chiếu sáng cho thử nghiệm được chọn: 350 W/m2
 Thời gian chiếu sáng: 8 giờ/ngày
 Chỉ thị quang hóa: dung dịch quinin monohydroclorid dihydrat 2% trong nước (kl/tt)
 10 ml dd quinin/ống tiêm 20 ml, hàn kín
 Đặt dưới điều kiện chiếu sáng đã chọn
 Theo dõi sự thay đổi độ hấp thu của ống thử so với ống đối chiếu (ống được
gói trong giấy nhôm để tránh ánh sáng hoàn toàn)

 Xác định thời gian chiếu sáng cho thử nghiệm: At – Ađc ≥ 0,9
 Mẫu khảo sát được trải thành lớp dày 3 mm trong hộp petri và được đặt dưới
điều kiện thử nghiệm đã chọn cùng với mẫu đối chiếu
 Xác định hàm lượng hoạt chất tại điểm cuối của thử nghiệm bằng phương pháp
HPLC (USP XXVIII)
 Kết quả độ hấp thu của dung dịch quang hóa
Thời gian chiếu sáng Ađc At At - Ađc
8 giờ/ngày 0,0546 0,5884 0,5338
16 giờ/2 ngày 0,0628 0,7678 0,7050
24 giờ/3 ngày 0,0686 1,2249 1,1563
Thời gian chiếu sáng trong thử nghiệm được xác định là 24 giờ/3 ngày

 Kết quả sự thay đổi hàm lượng amoxicilin và acid clavulanic trong hỗn hợp thành
phần dưới tác động của ánh sáng
Thời gian Amoxicilin (%) Acid clavulanic (%)

chiếu sáng
Mẫu đối chiếu Mẫu thử Mẫu đối chiếu Mẫu thử
0 giờ 99,96 99,96 101,02 101,02

100,24 100,24 100,89 100,89
100,12 100,12 100,92 100,92
24 giờ/3 ngày 99,80 100,11 100,32 99,12
100,17 99,86 99,69 99,98
100,36 99,75 99,57 99,21
Tại điểm cuối của thử nghiệm, hàm lượng amoxicilin và acid clavulanic
trong hỗn hợp thành phần thay đổi không có ý nghĩa thống kê (p = 0,10)

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

 Ảnh hưởng của nhiệt và ẩm
 Điều kiện 1: Nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ±
5%, thời gian theo dõi 6 tháng
 Điều kiện 2: Nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ±
5%, thời gian theo dõi 1 năm
 Ảnh hưởng của ánh sáng
 Mức năng lượng E = 550 W/m2
 Nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 50% ± 5%
 Thời gian chiếu sáng: 8 giờ/ngày


Kết quả theo dõi sự thay đổi độ hấp thu dung dịch quinin hydroclorid 2%
Độ hấp thụ
Thời gian chiếu
sang (giờ/ngày)
Mẫu đối chiếu A0 Mẫu thử AT T = AT – A0
8 0,0314 0,2607 0,2293

24/3 0,0061 0,5142 0,5100
56/7 0,0500 0,6720 0,6280

96/12 0,0445 1,1669 1,1224


 Tiến hành khảo sát một lô thành phẩm pilot
Mẫu 1: viên nén được bốc khỏi vĩ nhôm, chiếu ánh sáng trực tiếp
Mẫu 2: Thuốc trong vĩ nhôm
Mẫu 3: Thuốc trong vĩ, cho vào hộp giấy
Mẫu 4: Thuốc trong vĩ, cho vào hộp giấy, bọc kính trong giấy nhôm
(mẫu đối chứng)
 Chỉ tiêu kiểm tra: tính chất, định lượng

Kết quả khảo sát chỉ tiêu tính chất theo thời gian chiếu sáng
Thôøi gian chieáu
96/12 192/24 288/36
saùng (giôø/ ngaøy)
Hình daïng vieân nguyeân veïn, Hình daïng vieân nguyeân veïn, Hình daïng vieân nguyeân veïn,
maøu saéc khoâng ñoåi vaø ñoàng nhaát maøu saéc khoâng ñoåi vaø ñoàng nhaát maøu saéc khoâng ñoåi nhöng xuaát
M1
nhö ban ñaàu. nhö ban ñaàu. hieän nhöõng loám ñoám nhoû maøu
vaøng saäm.
maøu saéc khoâng ñoåi vaø ñoàng nhaát maøu saéc khoâng ñoåi vaø ñoàng nhaát maøu saéc khoâng ñoåi vaø ñoàng
M2 nhö ban ñaàu. nhö ban ñaàu. nhaát nhö ban ñaàu.
Hình daïng væ nguyeân veïn vaø Hình daïng væ nguyeân veïn vaø Hình daïng væ nguyeân veïn vaø
chuyeån sang maøu vaøng nhaït chuyeån sang maøu vaøng saäm chuyeån sang maøu vaøng saäm
nhö ban ñaàu. nhö ban ñaàu. nhaát nhö ban ñaàu.
M3 Hình daïng væ nguyeân veïn, maøu Hình daïng væ nguyeân veïn, maøu Hình daïng væ nguyeân veïn,
saéc væ khoâng thay ñoåi, hoäp giaáy saéc væ khoâng thay ñoåi, hoäp giaáy maøu saéc væ khoâng thay ñoåi,
bò bay maøu so ban ñaàu. bò bay maøu so ban ñaàu. hoäp giaáy bò bay maøu so ban
ñaàu.
nhö ban ñaàu. nhö ban ñaàu. nhaát nhö ban ñaàu.
Maãu chöùng Hình daïng væ nguyeân veïn, maøu Hình daïng væ nguyeân veïn, maøu Hình daïng væ nguyeân veïn,
saéc væ khoâng thay ñoåi, hoäp giaáy saéc væ khoâng thay ñoåi, hoäp giaáy maøu saéc væ khoâng thay ñoåi,
khoâng bò bay maøu so ban ñaàu. khoâng bò bay maøu so ban ñaàu. hoäp giaáy khoâng bò bay maøu so
ban ñaàu.

Kết quả khảo sát chỉ tiêu định lượng theo thời gian chiếu sáng
Hàm lượng (%) meloxicam

Thời gian
(giờ/ngày) M1 M2 M3 M4
Ban đầu 100,2 100,2 100,2 100,2

99,8 101,6 100,3 99,8
96/12 98,0 99,1 99,6 99,8
98,3 99,4 99,4 99,7
192/24 94,4 96,6 97,1 98,3
94,3 96,3 96,9 98,4
288/36 90,5 93,2 94,1 96,5
90,1 93,8 94,3 95,8

102
100 M1
98 M2
Haøm löôïng (%)
96 M3
94 M4
92
90
88
86
84
t0 96/12 192/24 288/36
t (giôø)
Đồ thị biểu diễn sự giảm hàm lượng meloxicam theo thời gian chiếu sáng

Khảo sát độ ổn định - Lựa chọn lô thử
 NCE: ít nhất 3 lô đầu tiên
 Generics và các thay đổi
 Bào chế qui ước: ít nhất 2 lô pilot
 Bào chế đặc biệt (thuốc phóng thích kéo dài) hoặc dược chất không bền: 3
lô đầu tiên trong đó ít nhất 2 lô pilot, lô thứ 3 có thể ở qui mô nhỏ hơn
 Quy trình sản xuất đã áp dụng cho những lô đầu tiên phải là quy trình sẽ áp
dụng cho các lô sản xuất ở quy mô công nghiệp và phải cho ra sản phẩm có
cùng chất lượng và đạt cùng tiêu chuẩn chất lượng như sản phẩm dự định lưu
hành
 Nếu có thể, các lô thành phẩm thuốc nên được sản xuất từ các lô nguyên liệu
dược chất khác nhau
 Các nghiên cứu độ ổn định phải được thực hiện trên mỗi hàm lượng và mỗi loại
cỡ đóng gói của thành phẩm thuốc, trừ khi áp dụng thiết kế phân cực (ô trống)
hoặc ma trận

Khảo sát độ ổn định – Các chỉ tiêu cần đánh giá
 Đánh giá các đặc tính của thành phẩm thuốc dễ biến đổi trong quá trình
bảo quản và có thể ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn và/hoặc hiệu
quả
 Các phép thử phải bao gồm các đặc tính vật lý, hóa học, sinh học, vi
sinh học, hàm lượng chất bảo quản và các phép thử chức năng (hệ
cung cấp thuốc)
 Qui trình phân tích phải được thẩm định đầy đủ và biểu thị được độ ổn
định theo hướng dẫn của Asean về thẩm định phương pháp phân tích
 Mỗi dạng bào chế có những chỉ tiêu chất lượng gợi ý cần được đánh
giá
 Nhìn chung, tất cả các dạng bào chế cần phải đánh giá chỉ tiêu tính
chất, hàm lượng, sản phẩm phân hủy
 Thuốc generics: mức chất lượng đối với sản phẩm phân hủy tối thiểu
phải đáp ứng yêu cầu của Dược điển

Khảo sát độ ổn định – Tần số thử nghiệm
Điều kiện bảo Thành phẩm Tần số thử nghiệm

quản
Điều kiện dài hạn NCE, generics và các thay 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24
đổi (MaV và MiV) tháng, hàng năm cho
đến hết hạn dung đề
xuất
Cấp tốc NCE, generics và các thay 0, 3, 6 tháng
đổi (MaV và MiV)
 Trong trường hợp (dựa trên kinh nghiệm phát triển sản phẩm) các kết
quả nghiên cứu cấp tốc cho thấy có sự biến đổi đáng kể các chỉ tiêu
theo dõi, cần thực hiện thêm thử nghiệm bằng cách thêm một số mẫu ở
thời điểm kết thúc hoặc thêm thời điểm thứ tư vào thiết kế nghiên cứu

Khảo sát độ ổn định – Điều kiện bảo quản
 Cho phép đánh giá tính ổn định với nhiệt và nếu có thể, độ nhạy cảm với ẩm
hoặc khả năng mất dung môi của thành phẩm
 Điều kiện bảo quản và thời gian nghiên cứu phải phù hợp với việc bảo quản,
chuyên chở và sử dụng sau này
Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản

Dài hạn (cho các thành phẩm chứa 300C ± 20C
trong bao bì sơ cấp bán thấm hơi nước) 75% RH ± 5% RH
Dài hạn (cho các thành phẩm chứa 300C ± 20C
trong bao bì không thấm hơi nước) Không cần chỉ rõ độ ẩm tương đối
Nghiên cứu cấp tốc 400C ± 20C
75% RH ± 5% RH
Nghiên cứu khắc nghiệt* 400C ± 20C; / 75% RH ± 5% RH
Hoặc tại các điều kiện khắc nghiệt hơn
*Nghiên cứu khắc nghiệt là cần thiết để thẩm định phương pháp phân tích, xây
dựng công thức bào chế, xác định và kiểm soát các chất phân hủy có thể có trong
nghiên cứu độ ổn định

Nghiên cứu khắc nghiệt

 Điều kiện phân hủy mẫu đề nghị dựa theo ICH Q2(R1) (forced degradation studies)
Tác nhân phân hủy Điều kiện
Thủy phân bằng acid  Dung dịch mẫu trong acid hoặc acid hóa dung môi (nồng
độ acid 0,5 N) trong 24 giờ
 Đun/hồi lưu hoặc chiếu xạ UV trong HCl 0,5 N/24 giờ
Thủy phân bằng  Dung dịch mẫu trong kiềm hoặc kiềm hóa dung môi
kiềm (nồng độ kiềm 0,5 N) trong 24 giờ
 Đun/hồi lưu hoặc chiếu xạ UV trong NaOH 0,5 N/24 giờ
Oxy hóa  Xử lý với dung dịch H2O2 3% trong 24 giờ
 Chiếu xạ UV trong H2O2 3% trong 24 giờ
Dùng ánh sáng phân  Phơi mẫu dưới ánh sáng UV cường độ cao trong 24 giờ
hủy tăng dần (50, 100, 200 watt/giờ/m2)
Dùng nhiệt phân hủy  Đặt mẫu ở 100oC trong 24 giờ


 Điều kiện phân hủy cho hoạt chất và thành phẩm
Điều kiện Hoạt chất rắn Hoạt chất Thành phẩm Thành phẩm
phân hủy lỏng rắn lỏng
Nhiệt/ẩm X X
Oxy hóa X X X
Ánh sáng UV X X
Tác nhân acid- X X

kiềm

Khảo sát độ ổn định – Điều kiện bảo quản –
Ví dụ: Khảo sát độ ổn định của desloratadin trong quá trình xây dựng công thức
bào chế siro và thành phẩm bằng HPLC với đầu dò PDA
 Chuẩn bị các dung dịch mẫu trắng (pha động), mẫu chuẩn, mẫu thử, mẫu thử
thêm chuẩn, mẫu phân giải (mẫu được để trong các điều kiện khắc nghiệt)
 Tiến hành sắc ký các mẫu trên
 Điều kiện sắc ký: cột pha đảo C8 (250 x 4,6 mm; 5 m). Bước sóng phát hiện
278 nm. Tốc độ dòng 1,2 ml/phút. Thể tích tiêm 20 l. Pha động: hỗn hợp gồm
25 thể tích acetonitril và 75 thể tích dung dịch đệm phosphat 10 mM (pH 2,5) có
chứa 10 mM triethylamin

Mẫu trắng Chuẩn desloratadin
nồng độ 100 µg/ml
Viên desloratadin Viên desloratadin

nồng độ 100 µg/ml thêm chuẩn
Siro desloratadin Siro desloratadin

nồng độ 100 µg/ml thêm chuẩn

Hoạt chất desloratadin
Ddesloratadin 100 µg/ml UV trong 48 giờ
1000C trong 48 giờ

Viên desloratadin
UV trong 48 giờ 1000C trong 48 giờ
H2O2 3% trong 24 giờ

Siro desloratadin
UV trong 48 giờ 1000C trong 48 giờ
NaOH 0,5 N trong 48 giờ HCl 0,5 N trong 48 giờ

Ví dụ: Khảo sát độ ổn định của viên nén gliclazid 80 mg

 Chuẩn bị các dung dịch mẫu trắng (pha động), mẫu chuẩn, mẫu thử,
mẫu thử giả lập (thử thêm chuẩn), mẫu phân giải (mẫu được để trong các
điều kiện khắc nghiệt)
 Tiến hành sắc ký các mẫu trên
 Điều kiện sắc ký: Cột Phenomenex Gemini NX (150 x 4,6 mm; 3 µm);
Pha động H2O – ACN – TFA - TEA (40 : 60 : 0,1 : 0,1); Tốc độ dòng 0,8
ml/phút; Thể tích tiêm mẫu 5 µL; Nhiệt độ cột 25oC

Mẫu chuẩn
Pha động
Mẫu thử
Dung môi pha mẫu

Mẫu thử giả lập

Ánh sáng/24 giờ
H2O2 3% trong 24 giờ

UV/24 giờ
60oC/24 giờ

 Nghiên cứu ở điều kiện dài hạn phải được tiếp tục theo dõi với tần số thử
nghiệm thích hợp trong khoảng thời gian tối thiểu bằng với hạn dùng
 Có thể sử dụng số liệu thu được từ điều kiện bảo quản cấp tốc để đánh giá ảnh
hưởng của việc tiếp xúc của thuốc trong thời gian ngắn với điều kiện vượt ra
ngoài điều kiện bảo quản đã ghi trên nhãn (chẳng hạn điều kiện có thể xảy ra
khi chuyên chở thuốc)
 Nếu các số liệu trong hồ sơ đăng ký thuốc thu được từ các nghiên cứu ở các
điều kiện ít khắc nghiệt hơn điều kiện yêu cầu (ví dụ nhiệt độ 30oC/độ ẩm tương
đối 65%) thì cần phải bổ sung thêm các số liệu thích hợp để tiến hành các đánh
giá khoa học phù hợp. Các yếu tố cần cân nhắc sẽ bao gồm:
 Có quan sát thấy sự không ổn định nào không;
 Có cung cấp các dữ liệu ở điều kiện cấp tốc không;
 Có cần thiết dùng bao bì có khả năng bảo vệ tốt hơn không.
 Có thể thêm một hướng dẫn trên nhãn như "Bảo quản dưới 30oC và tránh
ẩm" nếu thích hợp
 Các số liệu thu thập thêm trong thời gian xem xét cấp đăng ký phải được trình
lên cơ quan thẩm quyền nếu được yêu cầu

Các điều kiện bảo quản khác có thể được phép nếu có lý do chính đáng, cụ thể:
 Các thành phẩm thuốc nhạy cảm với nhiệt phải được bảo quản ở điều kiện nhiệt
độ thấp hơn và nhiệt độ đó chính là nhiệt độ bảo quản dài hạn được chọn lựa
 Đối với thành phẩm thuốc có các thành phần dược chất kém bền và các công
thức không thích hợp cho việc nghiên cứu thực nghiệm khi bảo quản ở nhiệt độ
nâng cao (ví dụ các thuốc đặt) thì cần nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện dài
hạn trong thời gian dài hơn
 Cần xem xét đặc biệt đối với các thành phẩm có biến đổi về vật lý hoặc thậm chí
cả về hoá học ở điều kiện nhiệt độ bảo quản thấp hơn, ví dụ như hỗn dịch hoặc
nhũ tương có thể lắng cặn hoặc tách kem, dầu và các thành phẩm bán rắn có
thể có độ nhớt tăng cao.
 Khi áp dụng điều kiện nhiệt độ thấp hơn, thì thử nghiệm cấp tốc trong 6 tháng
phải được tiến hành ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ bảo quản thực đã chọn tối
thiểu là 15oC (và điều kiện về độ ẩm tương đối phù hợp với nhiệt độ đó). Ví dụ,
Một thành phẩm được bảo quản dài hạn trong tủ lạnh, thì thử nghiệm cấp tốc
phải được thực hiện ở nhiệt độ 25oC ± 2oC, độ ẩm tương đối là 60% ± 5%. Các
điều kiện thực của thử nghiệm đã lựa chọn phải được phản ánh trên nhãn và
tuổi thọ (ngày hết hạn)

Thành phẩm thuốc đựng trong bao bì không thấm nước

 Bao gồm ống thủy tinh, vỉ nhôm/nhôm, polyethylen có tỷ
trọng lớn (High Density Polyethylene, HDPE) hoặc chai thủy
tinh có nắp bằng kim loại hay HDPE
 Đóng vai trò như một hàng rào ngăn cản sự thấm hơi ẩm
hay sự mất dung môi
 Vì vậy nghiên cứu độ ổn định cho các thành phẩm đựng
trong bao bì không thấm có thể được thực hiện ở điều kiện
độ ẩm bất kỳ (trong phòng hay có kiểm soát). (WHO 2009,
p. 100)

Thành phẩm thuốc đựng trong bao bì bán thấm (dung môi là nước)
 Nên đánh giá thêm khả năng mất nước
 Thực hiện dưới điều kiện độ ẩm tương đối thấp
 Mục đích: chứng minh sản phẩm có dung môi nước đựng trong bao bì
bán thấm có thể chịu được môi trường có độ ẩm tương đối thấp
Loại nghiên cứu Điều kiện bảo quản Thời gian nghiên cứu
tối thiểu phải thực
hiện trong hồ sơ
Dài hạn 300C ± 20C 12 tháng
35% RH ± 5% RH
Cấp tốc 400C ± 20C 6 tháng

Không quá 25% RH

Thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản trong tủ lạnh

Loại nghiên Điều kiện bảo Khoảng thời gian tối
cứu quản thiểu của dữ liệu khi Số lô thử
nộp hồ sơ đăng ký
Dài hạn 50C ± 30C 12 tháng Tối thiểu 3 lô
Cấp tốc 250C ± 20C 6 tháng Tối thiểu 3 lô

60% RH ± 5% RH
Nếu thành phẩm thuốc đựng đóng gói trong bao bì bán thấm
 Phải cung cấp thông tin đánh giá mức độ mất nước

Thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản đông lạnh

Loại nghiên Điều kiện bảo Khoảng thời gian tối thiểu của dữ liệu
cứu quản khi nộp hồ sơ đăng ký
Dài hạn -200C ± 50C 12 tháng
 Nên thử nghiệm thêm trên 1 lô ở một nhiệt độ nâng cao (ví dụ 5oC ± 3oC
hoặc 25oC ± 2oC) trong một khoảng thời gian thích hợp cần được thực
hiện để chỉ rõ ảnh hưởng của việc chuyên chở ngắn hạn trong những
điều kiện vượt ra ngoài điều kiện bảo quản đã ghi trên nhãn
Thành phẩm thuốc dự kiến bảo quản dưới -20oC

Cần được xem xét theo từng trường hợp cụ thể

Thuốc hóa dược mới (NCE)
Nghiên cứu Điều kiện bảo Khoảng thời gian tối thiểu Số lô thử
quản của dữ liệu khi nộp hồ sơ
đăng ký
Dài hạn 300C ± 20C/ 12 tháng Tối thiểu 3
75%RH ± 5% RH
Cấp tốc 400C ± 20C/ 6 tháng Tối thiểu 3
75%RH ± 5% RH

Thuốc generics
Nghiên Điều kiện Khoảng thời gian tối Số lô thử
cứu bảo quản thiểu của dữ liệu khi nộp
hồ sơ đăng ký
Tối thiểu 2 lô đối với dạng
300C ± 20C/ 6 tháng bào chế qui ước và dược
Dài hạn 75%RH ± chất bền vững
5% RH Tối thiểu 3 lô đối với dạng
12 tháng bào chế đặc biệt hoặc dược
chất kém bền vững
400C ± 20C/ bào chế qui ước và dược
Cấp tốc 75%RH ± 6 tháng chất bền vững
5% RH Tối thiểu 3 lô đối với dạng
bào chế đặc biệt hoặc dược
chất kém bền vững

Thay đổi áp dụng đối với thuốc đã có số đăng ký - Thay đổi lớn (MaV)
Khoảng thời gian tối

Nghiên Điều kiện
thiểu của dữ liệu khi nộp Số lô thử
cứu bảo quản
hồ sơ đăng ký
bào chế qui ước và dược
30oC ± 2oC chất bền vững
Dài hạn 75% RH ± 6 tháng
5% RH
bào chế đặc biệt hoặc
dược chất kém bền vững
bào chế qui ước và dược
40oC ± 2oC chất bền vững
Cấp tốc 75% RH ± 6 tháng
5% RH
bào chế đặc biệt hoặc
dược chất kém bền vững

Thay đổi áp dụng đối với thuốc đã có số đăng ký - Thay đổi nhỏ (MiV)
Khoảng thời gian tối thiểu
Nghiên Điều kiện
của dữ liệu khi nộp hồ sơ Số lô thử
cứu bảo quản
đăng ký
Tối thiểu 2 lô đối với dạng bào
3 tháng* chế qui ước và dược chất bền
30oC ± 2oC
vững
Dài hạn 75% RH ±
5% RH
6 tháng chế đặc biệt hoặc dược chất
kém bền vững
3 tháng* chế qui ước và dược chất bền
40oC ± 2oC
vững
Cấp tốc 75% RH ±
5% RH
6 tháng chế đặc biệt hoặc dược chất
kém bền vững
*Thay một tá dược bằng một tá dược tương đương, thay đổi thành phần bao bì
trực tiếp, thay đổi cỡ lô thành phẩm, thay đổi nhỏ trong qui trình sản xuất thành
phẩm, thay đổi tá dược màu hoặc mùi, thay đổi khối lượng màng bao viên, thay đổi
khối lượng võ nang, …

Độ ổn định trong khi sử dụng thuốc
 Mục đích: cung cấp thông tin cho việc ghi nhãn, điều kiện bảo quản và thời gian
sử dụng của thành phẩm đa liều sau khi mở, pha lại hoặc pha loãng dung dịch.
Ví dụ: thuốc tiêm kháng sinh được cung cấp dưới dạng bột để pha lại
 Nghiên cứu nên được thiết kế sao cho mô phỏng giống nhất cách sử dụng của
thành phẩm thuốc trong thực tế
 Đặc tính vật lý, hóa học và vi sinh của thành phẩm thuốc nên được kiểm soát
cho đến hết hạn dùng trong khi sử dụng thuốc
 Nếu có thể, các phép thử nên được thực hiện tại thời điểm giữa và cuối của hạn
dùng trong khi sử dụng thuốc (khi lượng thuốc cuối cùng còn trong đồ bao gói)
 Các chỉ tiêu đặc biệt, ví dụ như chất bảo quản (cả hàm lượng và hiệu lực) đối
với dạng thuốc lỏng và bán rắn, cũng cần được nghiên cứu
 Nghiên cứu nên được thực hiên trên tối thiểu 2 lô, với cỡ lô tối thiểu là pilot. Ít
nhất một trong các lô này nên được lựa chọn tại thời điểm cuối hạn dùng của nó
 Nói chung, nghiên cứu này không cần lặp lại trên các lô cam kết. (WHO 2009, p.
105 – 106).

Hệ thống bao bì đóng gói
 Thử nghiệm độ ổn định phải tiến hành đối với dạng bào chế
đã đóng gói trong bao bì dự kiến sẽ lưu hành trên thị trường
(bao gồm cả bao bì thứ cấp và nhãn bao bì)
 Bất kỳ các nghiên cứu nào đã tiến hành trên sản phẩm
không đóng trong bao bì trực tiếp hoặc trong các vật liệu
bao bì khác lần lượt được xem là một phần của thử nghiệm
khắc nghiệt của dạng bào chế hoặc như là các thông tin hỗ
trợ

Đánh giá
 Trình bày dữ liệu (đã học)

 Ngoại suy dữ liệu (đã học)
 Đánh giá dữ liệu cho việc ước lượng tuổi thọ của thuốc
 Không có sự biến đổi có ý nghĩa ở điều kiện cấp tốc:
tuổi thọ phụ thuộc vào bản chất của dữ liệu dài hạn
và cấp tốc (ICH Q1E 6 Feb 03, p.3)
 Biến đổi có ý nghĩa ở điều kiện cấp tốc: tuổi thọ đề
xuất nên dựa trên các số liệu thu được khi bảo quản
ở điều kiện dài hạn

Đánh giá - Biến đổi có ý nghĩa ở điều kiện cấp tốc
 Hàm lượng giảm 5% so với giá trị ban đầu hoặc vượt quá
mức chất lượng;
 Có bất kỳ sản phẩm phân hủy nào đó vượt quá mức chất
lượng;
 Không đạt các chỉ tiêu về hình thức, tính chất vật lý và các
thử nghiệm chức năng (ví dụ: màu sắc, tách pha, khả năng
tái phân tán, đóng bánh, độ cứng, phân phối liều mỗi lần
xịt);
 Không đạt mức chất lượng pH;
 Không đạt giới hạn về độ hoà tan đối với 12 đơn vị phân
liều (nang cứng hoặc viên nén)

Cam kết về độ ổn định
 Khi dữ liệu về độ ổn định ở điều kiện dài hạn của các lô đầu tiên chưa đạt đủ
thời gian của tuổi thọ đề xuất được phê duyệt tại thời điểm cấp phép lưu
hành, cần có một cam kết tiếp tục nghiên cứu độ ổn định sau khi được cấp
phép lưu hành để xác định tuổi thọ một cách chắc chắn
 Nếu trong hồ sơ đăng ký đã có các số liệu nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện
dài hạn của số lô sản xuất ít nhất bằng số lô tối thiểu theo quy định mà không
bao quát được tuổi thọ theo dự định, cần cam kết tiếp tục các nghiên cứu dài
hạn đến hết tuổi thọ đề xuất và các nghiên cứu cấp tốc trong 6 tháng
 Nếu trong hồ sơ đăng ký đã có các số liệu nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện
dài hạn của ít hơn 3 lô sản xuất mà không bao quát được tuổi thọ dự định,
cần cam kết tiếp tục nghiên cứu ở điều kiện thực trong tuổi thọ đề xuất và
nghiên cứu cấp tốc trong 6 tháng, cam kết có thêm các lô sản xuất để có đủ
ít nhất là số lô tối thiểu theo quy định, thực hiện nghiên cứu độ ổn định ở điều
kiện dài hạn đến hết tuổi thọ đề xuất và nghiên cứu cấp tốc trong 6 tháng
trên các lô này

Cam kết về độ ổn định
 Nếu trong hồ sơ đăng ký không có các số liệu về độ ổn định của các lô sản
xuất, cần cam kết thực hiện nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện dài hạn đến
hết tuổi thọ đề xuất và nghiên cứu cấp tốc trong 6 tháng trên 3 lô sản xuất
đầu tiên
 Đề cương nghiên cứu độ ổn định áp dụng cho các lô cam kết phải giống như
đã thực hiện đối với các lô đầu tiên, trừ khi có những biện luận có tính khoa
học
 Nếu báo cáo nghiên cứu độ ổn định đã nộp được thực hiện ở những điều
kiện khác và không chứng minh được rằng thành phẩm thuốc vẫn đạt các chỉ
tiêu chấp nhận được nêu ra trong hướng dẫn này, cơ sở đăng ký phải nộp
cam kết và đề cương nghiên cứu về độ ổn định sau khi được cấp phép lưu
hành. Trong những trường hợp như vậy, phải cân nhắc các lựa chọn sau
đây: (1) rút ngắn tuổi thọ, (2) dùng hệ thống bao bì đóng gói có khả năng bảo
vệ tốt hơn hoặc (3) đưa thêm các chú ý trên nhãn
 Nghiên cứu độ ổn định sau khi cấp phép lưu hành có thể được thực hiện ở
bất kỳ nước thành viên nào thuộc ASEAN, nước xuất xứ hoặc bất kỳ nước
nào có điều kiện bảo quản như đã yêu cầu

Cách ghi điều kiện bảo quản
 Điều kiện bảo quản phải dựa vào sự đánh giá độ ổn định
 Nên đưa ra chỉ dẫn cụ thể với thuốc không bảo quản ở điều kiện đông lạnh
 Tránh dùng các thuật ngữ “điều kiện phòng”, “nhiệt độ phòng”
 Điều kiện bảo quản được nêu ra nên tuân theo đề xuất dưới đây
Điều kiện nghiên cứu mà ở đó độ ổn định của

Đề xuất ghi nhãna
thành phẩm thuốc đã được chứng minh
30°C/75% RH (dài hạn) “Không bảo quản ở nhiệt độ

40°C/75% RH (cấp tốc) trên 30°C”
“Bảo quản trong tủ lạnh

5°C ± 3°C
(2°C đến 8°C)”
-20°C ± 5 °C “Bảo quản đông lạnh”

 Nguyên tắc: thành phẩm thuốc nên được đóng trong bao bì
đảm bảo độ ổn định và bảo vệ thuốc khỏi sự biến chất
 Không nên sử dụng việc trình bày điều kiện bảo quản để bù
đắp cho sự chưa hợp lý hay chưa hoàn chỉnh của việc đóng
gói
 Phải ghi các yêu cầu như hạn dùng và điều kiện bảo quản sau
khi mở nắp, sau khi pha loãng hoặc sau khi pha lại thành dung
dịch, nếu có. Ví dụ, thuốc tiêm kháng sinh hoặc hỗn dịch được
bào chế ở dạng bột pha lại
 Các điều kiện bảo quản bổ sung trên nhãn có thể được áp
dụng trong các trường hợp kết quả nghiên cứu độ ổn định
chứng minh được ảnh hưởng của các yếu tố được liệt kê sau
đây

Các điều kiện bảo quản bổ sung trên nhãn khi kết quả nghiên cứu độ
ổn định chứng minh được các yếu tố ảnh hưởng
Điều kiện bảo quản bổ sung trên

Các yếu tố ảnh hưởng
nhãn tương ứng
Thành phẩm thuốc không thể bảo quản “Không bảo quản trong tủ lạnh hoặc
trong tủ lạnh đông lạnh”a
Thành phẩm thuốc không thể bảo quản
“Không bảo quản đông lạnh”a
đông lạnh
Thành phẩm thuốc nhạy cảm với ánh
“Tránh ánh sáng”
sáng
Thành phẩm thuốc không thể bảo quản ở “Không bảo quản và vận chuyển ở
nhiệt độ cao, ví dụ như thuốc đặt nhiệt độ trên 30°C”
Thành phẩm thuốc dễ hút ẩm “Bảo quản ở điều kiện khô ráo”

Theo DĐVN V, một số điều kiện bảo quản thuốc được qui định như sau
 Lạnh sâu: dưới -10oC
 Lạnh: 2oC – 10oC
 Mát: 10oC – 20oC
 Nhiệt độ phòng (nhiệt độ phổ biến ở nơi làm việc): 20oC – 30oC
 Nhiệt độ phòng có điều nhiệt (được duy trì bằng máy điều hòa nhiệt độ): 20oC–
25oC
 Nóng: 35oC – 40oC
 Rất nóng: trên 40oC
 Tránh ánh sáng: chất đựng được để trong chai lọ thủy tinh màu hổ phách, hoặc
chai lọ thủy tinh màu, chai lọ thủy tinh bọc bằng giấy đen hoặc bất kỳ đồ đựng nào
không bị ảnh hưởng bởi ánh sáng
 Đậy kín: đồ đựng có thể tránh cho các chất đựng bên trong không bị bụi bẩn và các
chất lạ bên ngoài nhiễm vào
 Hàn kín: đồ đựng phải kín hơi và có thể bảo vệ chất đựng trong đó chống được hơi
ẩm và các vi khuẩn

Đề cương nghiên cứu độ ổn định viên
nén paracetamol 500 mg

thầy Tuấn - Huong dan cua Asean ve nghien cuu do on dinh cua thuoc - 03-04-2018 PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

thầy Tuấn - Huong dan cua Asean ve nghien cuu do on dinh cua thuoc - 03-04-2018 PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứu

độ ổn định của thuốc

PGS.TS. Nguyễn Đức Tuấn

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nghiên cứu độ ổn định (Stability studies)

Bao bì bán thấm (Semi-impermeable containers)

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Lô cam kết (Commitment batches)

Lô ở quy mô thử nghiệm (Pilot scale batch)

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Vùng khí hậu (Climatic zones)

Khí hậu Địa trung hải và

III Khí hậu nóng và khô 30°C/35% RH

Lô sản xuất (Production batch)

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Thay đổi lớn (Major variations)

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Tiêu chuẩn chất lượng (Specifications)

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

 Đưa ra những gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

 Giai đoạn nghiên cứu: 1 lô ở qui mô thử nghiệm

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Phân tích mẫu

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Đánh giá kết quả

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Thời gian chiếu sáng Ađc At At - Ađc

8 giờ/ngày 0,0546 0,5884 0,5338

16 giờ/2 ngày 0,0628 0,7678 0,7050

24 giờ/3 ngày 0,0686 1,2249 1,1563

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Thời gian Amoxicilin (%) Acid clavulanic (%)

0 giờ 99,96 99,96 101,02 101,02

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

8 0,0314 0,2607 0,2293

56/7 0,0500 0,6720 0,6280

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Khảo sát độ ổn định viên nén meloxicam

Hàm lượng (%) meloxicam

Ban đầu 100,2 100,2 100,2 100,2

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Điều kiện bảo Thành phẩm Tần số thử nghiệm

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản

Nguyễn Đức Tuấn Đại học Y Dược TPHCM

Nghiên cứu khắc nghiệt