სიმსივნის გენეტიკა (ნაწილი 1)

სიმსივნე არ არის დაავადების ამსახველი განყენებული ცნება, ის უფრო კრებსითი სახელია,

რომელსაც იყენებენ ნეოპლაზიის შედარებით ვირულენტური ფორმების აღსანიშნავად.
ნეოპლაზია დაავადების პროცესია, რომლისთვისაც დამახასიათებელია უჯრედების
უკონტროლო პროლიფერაცია, ეს კი, თავის მხრივ, იწვევს სიმსივნის (ნეოპლაზმის)
განვითარებას. იმისათვის, რომ ნეოპლაზმა ჩაითვალოს ავთვისებიან სიმსივნედ, იგი უნდა
ატარებდეს მალიგნიზაციის ნიშნებს; ეს გულისხმობს, რომ სიმსივნის ზრდა აღარ უნდა
ექვემდებარებოდეს კონტროლს, უნდა შეეძლოს ინვაზია მეზობელ ქსოვილებში ან
გავრცელება სხეულის სხვა, სიმსივნის კერიდან დაცილებულ უბნებში. ამ პროცესს
მეტასტაზირება ეწოდება. სიმსივნე, რომელიც არ შეიჭრება მეზობელ ქსოვილებში და არ
წარმოქმნის მეტასტაზებს, არ არის ავთვისებიანი. მას კეთილთვისებიან სიმსივნეს უწოდებენ,
თუმცა მათი ზომა და ლოკალიზაცია სრულიადაც არ არის სასიკეთო ავადმყოფისათვის.

არსებობს ავთვისებიანი სიმსივნის სამი ძირითადი ფორმა: სარკომა, როდესაც სიმსივნე

წარმოიშობა მეზენქიმურ ქსოვილში, როგორიცაა ძვლები, კუნთები, შემაერთებელი ან
ნერვული სისტემის ქსოვილი; კარცინომა, რომელიც წარმოიშობა ეპითელურ ქსოვილში,
როგორიცაა: ნაწლავის ამომფენი უჯრედები, ბრონქები, სარძევე ჯირკვლის სადინრები და
ჰემოპოეზური და ლიმფოიდური მალიგნიზებული ნეოპლაზმები რომლის მაგალითებია
ლეიკემია და ლიმფომა; ისინი ძვლის ტვინის, ლიმფური სისტემის და პერიფერიული
სისხლის მეშვეობით ვრცელდება ორგანიზმში. თითოეულ ამ ჯგუფში სიმსივნეების
კლასიფიცირებას ახდენენ ლოკალიზაციის, ქსოვილის ტიპის, ჰისტოლოგიური სურათის და
მალიგნიზაციის ხარისხის მიხედვით.

უჯრედულ ციკლში ჩართული უჯრედები პროლიფერირებენ და იყოფიან მიტოზის გზით.

უჯრედების “ცვეთა”, გამოწვეული მათი დაპროგრამებული კვდომით, ათავისუფლებს
ქსოვილებს არასასურველი უჯრედებისაგან. ავთვისებიანი სიმსივნის განვითარებას
(ონკოგენეზს) იწვევს მუტაციები გენების მრავალრიცხოვანი მწყობრი ჯგუფებიდან ერთ-ერთ
ან რამდენიმე გენში, რომლებიც უჯრედის ზრდას ან დაპროგრამებულ კვდომას
არეგულირებს. როდესაც სიმსივნე ვითარდება მემკვიდრული სიმსივნის სინდრომის გამო,
პირველადი სიმსივნის გამომწვევი მუტაცია მემკვიდრეობით გადაეცემა გერმინაციული
(სასქესო უჯრედების წინამორბედი) უჯრედების მეშვეობით, რის გამოც მას უკვე ატარებს
სხეულის ყველა უჯრედი.

სიმსივნეების უმეტესობა სპორადულია, რადგან მუტაცია წარმოიშობა ერთეულ სომატურ

უჯრედში, რომელიც იყოფა და დასაბამს აძლევს სიმსივნეს. გასაკვირი არაფერია იმაში, რომ
სომატურ მუტაციებს შეუძლია გამოიწვიოს ავთვისებიანი სიმსივნური ზრდა. უჯრედულ
დაყოფათა უზარმაზარი რიცხვია საჭირო იმისათვის, რომ ერთუჯრედიანი ზიგოტიდან
წარმოიქმნას ზრდასრული ორგანიზმი დაახლოებით 1014 უჯრედით. თუ გამოვთვლით,
აღმოჩნდება, რომ ყოველ დაყოფაზე დნმ-ის ერთ ფუძე წყვილზე მოდის 10-10 რეპლიკაციის
შეცდომა. 1015 უჯრედული გაყოფის შემთხვევაში (ეს გამოთვლილია, რომ “განიცადა”
ზრდასრულმა ინდივიდმა), მხოლოდ რეპლიკაციურ შეცდომებს ორგანიზმის ყველა
უჯრედში შედეგად მოჰყვება დნმ-ის ათასობით ახალი მუტაცია გენომში. გენომური და
ქრომოსომული მუტაციები ემატება მუტაციურ ტვირთს. გენები, რომლებიც მუტირებულია
სიმსივნეში, ჩვეულებრივ, არ ხდება სხვა გენებთან შედარებით უფრო მუტაბელური.
რასაკვირველია, მრავალი მუტაცია ხდება სომატურ უჯრედებში და იწვევს ერთ რომელიმე
უჯრედში ფუნქციის დაკარგვას ან მის კვდომას, მაგრამ ამას არა აქვს ფენოტიპური
გამოვლინება, რადგან ერთი უჯრედის დაკარგვა “დაიფარება” სხვა მრავალრიცხოვანი
ნორმალური უჯრედით ორგანოსა და ქსოვილში. ის, რაც ონკოგენურ მუტაციებს
განასხვავებს სხვა მუტაციებისაგან, არის მათი უნარი, თუნდაც ერთეულ შემთხვევებში
მიანიჭონ მუტანტურ უჯრედს სიცოცხლისთვის სახიფათო დაავადებად განვითარების
თვისება.

სიმსივნესთან დაკავშირებული გენების ნაკრები ისეთ გენებსაც აერთიანებს, რომლებიც

ტრანსკრიბირდება არამაკოდირებელ რნმ-ად, საიდანაც შემდეგ რეგულატორული მიკრო-
რნმ (miRNA) წარმოიქმნება. ადამიანის გენომში, სულ მცირე, 250-მდე მიკრო-რნმ არსებობს,
რომლებიც ახდენს მათი სამიზნე ცილა-მაკოდირებელი გენების ექსპრესიის ინჰიბირებას
ორიდან ერთ-ერთი მექანიზმით: მათ სამიზნეთა ი-რნმ-ის მოლეკულათა დეგრადაციის
გამოწვევით ან ტრანსლაციის ბლოკირებით. სიმსივნურ ქსოვილებში მიკრო-რნმ-ის
დაახლოებით 10% ჭარბად ან ძალიან მცირე ოდენობით ექსპრესირდება. მათ ონკომირებს
უწოდებენ. მიკრო-რნმ-ის 100-ჯერ მომატებული ექსპრესიის მაგალითია miR-21
მრავალფორმიანი გლიობლასტომა, თავის ტვინის სიმსივნის უკიდურესად აგრესიული
ფორმა. ზოგიერთი მიკრო-რნმ-ის ჭარბ ექსპრესიას შეუძლია გამოიწვიოს სიმსივნის
სუპრესორი გენების ექსპრესიის დათრგუნვა მაშინ, როდესაც სხვა შემთხვევებში მიკრო-რნმ-
ის ფუნქციის დაკარგვა ჭარბი ექსპრესიის საშულებას აძლევს მათ მიერ რეგულირებულ
ონკოგენებს. იმის გამო, რომ თითოეულ მიკრო-რნმ-ს შეუძლია 200-მდე სხვადასხვა სამიზნე
გენის რეგულაცია, მის ჭარბ ექსპრესიას ან ფუნქციის დაკარგვას შეიძლება ჰქონდეს ძლიერი
ონკოგენური ეფექტი, რადგან ის მრავალი გენის რეგულაციის მოშლაში აისახება.

სიმსივნის შემდგომი განვითარება ხდება ან დამატებითი გენეტიკური დარღვევების

დაგროვების გზით, რაც განპირობებულია დაზიანებული დნმ-ის რეპარაციის უჯრედული
მექანიზმის მაკოდირებელ გენებში წარმოქმნილი მუტაციებით ან უჯრედი ინარჩუნებს
ციტოგენეტიკურ სტაბილურობას. ამ გენების დაზიანება იწვევს მუტაციათა მთელი კასკადის
ამოქმედებას, რომელიც მოიცავს უჯრედული პროლიფერაციის და დნმ-ის დაზიანებული
უბნის რეპარაციის მაკონტროლებელ გენებს. ნეოპლასტური უჯრედების საწყისი კლონი ამ
გზით გადაიქცევა გენეტიკურად არასტაბილური უჯრედების ერთგვარ რეზერვუარად,
რომელსაც სიმსივნურ ღეროვან უჯრედებს უწოდებენ. მათ შეიძლება სათავე დაუდონ
ავთვისებიანობის სხვადასხვა ხარისხის მფლობელ მრავლობით უჯრედულ ქვეხაზებს.
თითოეული ქვეხაზი ატარებს მუტაციათა ნაკრებს, რომელიც განსხვავდება, მაგრამ,
ამავდროულად, ნაწილობრივ გადაფარავს სხვა ქვეხაზებისთვის დამახასიათებელ
მუტაციებს. ამ თვალსაზრისით, სიმსივნე ჭეშმარიტად გენეტიკური დაავადებაა, ხოლო
მუტაციები ცენტრალურ როლს ასრულებენ სიმსივნის ეტიოლოგიასა და პროგრესირებაში.

სიმსივნის ოჯახური ფორმები

სიმსივნის ბევრი ფორმა შედარებით უფრო ხშირია დაავადებული პირის ნათესავებში,

ვიდრე ზოგადად პოპულაციაში. მათ შორისაა 50-მდე პათოლოგია, რომლებიც
მენდელისეული მემკვიდრეობით ხასიათდება და ატარებს სიმსივნის განვითარების მაღალ
რისკს. ამგვარ რისკს ატარებს აგრეთვე 100-მდე მენდელისეული დარღვევა. ყველა ეს
დარღვევა იწვევს სიმსივნის მიმართ მომატებულ წინასწარგანწყობას. ეპიდემიოლოგიურმა
გამოკვლევამ აჩვენა,რომ ზოგიერთი ოჯახი ატარებს სიმსივნის განვითარების საშუალოზე
მაღალ რისკს ისეთ შემთხვევებშიც კი, როდესაც სიმსივნე არ მემკვიდრეობს მენდელისეული
კანონზომიერებით. მაგალითად, სიმსივნეების უმეტესობაში სიხშირე 2-3-ჯერ არის
მომატებული პრობანდის პირველი რიგის ნათესავებში, რაც იმის მაუწყებელია, რომ
სიმსივნის ბევრი ფორმა კომპლექსური დაავადებაა, რომელთა ინდუცირებაში მონაწილეობს
როგორც გენეტიკური, ისე გარემო ფაქტორები. ამდენად, სიმსივნის ოჯახური ისტორია
(ანამნეზი, ავადმყოფობის შემთხვევები პირველი და მეორე რიგის ნათესავებში) ერთგვარი
მინიშნება უნდა იყოს ექიმისათვის, რომ ავადმყოფი შეიძლება ატარებდეს სიმსივნის
განვითარების გარკვეულ რისკს. მიუხედავად იმისა, რომ სიმსივნის განვითარების მიმართ
ძლიერ გამოხატული მემკვიდრული წინასწარგანწყობის მქონე ინდივიდები სიმსივნიანი
ავადმყოფების საერთო რაოდენობის მხოლოდ 5%-ს შეადგენენ, დაავადების
მემკვიდრულობის საფუძვლების კვლევას მაინც უდიდესი მნიშვნელობა ენიჭება როგორც
კლინიკური, ისე ზოგადად, სიმსივნის ბუნების უკეთ შესწავლის საქმეში.

პირველი: იმ პირებს, რომლებსაც ოჯახური ანამნეზის მიხედვით აქვთ სიმსივნის მიმართ

მაღალი მემკვიდრული წინასწარგანწყობა, რაც უმეტეს შემთხვევებში ერთეული გენის
მუტაციითაა განპირობებული, სთავაზობენ ტესტირებას და გენეტიკური კონსულტაციის
გავლას. ტესტირების შედეგების საფუძველზე დაყრდნობით ზოგიერთ მათგანს უნიშნავენ
ინტენსიურ მონიტორინგს და თერაპიის კურსს.

მეორე: როგორც ეს ბევრი სხვა გავრცელებული დაავადების შემთხვევაში ხდება ხოლმე,

დაავადების მემკვიდრული ფორმების შესწავლა გვეხმარება გავერკვეთ დაავადებათა ზოგად
მექანიზმებში, რაც მნიშვნელოვნად სცილდება იშვიათ მემკვიდრულ დაავადებებთან
დაკავშირებულ საკითხებს.

ავთვისებიანი სიმსივნის გენეტიკური საფუძველი

მიუხედავად იმისა, ავთვისებიანი სიმსივნე სპორადულია, ანუ სომატური მუტაციის
შედეგია, თუ ოჯახის მრავალ წევრში მეორდება, როგორც მემკვიდრული ნიშანი, ის მაინც
გენეტიკური დაავადებაა.

გენები, რომელთა მუტაციები იწვევს სიმსივნეს, მოიცავს ორ განსხვავებულ კატეგორიას:

ონკოგენებს (Oncogenes) და სიმსივნის სუპრესორ-გენებს (TSG-Tumour Suppressor Genes).
თავის მხრივ, სიმსივნის სუპრესორი-გენებია “უჯრედული ციკლის მცველები” და “საერთო
კონტროლის გენები”.

ონკოგენი პროტო-ონკოგენის მუტანტური ალელია, ნორმალური ცილამაკოდირებელი

გენების კლასი, რომელიც ხელს უწყობს უჯრედის ზრდას და გადარჩენას. ონკოგენები
აადვილებს ავთვისებიან ტრანსფორმაციას უჯრედის პროლიფერაციის სტიმულაციის ან
აპოპტოზის ინჰიბირების გზით.

ონკოგენები კოდირებს ცილებს; მათ შორისაა:

● უჯრედების პროლიფერაციის სასიგნალო ცილები

● ტრანსკრიფციის ფაქტორები, რომლებიც აკონტროლებს უჯრედის ზრდის ხელშემწყობი

გენების ექსპრესიას

● უჯრედთა დაპროგრამებული კვდომის პროცესის ინჰიბიტორები

უჯრედული ციკლის მცველი გენები აკონტროლებს უჯრედის ზრდას. უჯრედული ციკლის

მცველი გენები იწვევს სიმსივნის განვითარების ბლოკირებას უჯრედული ციკლის
საკონტროლო-გამშვებ პუნქტებში მათი გასვლის რეგულაციით ან უჯრედის
დაპროგრამებული კვდომისათვის ხელშეწყობის და, აქედან გამომდინარე, უჯრედის
გაყოფისა და გადარჩენის კონტროლირების გზით. ფუნქციის დაკარგვის მუტაციები
უჯრედული ციკლის მცველ გენებში იწვევს უჯრედების აკუმულაციას, რაც აღარ
ემორჩილება კონტროლს.

უჯრედული ციკლის მცველი გენები კოდირებს:

● უჯრედული ციკლის საკონტროლო-გამშვები პუნქტის მრავალგვარ რეგულატორებს

● უჯრედთა დაპროგრამებული კვდომის მედიატორებს

საერთო კონტროლის გენები იცავს გენომის მთლიანობას. საერთო კონტროლის გენების მიერ
ფუნქციის დაკარგვა განაპირობებს მუტაციების აკუმულაციას ონკოგენებში და უჯრედული
ციკლის მცველ გენებში, რომელთა ერთობლიობა განაპირობებს სიმსივნის ინიციაციას და
განვითარებას.

საერთო კონტროლის გენები კოდირებს:

● მუტაციების დეტექციასა და რეპარაციაზე პასუხისმგებელ ცილებს

● ცილებს, რომლებიც მონაწილეობს მიტოზის მიმდინარეობისას ქრომოსომების ნორმალურ

დაცალკევებაში

● დაპროგრამებული უჯრედული კვდომის მექანიზმის კომპონენტებს

სიმსივნის ინიციაცია. სხვადასხვა სახის გენეტიკური ცვლილება იწვევს ავთვისებიანი

სიმსივნის ინიციაციას. ის მოიცავს მუტაციებს, როგორიცაა:

● ფუნქციის გაძლიერების გამომწვევი მუტაციები, მათ შორის გენის ამპლიფიკაცია,

წერტილოვანი მუტაციები და პრომოტორის მუტაციები, რომლებსაც პროტო-ონკოგენის
ერთი ალელი გადაჰყავს ონკოგენში.

● პროტო-ონკოგენების ექტოპიური და ჰეტეროქრონული მუტაციები (დარღვევები,

რომლებიც ცვლის გენის რეგულატორულ უბანს და იწვევს გენის ექსპრესიის მექანიზმის
ჩართვას არასათანადო დროს და ადგილას).

● ქრომოსომული ტრანსლოკაციები, რომლებიც იწვევს გენების ექსპრესიის დარღვევას ან

წარმოქმნის ქიმერულ გენებს, რომლებიც კოდირებს ახალი ფუნქციური თვისებების
მატარებელ ცილებს.

● ორივე ალელის მიერ ფუნქციის დაკარგვას ან დომინანტურ-ნეგატიურ მუტაციას სიმსივნის

სუპრესორი გენის ერთ ალელში.

სიმსივნის პროგრესირება. ერთხელ ინიცირებული ავთვისებიანი სიმსივნე ვითარდება ახალ-

ახალი გენეტიკური დარღვევის დაგროვების შედეგად, რაც საერთო კონტროლის გენების
მუტაციების ან ეპიგენეტიკური “გამორთვის” გამო ხდება. ეს გენები კოდირებს უჯრედულ
სტრუქტურებს, რომლებიც აღადგენენ დაზიანებულ დნმ-ს და უზრუნველყოფს
ციტოგენეტიკური მდგრადობის შენარჩუნებას. გენეტიკური დარღვევის შემდგომ ხდება იმ
შეცვლილი გენების ექსპრესია, რაც ხელს უწყობს ვასკულარიზაციას და სიმსივნის
გავრცელებას ლოკალური ინვაზიებისა და დაცილებულ ადგილებში მეტასტაზირების გზით.