Xv თავი გენეტიკა

თავ ი 1 5
სიმსივნის გენეტიკა და გენომიკა

ავთვისებიანი სიმსივნე ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელე სიმსივნე დაავადების ამსახველი განყენებული ცნება კი
ბული და სერიოზული დაავადებაა კლინიკურ მედიცინაში. არ არის, ის უფრო მრავალი ფორმითა და ავთვისებიანობის
მსოფლიოში ყოველწლიურად ავთვისებიანი სიმსივნეების ხარისხით გამოვლინდება. არსებობს ავთვისებიანი სიმ
14 მილიონი ახალი შემთხვევა და ამ მიზეზით სიკვდილის 8 სივნის სამი ძირითადი ჯგუფი:
მილიონი შემთხვევა აღირიცხება. უახლესი ხელმისაწვდომი • სარკომები, როდესაც სიმსივნე წარმოიშობა მეზენ
სტატისტიკური მონაცემების მიხედვით, ავთვისებიანი სიმ ქიმური ქსოვილიდან, როგორიცაა ძვლები, კუნთები,
სივნეების მკურნალობის ღირებულება მხოლოდ აშშ-ში შემაერთებელი ქსოვილი, ან ნერვული სისტემის
ჯანდაცვაზე პირდაპირი დანახარჯების 80%-ს მოიცავს. ქსოვილიდან;
სიმსივნე ფატალური შედეგით მთავრდება, თუკი მისი მკურ • კარცინომები, რომლებიც წარმოიშობა ეპითელურ
ნალობა არ მოხდა. გენეტიკური კვლევის ძირითადი მიზანია ქსოვილში როგორიცაა ნაწლავის, ბრონქების ან სარძევე
დაავადების მაღალ რისკ-ჯგუფში შემავალი პირების ჯირკვლის სადინრების ამომფენი უჯრედები, და
გამოვლენა ჯერ კიდევ სნეულების განვითარებამდე. • ჰემოპოეზური/სისხლმბადი და ლიმფოიდური
როგორც სიმსივნისადმი მემკვიდრული წინასწარგანწყობის ავთვისებიანი ნეოპლაზმები, რომლის მაგალითებია
მქონე პირებისათვის, ასევე ზოგადად მოსახლეობისა ლეიკემია და ლიმფომა; ისინი ძვლის ტვინში, ლიმფურ
თვის სასიცოცხლო მნიშვნელობისაა სიმსივნის ადრეული სისტემასა და პერიფერიულ სისხლში ვრცელდება.
დიაგნოსტიკა და ადრეული მკურნალობა; ორივე ეს ფაქ თითოეულ ამ დიდ ჯგუფში სიმსივნეები იყოფა
ტორი სულ უფრო მზარდად არის დამოკიდებული გენომის ლოკალიზაციის, ქსოვილის ტიპის, ჰისტოლოგიური
სექვენირებასა და გენის ექსპრესიის ანალიზში მომხდარ სურათის, ავთვისებიანობის ხარისხის, ქრომოსომული
წინსვლაზე. ანეუპლოიდიისა და, ბოლო დროს სულ უფრო ხშირად, ამ
სიმსივნეში აღმოჩენილი გენური მუტაციებისა და გენის
ექსპრესიის დარღვევების მიხედვით.
ნეოპლაზია
ამ თავში აღვწერთ, როგორ აჩვენებს გენეტიკური
კიბო არის ტერმინი, რომელიც გამოიყენება ნეოპლაზიის და გენომური კვლევები იმას, რომ თავისი არსით
ყველაზე ვირულენტური ფორმების აღსანიშნავად. ნეო კიბო გენეტიკური დაავადებაა. პირველი: ვისაუბრებთ
პლაზია პათოლოგიური პროცესია, რომლისთვისაც დამახა სიმსივნური ზრდის ინიციაციაში მონაწილე გენების
სიათებელია უჯრედების უკონტროლო პროლიფერაცია, სახეობებზე და იმ მექანიზმებზე, რომლებიც აღნიშნული
ეს კი, თავის მხრივ, სიმსივნური მასის (ნეოპლაზმის) გენების ფუნქციის მოშლის შემთხვევაში დაავადების
განვითარებას იწვევს. ნეოპლაზმაში უჯრედების ანო განვითარებას იწვევს; მეორე: მიმოვიხილავთ ზოგიერთი
მალიური დაგროვება უჯრედების პროლიფერაციისა მემკვიდრული სიმსივნის სინდრომს და შევეცდებით,
და ცვეთის ნორმალურ პროცესებს შორის ბალანსის წარმოვაჩინოთ, როგორ გვეხმარება პათოგენეზის
დარღვევის გამო ხდება. უჯრედები მრავლდება უჯრე- შინაგანი მექანიზმების დეტალური ცოდნა სიმსივნის
დული ციკლის გავლისა და მიტოზის გზით. ცვეთა უფრო გავრცელებულ, სპორადულ ფორმათა საფუძვლების
უჯრედების დაპროგრამებული კვდომის მექანიზმით (იხ. გაგებაში. განვიხილავთ ზოგიერთ განსაკუთრებულ
მე-14 თავი) უჯრედებს ქსოვილიდან აშორებს. იმისათვის, გამოწვევებსაც, რომლებსაც აღნიშნული მემკვიდრული
რომ ნეოპლაზმა ავთვისებიან სიმსივნედ ჩაითვალოს, იგი სინდრომები აყენებს სამედიცინო გენეტიკისა და
უნდა ატარებდეს მალიგნიზაციის ნიშნებს, რაც იმას გენეტიკური კონსულტირების წინაშე. მესამე: წარმოვაჩენთ
ნიშნავს, რომ არა მხოლოდ არაკონტროლირებადი ზრდის გზებს, თუ როგორ შეცვალა გენეტიკამ და გენომიკამ
უნარი უნდა ჰქონდეს, არამედ მისი წარმოშობის უბნის ჩვენი წარმოდგენა სიმსივნის გამომწვევ მიზეზებზე, მისი
(პირველადი კერის) მეზობელ ქსოვილებში ინვაზია დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის საშუალებებზე. გენომიკა
და სხეულის სხვა, სიმსივნის კერიდან დაცილებულ — კერძოდ კი, სიმსივნურ უჯრედებში მუტაციების,
უბნებში გავრცელება (მეტასტაზირება) უნდა შეეძლოს შეცვლილი ეპიგენომური მოდიფიკაციებისა და გენების
(სურათი 15-1). სიმსივნე, რომელიც არ შეიჭრება ანომალიური ექსპრესიის იდენტიფიკაცია — საგრძნობლად
მეზობელ ქსოვილებში ან არ წარმოქმნის მეტასტაზებს, აფართოებს ჩვენს ცოდნას იმის შესახებ, თუ რატომ
ავთვისებიანი არ არის. მას კეთილთვისებიან სიმსივნეს ვითარდება ავთვისებიანი სიმსივნე და ჭეშმარიტად ცვლის
უწოდებენ, თუმცა ანომალიური ფუნქციონირების, სიმსივნის დიაგნოსტიკისა და მკურნალობის მეთოდებს.
ზომის ან მდებარეობის გამო ის, შესაძლებელია, არც ისე
კეთილსაიმედო იყოს პაციენტისათვის.
1
2 ტომპსონი & ტომპსონი გენეტიკა მედიცინაში
ნორმალური ეპითელიუმი პროლიფერაცია ადგილობრივი ინვაზია
სისხლძარღვი
ლიმფა
ინვაზია ლიმფურ კვანძში შორეული მეტასტაზი
სურათი 15-1 ეპითელურ ქსოვილში, მაგალითად, ნაწლავის ეპითელიუმში,

კარცინომის განვითარების ზოგადი სქემა. დიაგრამაზე ნაჩვენებია ნორმალური
ეპითელიუმის ტრანსფორმაცია ადგილობრივ პროლიფერაციამდე, საკუთარ ფირფიტაში
ინვაზია, ადგილობრივ ლიმფურ კვანძებში გავრცელება და, საბოლოოდ, შორეული
მეტასტაზის განვითარება ღვიძლში ან ფილტვში.
სიმსივნის გენეტიკური საფუძვლები 30-ზე მეტი ტიპის სიმსივნის მრავალი ათასი ნიმუშის
შესწავლის გზით მეცნიერები აგებენ სიმსივნის
წარმმართველი და თანმხლები გენური გენომის ატლასს — მრავალფეროვან სიმსივნეებში
მუტაციები აღმოჩენილი მუტაციების, ეპიგენომური ცვლილებებისა
სიმსივნეების შესწავლაში მძლავრი ახალი ტექნო და გენების ანომალიური პროფილების საჯარო კატალოგს.
ლოგიების გამოყენებამ, როგორებიც არის გენომის მიუხედავად იმისა, რომ პროექტი ჯერ კიდევ გრძელდება,
სექვენირება (იხილეთ მე-4 თავი) და რნმ-ის ექსპრესიის დღეისათვის ამ კვლევების შედეგები გამაოგნებელია.
შესწავლა (იხილეთ მე-3 თავი) აღსანიშნავი სიცხადე სიმსივნეში არსებული მუტაციების რიცხვი შესაძლებელია
შემოიტანა ჩვენს მიერ სიმსივნის წარმოშობის შეცნობაში. რამდენიმედან ათეულობით ათასამდე მერყეობდეს.
თავი 15 — სიმსივნის გენეტიკა და გენომიკა 3
მუტაციების უმეტესობა, რომლებიც სიმსივნური ქსოვილის შემცველი ზრდასრული ორგანიზმის წარმოსაქმნელად დიდი
სექვენირებით აღმოაჩინეს, შემთხვევითია, ანუ არ მეორდება რაოდენობით უჯრედული გაყოფაა საჭირო. თუ ავიღებთ
რომელიმე კონკრეტული ტიპის სიმსივნეში და, როგორც რეპლიკაციური შეცდომების სიხშირეს 10-10 ერთ ფუძე
ჩანს, განვითარებულია სიმსივნის ჩამოყალიბების შემდეგ წყვილზე ერთ გაყოფაზე გადაანგარიშებით და ადამიანის
და არა როგორც სიმსივნის წარმოშობისა და პროგრესის სიცოცხლის განმავლობაში დაახლოებით 1015 უჯრედულ
მიზეზი. ასეთ მუტაციებს ”თანმხლები” (Passenger) გაყოფას, მივიღებთ, რომ მხოლოდ რეპლიკაციური შეც
მუტაციები ეწოდება. თუმცა არსებობს რამდენიმე ასეული დომები პასუხისმგებელია თითოეულ უჯრედში ათასობით
გენის ჯგუფი, რომლებიც განმეორებადად მაღალი ახალ ერთეული ნუკლეოტიდის მუტაციაზე და მცირე
სიხშირით გვხვდება მუტანტურ ფორმაში რომელიმე ზომის ინსერცია/დელეციებზე. ზოგიერთი გარემოსმხრივი
კონკრეტული ტიპის სიმსივნის შემთხვევაში ან ზოგჯერ აგენტი, როგორებიცაა კარცინოგენები სიგარეტის კვამლში
მრავალი განსხვავებული სიმსივნის პირობებშიც კი. ეს ან რენტგენის გამოსხივება, ზრდის გენომში მუტაციების
მუტაციები ძალიან ხშირია იმისათვის, რომ თანმხლები დონეს. თუ შემთხვევით მუტაციები განსაზღვრული
მუტაციები ეწოდებოდეს. შესაბამისად, მიჩნეულია, რომ ეს უჯრედის, განსაკუთრებით მნიშვნელოვან წარმმართველ
გენები მონაწილეობს საკუთრივ სიმსივნის ჩამოყალიბებასა გენებში მოხდა, შესაძლებელია სიმსივნური პროცესი
და პროგრესიაში და მათ “წარმმართველი” (Driver) გენები დაიწყოს.
ეწოდებათ. ამით აღინიშნება, რომ დიდი ალბათობით ამ წარმმართველი მუტაციები შესაძლებელია ქრომო
გენებში განვითარებული მუტაციები (ე.წ. წარმმართველი სომული და სუბქრომოსომული (იხილეთ მე-4 და
გენების მუტაციები) სიმსივნის განვითარებას იწვევს. მე-5 თავები) მუტაციებიც იყოს. კონკრეტული ტრანს
მიუხედავად იმისა, რომ მრავალი ასეთი გენი სპეციფიკურია ლოკაციები ზოგჯერ მეტად სპეციფიკურია ცალკეული
კონკრეტული ტიპის სიმსივნისათვის, ზოგიერთი მათგანი ტიპის სიმსივნისათვის და მოიცავს სპეციფიკურ გენებს
ბევრი სხვადასხვა სიმსივნის უმეტესობაში გვხვდება, (მაგალითად, BCR-ABL ტრანსლოკაცია ქრონიკული
ასეთია, მაგალითად TP53 გენი, რომელიც p53 ცილას მიელოგენური ლეიკემიის დროს (შემთხვევა 10);
კოდირებს. ამჟამად აღმოჩენილია ყველაზე გავრცელებული ამის საპირისპიროდ, სხვა სიმსივნეებში შესაძლებელია
წარმმართველი გენები, თუმცა მოსალოდნელია, რომ გამოვლინდეს კომპლექსური რეარანჟირება, როდესაც
მათ ნუსხას დაემატება უფრო ნაკლებად გავრცელებული ქრომოსომები მრავალ ნაწილად წყდება, კვლავ ერთდება
გენებიც, ვინაიდან სიმსივნის გენომის ატლასი ზრდას და კომპლექსურ და ახალ კომბინაციებს წარმოქმნის
აგრძელებს. (ეს პროცესი ცნობილია, როგორც “ქრომოსომის
განადგურება”). და ბოლოს, დნმ -ის მრავალკილობასიანი
უბნის მომცველი გენომური ცვლილებები ერთი ან მეტი
წარმმართველი გენური მუტაციების წარმმართველი გენის ფუნქციის დაკარგვის ან ფუნქციის
სპექტრი გაზრდის მუტაციის საფუძველს ქმნის. დიდ გენომურ
გენომის ბევრ სხვადასხვა ცვლილებას შეუძლია წარ ცვლილებებში შედის ქრომოსომის სეგმენტის დელეცია ან
მმართველი გენური მუტაციის როლის შესრულება. ქრომოსომული სეგმენტის გამრავლება, რის შედეგადაც
ზოგიერთ შემთხვევაში ეს შეიძლება ერთეული ნუკლე ერთი და იმავე გენის მრავალი ასლის შემცველი უბნები
ოტიდის შეცვლა, მცირე ინსერცია ან დელეცია იყოს. წარმოიქმნება (გენის ამპლიფიკაცია).
ერთუჯრედიანი ზიგოტიდან დაახლოებით 1014 უჯრედის
ცხრილი 15-1 მუტანტური წარმმართველი გენების კლასები სიმსივნის დროს
უჯრედულ პროლიფერაციაზე ან აპოპტოზზე სპეციფიკური გენომის ან დნმ-ის ერთიანობაზე ან გენების ექსპრესიაზე
ეფექტების მქონე ცილები გლობალური შედეგების მქონე გენები
უჯრედული ციკლის რეგულაცია გენომის ერთიანობა
უჯრედული ციკლის მაკონტროლებელი მექანიზმების ცილები • ქრომოსომების სეგრეგაცია
უჯრედული პროლიფერაციის სიგნალები • გენომური და გენური მუტაციები
• ტრანსკრიფციული ფაქტორები • დნმ-ის რეპარაცია
• რეცეპტორთან და მემბრანასთან დაკავშირებული თიროზინ კინაზები • ტელომერის სტაბილურობა
• ზრდის ფაქტორები გენების ექსპრესია: დეფექტური მეტაბოლიტები, რომლებიც გავლენას
• უჯრედშიდა სერინ-თრეონინ კინაზები ახდენს მრავალი გენის/გენური პროდუქტის აქტივობაზე
• PI3 კინაზები გენების ექსპრესია: დნმ-ის/ქრომატინის ეპიგენეტიკური
• G ცილები და G ცილებთან შეწყვილებული რეცეპტორები მოდიფიკაციები
• mTOR სიგნალები • დნმ-ის მეთილირება და ჰიდროქსიმეთილირება
• Wnt/ბეტა-კატენინის სიგნალები • ქრომატინის ჰისტონური მეთილირება, დემეთილირება და
• ტრანსკრიფციული ფაქტორები აცეტილირება
დიფერენციაცია და ხაზის გადარჩენა • ნუკლეოსომის რემოდელირება
• ტრანსკრიფციული ფაქტორები, რომლებიც სპეციფიკურ უჯრედულ • ქრომატინის ხელმისაწვდომობა და კომპაქტიზაცია (SWI/SNF
ხაზებს იცავენ კომპლექსები)
• გენები, რომლებიც უჯრედული ციკლიდან G0 ფაზაზე გადასვლაში გენების ექსპრესია: პოსტტრანსკრიფციული ცვლილებები
მონაწილეობენ • აბერანტული ი-რნმ-ის სპლაისინგი
აპოპტოზი • მიკრო-რნმ-ების გავლენა ი-რნმ-ის სტაბილურობასა და
ტრანსლაციაზე
გენების ექსპრესია: ცილების სტაბილურობა/ცვლა
ი-რნმ, ინფორმაციოლი რნმ; mTOR, რაპამიცინის სამიზნე ძუძუმწოვრებში (mammalian target of rapamycin); PI3, ფოსფატიდილინოზიტოლ-3.
წარმმართველი გენების უჯრედული მუტაციების სხვა ეფექტები, რომლებიც ასე მარტივად

ფუნქციები გასაგები არ არის, ისინი უფრო გლობალურად მოქმედებენ
და არაპირდაპირ ზემოქმედებენ მრავალი სხვა გენის
წარმმართველი გენების ზოგიერთი მუტაციის ბუნება ექსპრესიაზე. ამ ჯგუფში შედის გენები, რომლებიც გენომისა
სულაც არ არის სიახლე: მუტაციები პირდაპირ ზემოქმედებს და დნმ-ის ერთიანობის შემანარჩუნებელ პროდუქტებს
სპეციფიკურ გენებზე, რომლებიც მონაწილეობს ონკო კოდირებს ან გენები, რომლებიც ზემოქმედებს გენის
გენეზისათვის ცალსახად მნიშვნელოვან პროცესებში. ექსპრესიაზე — ტრანსკრიფციის დონეზე ეპიგენომური
ასეთი პროცესებია უჯრედული ციკლის რეგულაცია, ცვლილებების გზით, პოსტ-ტრანსკრიფციულ დონეზე
უჯრედების გამრავლება, დიფერენციაცია და უჯრედული ინფორმაციული რნმ-ის ტრანსლაციის ან სტაბილურობის
ციკლიდან გასვლა, ზრდის ინჰიბირება უჯრედ-უჯრედული შეცვლის გზით, ან პოსტ-ტრანსლაციულ დონეზე ცილოვან
კონტაქტებით და უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილი ცვლაზე განხორციელებული ეფექტების გზით (ცხრილი
(აპოპტოზი). თუმცა არსებობს წარმმართველი გენების
A დნმ-ის რეპარაციის ცილები
დნმ-ის მოდიფიკაციის ფერმენტები
უჯრედის ციკლის მაკონტროლებელი

ცილები უჯრედული
დნმ-ის მეთილირება და ციკლის
ჰიდროქსიმეთილირება კონტროლი
დნმ-ის რეპლიკაცია/რეპარაცია ზრდის ფაქტორები კონტროლირე-
ეპიგენომი და რეცეპტორები ბული
გენების პროლიფერაცია
გენომი ექსპრესია
ტრანსკრიფციის საბოლოო
ასლების რაოდენობა ფაქტორები დიფერენციაცია
ტრანსკრიფცია ტრანსლაცია
ქრომოსომების სტაბილურობა აპოპტოზის

და სეგრეგაცია აპოპტოზი
ფაქტორები
ტრანსკრიფციის რეგულაცია
ცილები და მიკრო-რნმ-ები
ჰისტონების მოდიფიკაციის ფერმენტები
ქრომოსომების სეგრეგაციის, ქრომოსომის/ტელომერის

სტაბილურობის მაკონტროლებელი ცილები
B დნმ-ის რეპარაციის ცილები
დნმ-ის მოდიფიკაციის ფერმენტები
დნმ-ის მეთილირება და უჯრედის ციკლის მაკონტროლებელი უჯრედული

ცილები ციკლის
ჰიდროქსიმეთილირება კონტროლის
მოშლა
დნმ-ის რეპლიკაცია/რეპარაცია ზრდის ფაქტორები
ანომალიური და რეცეპტორები
არაკონტრო-
ასლების ლირებული
გენომის ეპიგენომური პროფილი პროლიფერაცია
ერთიანობის რაოდენობისა და
ქრომატინის ხელმისაწვდომობა ტრანსკრიფციის დარღვეული
დაკარგვა გენის ექსპრესიის ფაქტორები დიფერენციაცია
ჰისტონების მოდიფიკაციები
დარღვევა
ქრომოსომების სტაბილურობა აპოპტოზის აპოპტოზის
და სეგრეგაცია ფაქტორები დარღვევა
ტრანსკრიფციის რეგულაცია
ცილები და მიკრო რნმ-ები
ჰისტონების მოდიფიკაციის ფერმენტები
ქრომოსომების სეგრეგაციის, ქრომოსომის/ტელომერის

სტაბილურობის მაკონტროლებელი ცილები
სურათი 15-2 A. ნორმალური ქსოვილის ჰომეოსტაზის მაკონტროლებელი ნორმალური გენეტიკური გზების

მიმოხილვა. გენომში კოდირებული ინფორმაცია (შავი ისრები) გენების ნორმალურ ექსპრესიას იწვევს, რაზეც
მოდულირებს ეპიგენომური მდგომარეობა. ბევრი გენი იძლევა უარყოფით უკუკავშირს (იასამნისფერი ისრები)
ნორმალური ჰომეოსტაზის უზრუნველსაყოფად. B. ცვლილებები ნეოპლაზიის დროს. გენების ექსპრესიის დარღვევები
(შავი წყვეტილი ისრები) იწვევს სულ უფრო მეტად დარღვეული გენური ექსპრესიისა და გენომის ერთიანობის დადებითი
უკუკავშირის მანკიერ წრეს (ყავისფერი წყვეტილი ხაზები).
15-1). სხვა წარმმართველი გენები ზემოქმედებს კატეგორიიდან ერთ-ერთში მოხვდეს იმის მიხედვით, თუ
ტრანსლაციაზე, მაგალითად, გენები, რომლებიც კოდირებს როგორ წარმართავენ ონკოგენეზს მუტაციის შემთხვევაში.
არამაკოდირებელ რნმ-ებს, საიდანაც მარეგულირებელი პირველ კატეგორიაში პროტოონკოგენები შედის.
მიკრო-რნმ-ები (მი-რნმ-ები) წარმოიქმნება (იხილეთ ისინი წარმოადგენენ ნორმალურ გენებს, რომლებიც
მე-3 თავი). ბევრი მი-რნმ სხვადასხვა სიმსივნეში კონკრეტული მუტაციების შემდეგ ხდებიან წარმმართველი
ზეექსპრესირებული ან, პირიქით, დათრგუნულია, ზოგჯერ გენები. ეს მუტაციები აქტივობის დონის ჭარბ ზრდას
ძალიან საგრძნობლადაც კი. იმის გამო, რომ თითოეული იწვევენ. წარმმართველი გენი ამ ტიპის მუტაციის შემდეგ
მი-რნმ შესაძლოა 200-ზე მეტ სხვადასხვა სამიზნე მოიხსენიება, როგორც გააქტივებული ონკოგენი. გააქ
გენს არეგულირებდეს, მათი ჭარბი ან დაქვეითებული ტივებისთვის შეიძლება საკმარისი იყოს მხოლოდ ერთი
ექსპრესია, ბევრი წარმმართველი გენის დისრეგულაციის მუტაცია ერთ ალელში. პროტოონკოგენის გამააქტივებელი
გამო, შეიძლება ფართო სპექტრის ონკოგენური ეფექტების მუტაციის სახეები ცვალებადობს მაღალსპეციფიკური
მიზეზი გახდეს. არამაკოდირებელ მი-რნმ-ებს, რომლებიც წერტილოვანი მუტაციებიდან, რომლებიც ცილის დისრე
გავლენას ახდენენ გენების ექსპრესიაზე და ხელს უწყობენ გულაციას ან ჰიპერაქტიურობას იწვევს, ქრომოსომულ
ონკოგენეზს, ონკომირები ეწოდება. ტრანსლოკაციებამდე, რომლებიც გენის ზეექსპრესიის
სურათზე 15-2 მოცემულია დიაგრამა, რომელიც მიზეზია, და გენების ამპლიფიკაციებამდე, რომლებიც
გამოხატავს, როგორ არღვევს ნორმალურ ჰომეოსტაზს დიდი რაოდენობით კოდირებულ მი-რნმ-სა და ცილოვან
ზრდის მარეგულირებელი და დნმ-ისა და გენომის პროდუქტს ქმნიან (სურათი 15-3).
მთლიანობის მცველი სპეციფიკური რეგულატორების წარმმართველი გენების მეორე, უფრო გავრცელებული,
მუტაციები (იხილეთ სურათი 15-2A). ეს იწვევს მანკიერი კატეგორიაა სიმსივნის სუპრესორი გენები (TSG).
წრის განვითარებას, სადაც დარღვეულია უჯრედული მათი მუტაციები იწვევს იმ ცილების ექსპრესიის კარგვას,
ციკლის კონტროლი, ადგილი აქვს არაკონტროლირებულ რომლებიც სიმსივნის განვითარებას აკონტროლებენ.
პროლიფერაციას, დიფერენციაციის დარღვევასა და სიმსივნის განვითარებისათვის სიმსივნის სუპრესორი
აპოპტოზის დეფექტებს (იხილეთ სურათი 15-2B). გენის მუტაცია, როგორც წესი, ორივე ალელში უნდა
წარმოიქმნას. არსებობს მრავალი გზა, რომლითაც უჯრედს
სიმსივნის სუპრესორი ალელების ფუნქციის დაკარგვა
გააქტივებული ონკოგენები და სიმსივნის შეუძლია. ეს მექანიზმები ცვალებადობს მისენს, ნონსენს
სუპრესორი გენები ან წაკითხვის ჩარჩოს გადანაცვლების მუტაციებიდან
წარმმართველი გენების ორივე კლასი – ისინი, რომლებიც გენების დელეციებამდე, ქრომოსომის ნაწილის ან მთლიანი
უჯრედულ პროლიფერაციაზე ან გადარჩენაზე სპეციფიკურ ქრომოსომის დაკარგვამდე. სიმსივნის სუპრესორი გენების
გავლენას ახდენენ და ისინი, რომლებიც გენომის ან დნმ-ის ფუნქციის დაკარგვა შესაძლებელია ასევე ეპიგენომური
ერთიანობაზე გლობალურად ზემოქმედებენ (იხილეთ ტრანსკრიფციული რეპრესიის შედეგი იყოს ქრომატინის
ცხრილი 15-1) — შეიძლება დამატებით ორი ფუნქციური კონფიგურაციის შეცვლის ან პრომოტორის მეთილირების
პროტოონკოგენი გამააქტივებელი მუტაცია ფუნქციური პროდუქტი
დეფექტური
ელი ცილა
დ ი რებ
ა
მაკო უტაცი
მ
ცილის
ი
მარეგულირებელ სიჭარბე
მუტაცია
პროტოონკოგენი ტრან
სლოკ
აცია
ახალი
ამპ გ ცილა
ლი ენის
ფი
კაც
ია
ცილის
სიჭარბე
სურათი 15-3 სხვადასხვა მუტაციური მექანიზმი, რომლებიც პროტოონკოგენების

გააქტივებას იწვევს. აქ შედის ერთეული წერტილოვანი მუტაცია, რომელიც ამინომჟავის შეცვლას
იწვევს, რაც ცილის ფუნქციას ცვლის; მუტაციები ან ტრანსლოკაციები, რომლებიც ონკოგენების
ექსპრესიას ზრდის; ქრომოსომის ტრანსლოკაცია, რომელიც ონკოგენური თვისებების მქონე ახალი
პროდუქტის წარმოქმნას განაპირობებს და გენის ამპლიფიკაცია, რაც გენის ჭარბი პროდუქტის
წარმოქმნას იწვევს.
გამო (იხილეთ მე-3 თავი). კიდევ ერთი გზაა ტრანსლაციის მუტაციებისა და ეპიგენომური ცვლილებების ნაკრებს,
დათრგუნვა მი-რნმ-ების მიერ ან ტრანსლაციური რომელიც განსხვავებულია, მაგრამ გარკვეულწილად
მექანიზმის სხვა ტიპის დარღვევა (იხილეთ ჩარჩოში გადაფარავს სხვა ქვეხაზებში არსებულ მოდიფიკაციებს.
მოცემული ტექსტი). მუტაციებისა და ეპიგენომური ცვლილებების პროფილი
შეიძლება განსხვავებული იყოს პირველად სიმსივნესა
და მის მეტასტაზებში, ასევე სხვადასხვა მეტასტაზებში
უჯრედული ჰეტეროგენურობა და პირველადი სიმსივნის სხვადასხვა უჯრედებს შორის
ინდივიდუალურ სიმსივნეებში ან ერთეულ მეტასტაზშიც კი. სიმსივნის განვითარების
წარმმართველი გენების მუტაციების დაგროვება პარადიგმა, როგორც სურათზე 15-4 ვხედავთ, სასარგებლო
სიმსივნის ყველა უჯრედში სინქრონულად არ ხდება. კონცეპტუალურ ჩარჩოს გვაწვდის სიმსივნის ევოლუციაში
პირიქით, სიმსივნის შიგნით მრავალი უჯრედული ხაზი გენომური და ეპიგენომური ცვლილებების როლის
ვითარდება. ამის მიზეზი ის არის, რომ შემთხვევითი გასააზრებლად — საკითხზე, რაზეც განსაკუთრებულ
მუტაციები და ეპიგენეტიკური მოვლენები სხვადასხვა ყურადღებას გავამახვილებთ ამ თავში. ეს ზოგადი
უჯრედებში ააქტივებს პროტოონკოგენებს და აზიანებს მოდელია, რომელიც ყველა სიმსივნისათვის გამოდგება.
გენომის მთლიანობის მექანიზმებს, რასაც შედეგად მიუხედავად იმისა, რომ ამ თავში ძირითადი აქცენტი
მოსდევს მეტი გენეტიკური ცვლილება და მანკიერი წრე სიმსივნისშიდა გენომურ და ეპიგენომურ ცვლილებებზე
მეტი მუტაციითა და ზრდის გაუარესებული კონტროლით. გაკეთდება, გარემომცველი ნორმალური ქსოვილიც
სიმსივნის განვითარებასთან და პროგრესირებასთან მნიშვნელოვან როლს თამაშობს, ვინაიდან უზრუნველყოფს
ერთად ის უჯრედული ხაზები დომინირებს, რომლებიც სისხლის მიწოდებას სიმსივნის კვებისათვის, საშუალებას
ზრდის, გადარჩენის, ინვაზიისა და შორეული გავრცელების აძლევს სიმსივნურ უჯრედებს, გასხლტნენ და მეტასტაზები
მაღალ პოტენციალს შეიცავს (იხილეთ ჩარჩოში მოცემული განავითარონ და სიმსივნეს იმუნური შეტევისაგან იცავს.
ტექსტი). ამ გზით ნეოპლაზიური უჯრედების პირველადი შესაბამისად, სიმსივნე კომპლექსური პროცესია როგორც
კლონი განიცდის ევოლუციას და დასაბამს აძლევს სიმსივნის შიგნით, ასევე სიმსივნესა და მის გარემომცველ
მრავლობით ქვეხაზებს; მათგან თითოეული შეიცავს ნორმალურ ქსოვილებს შორის.
სიმსივნის გენეტიკური საფუძვლები ფუნქციონირების მრავალ ასპექტში მონაწილეობს;

იმისგან დამოუკიდებლად, სიმსივნე სპორადულად ხდება მათ შორისაა ქრომოსომების სწორი რაოდენობისა
ინდივიდში სომატური მუტაციის შედეგად თუ მემკვიდრული და სტრუქტურის შენარჩუნება, დნმ-ის რეპარაციის
ფორმით მეორდება ერთი და იგივე ოჯახის მრავალ ინდივიდში, ცილები, უჯრედული ციკლის, უჯრედის გამრავლების ან
სიმსივნე გენეტიკური დაავადებაა. კონტაქტური ინჰიბირების მარეგულირებელი ცილები. ეს
• გენებს, რომელთა მუტაციები სიმსივნეს იწვევენ, მხოლოდ რამდენიმე მაგალითია.
წარმმართველი გენები ეწოდება, ხოლო ამ გენებში • სიმსივნის ინიციაცია შესაძლებელია, სხვადასხვა სახის
სიმსივნის გამომწვევი მუტაციები წარმმართველი გენეტიკურმა ცვლილებამ გამოიწვიოს. ასეთი ტიპის
მუტაციებია. მუტაციებია:
• წარმმართველი გენები ორ განსხვავებულ კატეგორიად • ფუნქციის გაზრდის მუტაციების გააქტივება გენის
იყოფა: გააქტივებული ონკოგენები და სიმსივნის ამპლიფიკაციის, წერტილოვანი მუტაციებისა
სუპრესორი გენები (TSG). და პრომოტორის მუტაციების ჩათვლით, რაც
• გააქტივებული ონკოგენი არის უჯრედის ზრდისა პროტოონკოგენის ერთ ალელს ონკოგენად გარდაქმნის.
და გადარჩენის ხელშემწყობი ნორმალური უჯრედული • პროტოონკოგენების ექტოპიური და ჰეტეროქრონული
ცილის მაკოდირებელი გენის — პროტოონკოგენის — მუტაციები (იხილეთ მე-11 თავი)
მუტანტური ალელი. ონკოგენები ამარტივებს ავთვისებიან • ქრომოსომული ტრანსლოკაციები, რომლებიც
ტრანსფორმაციას პროლიფერაციის სტიმულირების ან გენების არასწორ ექსპრესიას იწვევს ან ქმნის ქიმერულ
აპოპტოზის ინჰიბირების გზით. ონკოგენები კოდირებენ გენებს, რომლებიც ახალი ფუნქციური მახასიათებლების
ცილებს, როგორებიცაა, მაგალითად: მქონე ცილებს კოდირებს
• უჯრედული პროლიფერაციის სასიგნალო გზების • სიმსივნის სუპრესორი გენების ორივე ალელის ფუნქციის
ცილები დაკარგვა ან ერთი ალელის დომინანტური ნეგატიური
• ზრდის ხელშემწყობი გენების ექსპრესიის მუტაცია
მაკონტროლებელი ტრანსკრიფციული ფაქტორები • სიმსივნის პროგრესირება ხდება დამატებითი
• უჯრედის დაპროგრამებული სიკვდილის მექანიზმის გენეტიკური დაზიანების აკუმულირების შედეგად,
ინჰიბიტორები დნმ-ის დაზიანებების აღმდგენი და ციტოგენეტიკური
• სიმსივნის სუპრესორი გენი არის გენი, რომელშიც სტაბილურობის შემანარჩუნებელ წარმმართველ გენებში
ფუნქციის დაკარგვა მუტაციის ან ეპიგენომური სუპრესიის მუტაციების ან ეპიგენეტიკური რეპრესიის შედეგად.
გამო პირდაპირ აღკვეთს უჯრედის ზრდის ნორმალურ გენეტიკური დაზიანების კიდევ ერთი შედეგი გენის
მარეგულირებელ კონტროლს, ან არაპირდაპირ იწვევს შეცვლილი ექსპრესიაა, რაც ხელს უწყობს ვასკულარიზაციას
ასეთ კარგვას მუტაციების გაზრდილი დონის ან გენების და სიმსივნის გავრცელებას ადგილობრივი ინვაზიითა და
აბერანტული ექსპრესიის გამო. სიმსივნის სუპრესორი შორეული მეტასტაზებით.
გენები კოდირებს ცილებს, რომლებიც უჯრედული
მეტასტაზი
კარცინომა
პროგრესული
მზარდი
A გენის B გენის C გენის ქრომოსომული
კარცინომა მეტასტაზი
მუტაცია მუტაცია მუტაცია ანეუპლოიდია
ნორმალური გაზრდილი ადრეული პროგრესული პროგრესული
უჯრედი პროლიფერაცია ნეოპლაზია ნეოპლაზია ნეოპლაზია
მუტაციები დნმ-ის რეპარაციის გენებში
პროგრესული კარცინომა
მუტაციები დნმ-ის მოდიფიკაციის გენებში
მუტაციები ქრომატინის მოდიფიკაციის გენებში
სურათი 15-4 სიმსივნის განვითარების სტადიები. დარღვევათა პროგრესულად მზარდი ხარისხი კავშირშია
ქრომოსომებიდან სიმსივნის სუპრესორი გენების თანდათანობით დაკარგვასთან და პროტოონკოგენების გააქტივებასთან,
რასაც რიგ შემთხვევაში თან ახლავს დნმ-ის რეპარაციის დარღვევაც. მრავლობითი ხაზები, რომლებიც განსხვავებულ
მუტაციურ სპექტრს და ეპიგენეტიკურ ცვლილებებს ატარებს, განსაკუთრებით მეტასტაზების შემთხვევაში ვლინდება.
სიმსივნის ოჯახური ფორმები მნიშვნელობა ენიჭება როგორც ამ ოჯახების კლინიკური

მართვის, ისე, ზოგადად, სიმსივნის უკეთ შესწავლისთვის.
მიუხედავად იმისა, რომ ზოგადად ყველა ინდივიდი
პირველი: იმ პირებს, რომლებსაც ოჯახური ანამნეზის
ცხოვრების ამა თუ იმ ეტაპზე სიმსივნით დაავადების
მიხედვით სიმსივნის მიმართ მაღალი მემკვიდრული
რისკს ატარებს, სიმსივნის ბევრი ფორმა უფრო ხშირია
წინასწარგანწყობა აქვთ, რაც ხშირად ერთეული გენის
პაციენტების ნათესავებში, ვიდრე მთელ მოსახლეობაში.
მუტაციებითაა განპირობებული, სთავაზობენ ტესტირებას
ზოგიერთ შემთხვევაში მაღალი სიხშირე, უპირველესად,
და გენეტიკურ კონსულტაციას. ტესტირების შედეგების
განპირობებულია მაღალი პენეტრანტობის მქონე ერთე
საფუძველზე ზოგიერთ მათგანს უნიშნავენ ინტენსიურ
ული მუტანტური გენის მემკვიდრეობით. ეს მუტაციები
მონიტორინგს და თერაპიის კურსს. მეორე: ბევრი სხვა
სიმსივნის მემკვიდრულ სინდრომებს იწვევს (მაგალი
გავრცელებული დაავადების მსგავსად, მემკვიდრული
თებისათვის იხილეთ შემთხვევები 7, 15, 29, 39 და
ფორმების შესწავლა გვეხმარება, გავერკვეთ დაავადებათა
48) , რომლებიც მე-7 თავში განხილულ მემკვიდრეობის
ზოგად მექანიზმებში, რაც მნიშვნელოვნად სცილდება
მენდელისეულ ფორმებს ექვემდებარება. ამ სინდრომებიდან
საკუთრივ იშვიათ მემკვიდრულ ფორმებთან დაკავშირებულ
ამჟამად ცნობილია დაახლოებით 100 სხვადასხვა გენი,
საკითხებს. ეს ზოგადი კონცეფციები ნაჩვენებია
რომელთა საზიანო მუტაციები მკვეთრად ზრდის სიმსივნის
მაგალითებით, რომლებსაც მომდევნო ქვეთავებში
როლს მთელ მოსახლეობასთან შედარებით. არსებობს
განვიხილავთ.
ასევე ათობით სხვა გენეტიკური დარღვევა, რომლებიც
სიმსივნის მემკვიდრულ სინდრომებად არ მიიჩნევა,
მაგრამ სიმსივნისადმი წინასწარგანწყობას გულისხმობს გააქტივებული ონკოგენები და
(შემთხვევევა 6) (მაგალითად, დაუნის სინდრომის დროს მემკვიდრული სიმსივნური სინდრომები
ლეიკემიით დაავადების 10-20-ჯერ გაზრდილი რისკი მთელი მრავლობითი ენდოკრინული ადენომატოზი,
სიცოცხლის განმავლობაში (იხილეთ მე-6 თავი)). ეს ნათელი
მე-2 ტიპი
მაგალითები იმაზე მიანიშნებს, რომ სიმსივნის მაღალი
სიხშირე ოჯახებში ყოველთვის არ აიხსნება მენდელისეული მრავლობითი ენდოკრინული ადენომატოზის მე-2
ან სხვა კარგად ცნობილი გენეტიკური დარღვევებით. ასეთ ტიპის (MEN2) A ვარიანტი არის აუტოსომურ-დომინანტური
ოჯახებში, როგორც ჩანს, გამოვლინდება ორივე ფაქტორის დარღვევა, რომლისთვისაც დამახასიათებელია ფარისებრი
— გარემოს და ერთი ან მეტი გენეტიკური ვარიანტით ჯირკვლის მედულური კარცინომის მაღალი სიხშირე.
განპირობებული — ჯამური ეფექტი, რაც სიმსივნისადმი ის ხშირად, მაგრამ არა ყოველთვის, დაკავშირებულია
წინასწარგანწყობას ზრდის და ამიტომაც ეს მდგომარეობა ფეოქრომოციტომასთან, კეთილთვისებიან პარათირო-
კლასიფიცირდება, როგორც მულტიფაქტორული, მემკვიდ- იდულ ადენომასთან ან ორივესთან ერთად. შედარებით
რეობის კომპლექსური ფორმით (იხილეთ მე-8 თავი), რასაც იშვიათი B ვარიანტის (MEN2B) მქონე პაციენტებს,
ამავე თავში ქვემოთ განვიხილავთ. MEN2A-ს მქონე პაციენტებში აღმოჩენილ სიმსივნეებთან
მიუხედავად იმისა, რომ სიმსივნის მემკვიდრული ერთად უვითარდებათ ნერვული ბოჭკოების გასქელება
სინდრომი, ალბათ, სიმსივნის მქონე პაციენტების საერთო და კეთილთვისებიანი ნევრომების განვითარება პირის
რაოდენობის 5%-ზე ნაკლებს შეადგენს, დაავადების ღრუსა და ტუჩის ლორწოვან გარსზე, ასევე კუჭ-ნაწლავის
გენეტიკური საფუძვლების კვლევას მაინც უდიდესი ტრაქტის გასწვრივ.
MEN2-ის გამომწვევი მუტაციები RET გენშია პირობებშიც კი (ამ მდგომარეობას მუდმივი აქტივაცია
ლოკალიზებული. ინდივიდები, რომლებიც მემკვიდრეობით ეწოდება).
იღებენ RET გენის გამააქტივებელ მუტაციას, RET გენი სხეულის მრავალ ქსოვილში ექსპრესირებს. ის
იმყოფებიან ფარისებრი ჯირკვლის მედულური აუცილებელია ემბრიონში ავტონომიური განგლიებისა და
კარცინომის განვითარების თითქმის 60%-იანი რისკის თირკმელების ნორმალური განვითარებისათვის. გაუგე
ქვეშ. უფრო მგრძნობიარე ტესტური მაჩვენებლები ბარია, რატომ იწვევს გერმინაციული უჯრედების გამააქტი
(როგორიცაა სისხლში თირეოკალციტონინის ან შარდში ვებელი მუტაციები ამ პროტოონკოგენში განსაზღვრული
ფეოქრომოციტომაში სინთეზირებული კატექოლამინების ჰისტოლოგიური ტიპის სიმსივნის განვითარებას, რომელიც
შემცველობა) შეცვლილი აქვს MEN2-ის მიხედვით მხოლოდ სპეციფიკურ ქსოვილებს მოიცავს, ხოლო სხვა
ჰეტეროზიგოტულ ინდივიდთა 90%-ზე მეტს. ქსოვილებში, რომლებშიც ონკოგენი ასევე ექსპრესირებს,
RET გენი კოდირებს უჯრედის ზედაპირის ცილას, სიმსივნე არ ვითარდება.
რომელიც შეიცავს სასიგნალო მოლეკულების საინტერესოა, რომ RET გენი სწორედ ის გენია, რომელიც
დაკავშირების უნარის მქონე უჯრედგარე დომენსა და ჰირშპრუნგის დაავადების განვითარებაში მონაწილეობს
ციტოპლაზმურ თიროზინ-კინაზულ დომენს. თიროზინ- (შემთხვევევა 22) (იხილეთ მე-8 თავი). თუმცა ამ
კინაზები ფერმენტთა კლასია, რომლებიც ცილებში შემთხვევაში ცვლილებები, როგორც წესი, ფუნქციის
თიროზინის ფოსფორილირებას ახდენს. თიროზინის დაკარგვის მუტაციებია და არა გამააქტივებელი. ამის
ფოსფორილირება დასაბამს აძლევს ცილა-ცილოვან და მიუხედავად, არსებობს ოჯახები, სადაც RET გენის ერთი
დნმ-ცილის ურთიერთქმედების ცვლილებისა და ცილების და იგივე მუტაცია ზოგიერთ ქსოვილში (მაგალითად,ფარი
ფერმენტული აქტივობის შეცვლის სიგნალურ კასკადს. სებრ ჯირკვალში) გააქტივებული ონკოგენივით მოქმედებს
(სურათი 15-5). ჩვეულებრივ, იმისათვის, რომ თიროზინ- და MEN2A-ს იწვევს, სხვა ქსოვილებში კი არასაკმარის
კინაზურმა რეცეპტორმა კონფიგურაციული ცვლილებები აქტივობას იჩენს, რაც კუჭ-ნაწლავის სისტემის განვი
განიცადოს, რაც მის ფერმენტულ აქტივობასა და სხვა თარებად ნაწლავურ ნეირონებში ფუნქციის დაკარგვის
უჯრედული ცილების ფოსფორილირებას იწვევს, საჭიროა, გამო ჰირშპრუნგის დაავადებას იწვევს. ასე რომ, ერთსა
რეცეპტორი დაუკავშირდეს სპეციფიკურ სასიგნალო და იმავე მუტაციებსაც კი შესაძლებელია სხვადასხვა
მოლეკულას. MEN2A-ს გამომწვევი მუტაციები RET გენში ქსოვილებზე სხვადასხვა ზეგავლენა ჰქონდეს.
ზრდის კინაზურ აქტივობას ლიგანდის არარსებობის
L
L L
L L L L L L
1 2
კინაზა
PO4 PO4 SHC PO4 PO4 SHC
სურათი 15-5 RET პროტოონკოგენის პროდუქტის, Ret რეცეპტორის, ფუნქციის

სქემატური დიაგრამა. უჯრედგარე დომენთან ლიგანდის (L) დაკავშირების შემდეგ ცვლის მრავალ ცილას და ააქტივებს
(როგორიცაა გლიიდან წარმოშობილი ზრდის ფაქტორი ან ნეურტურინი), ცილა განიცდის სხვა კინაზებსა და პატარა ცილებს,
დიმერიზაციას და ააქტივებს უჯრედშიდა კინაზურ დომენს სპეციფიკური თიროზინის რომლებიც საბოლოოდ ააქტივებს
ნაშთების ფოსფორილირებისათვის. ისინი შემდეგ უკავშირდებიან SHC ადაპტორ ცილას, მრავალ ტრანსკრიფციულ ფაქტორს
რომელიც ცილების კომპლექსური ურთიერთქმედების მრავლობით კასკადებს ჩართავს. ამ
კასკადებში მონაწილეობს სხვა სერინ-თრეონინ და ფოსფატიდილინოზიტოლ კინაზები და
პატარა G ცილები, რომლებიც საბოლოოდ სხვა ცილებს ააქტივებენ და ტრანსკრიფციის აპოპტოზის დათრგუნვა
ფაქტორების გააქტივებას იწვევენ. ეს უკანასკნელნი თრგუნავენ აპოპტოზს და ხელს პროლიფერაციის სტიმულირება
უწყობენ უჯრედების გამრავლებას. მრავლობითი ენდოკრინული ადენომატოზის
მეორე ტიპის A ვარიანტის (MEN2A) გამომწვევი მუტაციები RET გენში არასათანადო
დიმერიზაციას და მისი საკუთარი კინაზური თვისებების გააქტივებას იწვევს ლიგანდის
დაკავშირების გარეშე.
ცხრილი 15-2 სიმსივნის სუპრესორი ზოგიერთი გენი

დარღვევები, რომელთა დროს ეს გენი დაზიანებულია
გენი გენის პროდუქტი და შესაძლო ფუნქცია ოჯახური სპორადული
RB1 p110 რეტინობლასტომა რეტინობლასტომა, ფილტვის
უჯრედული ციკლის რეგულაცია წვრილუჯრედოვანი
კარცინომები, ძუძუს კიბო
TP53 p53 ლი-ფრაუმენის სინდრომი ფილტვის კიბო, ძუძუს კიბო, სხვა
უჯრედული ციკლის რეგულაცია სიმსივნეები
APC APC ოჯახური კოლორექტული კიბო
პროლიფერაციისა და უჯრედების ადჰეზიის ადენომატოზური
რეგულაციაში მრავლობითი როლი პოლიპოზი
VHL VHL ფონ ჰიპელ-ლინდაუს თირკმლის ნათელუჯრედოვანი
APC-სთან ერთად ქმნის ციტოპლაზმური დესტრუქციის სინდრომი კარცინომა
კომპლექსს, რომელიც თრგუნავს სისხლძარღვების
წარმოქმნას ჟანგბადის არსებობის პირობებში
BRCA1, BRCA2 BRCA1, BRCA2 ძუძუს და და საკვერცხის ძუძუს კიბო, საკვერცხის კიბო
ქრომოსომის რეპარაცია დნმ-ის ორმაგი ჯაჭვის სიმსივნის ოჯახური
დაზიანების საპასუხოდ ფორმები
MLH1, MSH2 MLH1, MSH2 ლინჩის სინდრომი კოლორექტული კიბო
დნმ-ის ჯაჭვებს შორის არასწორი დაწყვილების
გასწორება
სიმსივნის სუპრესორი გენის ინაქტივაციის სუპრესორი გენის პროდუქტი, ხოლო ზოგიერთი მათგანი
“ორჯერ დარტყმის” თეორია სიმსივნის წარმოდგენილია ცხრილში 15-2.
განვითარების დროს ის, რომ სიმსივნის სუპრესორი გენების მუტაციები
სიმსივნის განვითარებას იწვევს, თავდაპირველად ჯერ
როგორც ზემოთ ვახსენეთ, იმ დროს, როდესაც კიდევ ხუთი ათწლეულის წინ ივარაუდეს სიმსივნის
პროტოონკოგენების მიერ კოდირებული ცილები მემკვიდრული და სპორადული ფორმების არსებობის
ხელს უწყობს სიმსივნის განვითარებას გააქტივების ასახსნელად (სურათი 15-6; განხილვა იხილეთ ქვემოთ,
ან ზეექსპრესიის დროს, სიმსივნის სუპრესორი გენები ამავე თავში). გამოითქვა მოსაზრება, რომ მემკვიდრული,
მალიგნიზაციას სხვა მექანიზმით განაპირობებს, რაც გენის ბავშვობის ასაკისთვის დამახასიათებელი სიმსივნის
ორივე ალელის ფუნქციის დაკარგვას გულისხმობს. ამჟამად – რეტინობლასტომის (იხილეთ შემდეგი ქვეთავი)
გამოყოფილი და დახასიათებულია მრავალი სიმსივნის ინიციაცია შეიძლება მოხდეს იმ შემთხვევაში, თუ სიმსივნის
მენდელისეული სპორადული
გერმინაციული მუტაცია ნორმალური გენი

სომატური მუტაცია
სომატური მუტაცია სომატური მუტაცია
მრავლობითი სიმსივნეები ერთეული სიმსივნე

ბილატერალური ცალმხრივი
ადრეული დასაწყისი გვიანი დასაწყისი
სურათი 15-6 სიმსივნეების მენდელისეული და სპორადული ფორმების შედარება რეტინობლასტომის და

მსხვილი ნაწლავის ოჯახური პოლიპოზის მაგალითზე. განხილვა იხილეთ ტექსტში.
პრევენციისთვის აუცილებელი რეტინობლასტომის

სუპრესორი გენის გერმინაციული მუტაციის მიხედვით
ჰეტეროზიგოტურ ინდივიდში უჯრედი განიცდის მეორე,
სომატურ მუტაციას, რომლის შედეგად ინაქტივირდება
მეორე ალელი, ინდივიდი ხდება სუპრესორ გენში ფუნქციის
დაკარგვის მუტაციის მიხედვით ჰომოზიგოტი; უჯრედი კი,
რომლის ორივე ალელს დაკარგული აქვს ფუნქცია, სათავეს
დაუდებს სიმსივნის განვითარებას. სიმსივნის სუპრესორი
გენის ორივე ალელი ინაქტივირებულია რეტინობლასტომის
სპორადული ფორმის დროსაც, ოღონდ ამ შემთხვევაში
ინაქტივაცია ერთსა და იმავე უჯრედში ორჯერ მომხდარი
სომატური ცვლილების გამო ხდება.
ამჟამად ასეთი ე.წ. “ორჯერ დარტყმის” მოდელი
საყოველთაოდ არის აღიარებული რეტინობლასტომის
გარდა ბევრი სხვა ოჯახური სიმსივნის განვითარების
ასახსნელად, მათ შორისაა: მსხვილი ნაწლავის
პოლიპოზის და მკერდის სიმსივნის ოჯახური
ფორმები, ნეიროფიბრომატოზის პირველი ტიპი
(NF1), ლინჩის სინდრომი და ლი-ფრაუმენის
სინდრომი.
სურათი 15-7 რეტინობლასტომით დაავადებული გოგონა.
დაზიანებულ მარცხენა თვალში ჩანს თეთრი ანარეკლი, რომელიც
სიმსივნის სუპრესორი გენები სიმსივნის ზედაპირიდან არეკლილი სინათლის სხივია. იხ. წყაროები
აუტოსომურ-დომინანტურ სიმსივნურ და მტკიცებულებები.
სინდრომებში
რეტინობლასტში, რომლებიც უკვე ატარებენ RB1 გენის
რეტინობლასტომა მემკვიდრეობით მიღებულ მუტაციას. იმის გამო, რომ
რეტინობლასტომა, სიმსივნის სუპრესორი გენის მუტაციით “მეორე დარტყმის” შანსი ასეთი მაღალია, ის ხშირად
გამოწვეული დაავადების ერთგვარი პროტოტიპი, ერთზე მეტ უჯრედში ხდება. აქედან გამომდინარე, ამ
წარმოადგენს ბადურის ავთვისებიანი სიმსივნის იშვიათ დარღვევის მხრივ ჰეტეროზიგოტ ინდივიდებს ხშირად
ფორმას ჩვილებში. მისი პოპულაციური სიხშირე 20000 რამდენიმე უბანში უვითარდებათ სიმსივნე. ასეთია
ახალშობილზე ერთის ტოლია (სურათი 15-7) (შემთხვევევა ერთ თვალზე განვითარებული მულტიფოკალური
39) . რეტინობლასტომის დიაგნოზის დასმას, ჩვეულებრივ, სიმსივნეები, ორივე თვალზე განვითარებული
მოსდევს ხოლმე დაზიანებული თვალის ამოღება, თუმცა სიმსივნეები (ბილატერალური რეტინობლასტომა),
ადრეულ ასაკში გამოვლენილი მცირე ზომის სიმსივნეების ან ორივე თვალზე და ეპიფიზზე (“ტრილატერალური”
მკურნალობა შესაძლებელია ლოკალური თერაპიით ისე, რეტინობლასტომა). უნდა აღინიშნოს, რომ დაავადების
რომ მხედველობა შენარჩუნდეს. პენეტრანტობა მაღალია, 90%-ს აღემატება, თუმცა ამის
რეტინობლასტომის შემთხვევათა თითქმის 40% მიუხედავად ის მაინც არ არის 100%-იანი, რადგან “მეორედ
მემკვიდრულია. ამ დროს ბავშვი (რაც ზემოთ არის დარტყმის” ხდომილება მაინც შემთხვევითი მოვლენაა.
განხილული და ნაჩვენებია სურათზე 15-6) მემკვიდრეობით რეტინობლასტომის შემთხვევათა დანარჩენი 60%
იღებს რეტინობლასტომის (RB1) ლოკუსში მოთავსებულ სპორადულია; ასეთ შემთხვევებში ორივე RB1 ალელი
ერთ ალელს გერმინაციული მუტაციით. ეს ალელი ერთ- თვალის ბადურის ერთეულ უჯრედში ინაქტივირებულია
ერთი ჰეტეროზიგოტი მშობლისგან არის მიღებული ან, ერთმანეთისაგან დამოუკიდებელი სომატური მუტაციების
უფრო იშვიათად, RB1 გენის მუტაციის გერმინაციული გამო, შემთხვევითად, და ბავშვი არ ატარებს გერმინაციული
მოზაიციზმის მქონე მშობლისგან (იხილეთ მე-7 თავი). ამ უჯრედიდან მემკვიდრულად მიღებულ RB1 მუტაციას.
ბავშვებში ბადურას უჯრედები, რომლებიც ორგანიზმში რადგან ორი დარტყმა ერთ უჯრედში სტატისტიკურად
არსებული ყველა სხვა უჯრედის მსგავსად, უკვე ატარებს იშვიათი მოვლენაა, როგორც წესი, უფრო ხშირია ერთ
RB1 გენის ერთ, მემკვიდრულად მიღებულ, დეფექტურ თვალში, ერთ უბანში ერთეული კლონური სიმსივნის
ალელს, განიცდის სომატურ მუტაციას ან სხვა ცვლილებას (უნიფოკალური რეტინობლასტომის) შემთხვევები. თუმ-
შემორჩენილ ნორმალურ ალელში, რასაც მოსდევს RB1 ცა, უნილატერალური რეტინობლასტომის არსებობა არ
გენის ორივე ასლის დაკარგვა და თითოეულ ამ უჯრედში გამორიცხავს მემკვიდრული დაავადების არსებობას,
სიმსივნის განვითარება (სურ. 15-8). რადგან მემკვიდრული ტიპის მქონე პაციენტთა დაახ-
ეს დარღვევა, როგორც აღმოჩნდა, მემკვიდრეობით ლოებით 15%-ს სიმსივნე მხოლოდ ერთ თვალზე უვი-
გადაეცემა, როგორც დომინანტური ნიშანი. ამის მიზეზი თარდება. კიდევ ერთი განსხვავება მემკვიდრულ და
ის არის, რომ პრიმორდიული რეტინობლასტების დიდი სპორადულ სიმსივნეებს შორის ის არის, რომ სპორადული
რიცხვი და მათი პროლიფერაციის მაღალი სიჩქარე ფორმის განვითარების დაწყებისას საშუალო ასაკი
ზრდის “მეორე დარტყმის” სახით სომატური მუტაციის ადრეული ბავშვობაა, ანუ ახალშობილთა მემკვიდრულ
განვითარების ალბათობას მილიონიდან ერთ ან მეტ ფორმასთან შედარებით გვიან ვლინდება (იხილეთ სურ.
15-6), რაც იმას ასახავს, რომ ორი მუტაციის განვითარებას გამომწვევი სხვა მექანიზმებიც, მაგალითად, მიტოზური
საშუალოდ მეტი დრო სჭირდება, ვიდრე ერთ მუტაციას. რეკომბინაცია ან გაუთიშველობის გამო მე-13 ქრომოსომის
რეტინობლასტომის მქონე პაციენტების მცირე მონოსომია (იხილეთ სურ. 15-8).
პროცენტში პასუხისმგებელი მუტაციაა მე-13 ქრომოსომის ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა მუტაციის ყველაზე
იმ უბნის ციტოგენეტიკურად გამოვლენილი დელეცია გავრცელებული მექანიზმია, რომლის შედეგად
ან ტრანსლოკაცია, რომელიც RB1 გენს შეიცავს. ჰეტერო-ზიგოტებში ხდება დარჩენილი ნორმალური
ასეთმა ქრომოსომულმა ცვლილებებმა, თუ ისინი RB1 RB1 ალელის ფუნქციის დაკარგვა, თუმცა სხვადასხვა
გენთან მიმდებარე გენებსაც აზიანებს, შესაძლებელია პაციენტში აღწერილია თითოეული მექანიზმი, რომელიც
რეტინობლასტომასთან ერთად დისმორფული მოტანილია სურათზე 15-8. ჰეტეროზიგოტურობის
მახასიათებლების განვითარებაც გამოიწვიოს. დაკარგვა სხვა სიმსივნეებსაც ახასიათებს, როგორც
მემკვიდრულს, ასევე სპორადულს და მას ხშირად მიიჩნევენ
“მეორე დარტყმის” ბუნება. ტიპურად, რეტინო ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვის უბანში სიმსივნის
ბლასტომისათვის, ისევე, როგორც სხვა მემკვიდრული სუპრესორი გენის არსებობის დასტურად.
სიმსივნის სინდრომებისათვის, “პირველი დარტყმა”
მემკვიდრეობით მიღებული მუტაციაა, რაც დნმ-ის
თანამიმდევრობაში ცვლილებას გულისხმობს. “მეორე BRCA1 და BRCA2 მუტაციებით
დარტყმა” კი შესაძლოა განპირობებული იყოს განპირობებული ძუძუს კიბოს სიმსივნის
მრავალფეროვანი გენეტიკური, ეპიგენეტიკური და ოჯახური ფორმები
გენომური მექანიზმებით (იხილეთ სურ. 15-8). ეს მექანიზმი ძუძუს კიბო ფართოდ არის გავრცელებული. ამ ტიპის
ყველაზე ხშირად სომატური მუტაციაა, თუმცა ზოგიერთ სიმსივნეთა მცირე ნაწილს (დაახლოებით 3-5%-ს)
სიმსივნურ უჯრედში აღმოჩენილია ასევე ფუნქციის საფუძვლად უდევს დომინანტური წინასწარგანწყობა
დაკარგვა მუტაციის გარეშე, რაც ეპიგენეტიკური დაავადების მიმართ, რომელიც მენდელისეული
გაჩუმების შემთხვევაში გვხვდება (იხილეთ მე-3 თავი). კანონზომიერებებით მემკვიდრეობს და მას მაღალი
მიუხედავად იმისა, რომ აღწერილია მრავალი მექანიზმი, პენეტრანტობა ახასიათებს. ეს 4-7-ჯერ ზრდის ქალებში
გავრცელებული სქემაა RB1-ის ფუნქციის დაკარგვა. RB1 ძუძუს კიბოთი დაავადების რისკს საერთო პოპულაციურ
გენის პროდუქტი p110 Rb1 ფოსფოპროტეინია, რომელიც 12%-იან რისკთან შედარებით. ასეთ ოჯახებში ხშირად
ნორმალურ პირობებში არეგულირებს უჯრედების შესვლას ვლინდება მემკვიდრული (და არა სპორადული) სიმსივნის
უჯრედული ციკლის S ფაზაში (იხილეთ მე-2 თავი). აქედან მახასიათებელი საერთო ნიშნები: სიმსივნით დაავადებული
გამომდინარე, RB1 გენის დაკარგვა და/ან მისი ნორმალური მრავალი პირი ოჯახის წევრთა შორის, ადრეულ ასაკში
პროდუქტის არარსებობა (ნებისმიერი მექანიზმით) გამოვლენა, მულტიფოკალური, ბილატერალური ფორმების
უჯრედებს მნიშვნელოვან მაკონტროლებელ მექანიზმს სიხშირე ან მეორე დამოუკიდებელი პირველადი ძუძუს
აკარგვინებს და უკონტროლო გამრავლების საშუალებას კიბო, და მეორე პირველადი სიმსივნეები სხვა ქსოვილებში,
აძლევს (იხილეთ ცხრილი 15-2). როგორიცაა საკვერცხე და წინამდებარე ჯირკვალი.
მიუხედავად იმისა, რომ ოჯახების შესწავლით
ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა. მუტაციებთან და გამოვლინდა ძუძუს სიმსივნის მაღალპენეტრანტული
ეპიგენეტიკურ სუპრესიასთან ერთად გენეტიკოსებისთვის მენდელისეული ფორმის გამომწვევი არაერთი გენის
ახალი გენომური მექანიზმი გახდა ცნობილი. მათ უჩვეულო, მუტაცია, დადგინდა ძუძუს მემკვიდრულ სიმსივნეზე
მაგრამ ძალზე მნიშვნელოვანი აღმოჩენა გააკეთეს, ყველაზე ხშირად პასუხისმგებელი ორი გენი – BRCA1
როდესაც დნმ-ის პოლიმორფიზმს RB1 გენის ლოკუსში და BRCA2 (შემთხვევევა 7) . სიმსივნის სუპრესორი ეს
ადარებდნენ ერთი პაციენტისაგან მიღებულ ნორმალურ ორი გენი პასუხისმგებელია ძუძუს სიმსივნის ოჯახური
უჯრედებში და იმავე პაციენტის რეტინობლასტომის აუტოსომურ-დომინანტური შემთხვევების 1/2-ზე და
სიმსივნურ უჯრედებში. რეტინობლასტომით დაავადებულ 1/3-ზე (შესაბამისად). ორივე გენისათვის დღესისათვის
ინდივიდებს, რომლებიც ჯანმრთელ ქსოვილებში უკვე განსაზღვრულია მრავალი მუტანტური ალელი,
ჰეტეროზიგოტურები იყვნენ RB1 ლოკუსის მიმდებარე რომლებიც შეტანილია კატალოგებში. BRCA1 და BRCA2
პოლიმორფული ლოკუსების მიხედვით (იხილეთ გენების მუტაციები ასევე ასოცირებულია საკვერცხისა
სურ. 15-8), ჰქონდათ სიმსივნე, რომლის უჯრედები და ფალოპის მილის სიმსივნის განვითარების რისკის
შეიცავდა ალელებს მე-13 ქრომოსომის ჰომოლოგიური მნიშვნელოვან ზრდასთან ჰეტეროზიგოტ ქალებში.
წყვილიდან მხოლოდ ერთში, რაც იმის მაუწყებელია, უფრო მეტიც, მუტაციები BRCA2–ში (და ნაკლები წილით
რომ მოხდა ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა BRCA1-ში) მამაკაცებში განვითარებული ძუძუს კიბოს
(LOH) RB1 გენისა და მის მიმდებარე ლოკუსებში. მეტიც, შემთხვევების 10-20%-ზეა პასუხისმგებელი და მამაკაცების
ოჯახური ფორმების შემთხვევაში, მე-13 ქრომოსომის ზოგად პოპულაციაში ძუძუს კიბოს განვითარების 0.1%-იან
შემორჩენილი ასლი იყო დაავადებული მშობლისაგან რისკს 10-60-ჯერ ზრდის (ცხრილი 15-3).
მიღებული ალელი, ანუ პათოლოგიური RB1 ალელი. BRCA1 და BRCA2 გენების პროდუქტები ბირთვული
ეს ნიშნავს, რომ ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა ცილებია, რომლებიც ერთი და იგივე მულტიპროტეინული
შემორჩენილი ალელისათვის “მეორე დარტყმა” იყო. კომპლექსის შემადგენლობაში შედიან. ეს კომპლექსი
ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა შესაძლოა იყოს დნმ-ის ორმაგი წყვეტის უჯრედულ პასუხში მონაწილეობს,
ინტერსტიციული დელეციის შედეგი, თუმცა არსებობს მისი რაც დაუზიანებელ უჯრედში ნორმალური ჰომოლოგიური
A ლოკუსი 1 2
RB1 rb + კონსტიტუციური
გენოტიპი
B ლოკუსი 1 2
ეპიგენეტიკური მუტაცია სომატური დუპლიკაციის ქრომოსომის

სუპრესია რეკომბინაცია დაკარგვა დაკარგვა
1 2 1 2 1 2 1 1 1
rb (+) rb rb rb rb rb rb rb
1 2 1 2 1 1 1 1 1
სიმსივნის გენოტიპები
სურათი 15-8 ქრომოსომული მექანიზმები, რომელთაც შეუძლიათ გამოიწვიონ

სიმსივნის სუპრესორი გენის სიახლოვეს ლოკალიზებული დნმ-ის მარკერების მიხედვით
ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა იმ ინდივიდებში, რომლებიც ჰეტეროზიგოტურები არიან
მემკვიდრული გერმინაციული მუტაციის მიხედვით. სურათზე ნაჩვენებია რეტინობლასტომის
განვითარება მუტაციის “მეორე დარტყმის” შედეგად. მუტაციებს, გენის კონვერსიას ან
ტრანსკრიფციულ “გაჩუმებას” პრომოტორის მეთილირების შედეგად შეუძლია გამოიწვიოს ფუნქციის
დაკარგვა ორივე RB1 გენში ისე, რომ არ დაიკარგოს ჰეტეროზიგოტულობა. “+” აღნიშნავს ნორმალურ
ალელს, rb – მუტანტურ ალელს.
რეკომბინაციის დროს ხდება, ან ანომალიურის დროს BRCA1 და BRCA2 მუტაციების პენეტრანტობა.

როგორც დნმ-ის სტრუქტურის რღვევის შედეგი. როგორც ზემოაღნიშნული გენების მატარებლობის გამო ძუძუს
ნებისმიერი სიმსივნის სუპრესორი გენისაგან არის სიმსივნის განვითარების მაღალი რისკის მქონე ქალების
მოსალოდნელი, BRCA1 და BRCA2 მუტაციის მიხედვით პრესიმპტომური აღმოჩენა ეფუძნება გენების სექვენირებით
ჰეტეროზიტიგოტი ინდივიდების სიმსივნურ ქსოვილში ცალსახად პათოგენური მუტაციების აღმოჩენას. პაციენტის
ხშირად ვლინდება ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა მართვის სტრატეგიის შემუშავებასა და გენეტიკური
ნორმალური ალელის დაკარგვის გამო. კონსულტაციის გაწევაში ექიმს დიდად დაეხმარება იმის
ცოდნა, თუ როგორია BRCA1 და BRCA2 გარკვეული
ცხრილი 15-3 BRCA1 და BRCA2 მუტაციების მატარებლებში სიმსივნის რისკი ზოგად პოპულაციასთან შედარებით
სიმსივნის რისკი მუტაციის არსებობისას
ზოგადი პოპულაციური
სიმსივნის ტიპი რისკი BRCA1 BRCA2
ძუძუს კიბო ქალებში 12% 50-80% 40-70%
მეორე პირველადი ძუძუს კიბო ქალებში 3.5% 5 წელიწადში 27% 5 წელიწადში 12% 5 წელიწადში
11%-მდე 40-50% 20 წელიწადში
საკვერცხის სიმსივნე 1-2% 24-40% 11-18%
ძუძუს კიბო მამაკაცებში 0.1% 1-2% 5-10%
წინამდებარე ჯირკვლის სიმსივნე 15% (ჩრდილოეთ ევროპული <30% <39%
წარმომავლობა)
18% (აფროამერიკელები)
პანკრეასის სიმსივნე (ორივე სქესის ინდივიდებში) 0.5% 1-3% 2-7%
Data from Petrucelli N, Daly MB, Feldman GL: BRCA1 and BRCA2 hereditary breast and ovarian cancer. Updated September 26, 2013. In Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al, editors: GeneReviews[Internet], Seattle, University of Washington,
Seattle, 1993-2014, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1247/.
მუტაციების მატარებელი ინდივიდისათვის (ქალი იქნება

თუ კაცი) მთელი სიცოცხლის მანძილზე ძუძუს სიმსივნის სიმსივნის მემკვიდრული სინდრომების
განვითარების რისკი ქალების ან მამაკაცების საერთო- დიაგნოსტიკური კრიტერიუმები
პოპულაციურ რისკთან შედარებით (იხილეთ ცხრილი ლი-ფრაუმენის სინდრომი (LFS): ჩომპრეტის (Chompret)
15-3). ადრეულ ნაშრომებში ავტორები მიუთითებდნენ კრიტერიუმები*
70 წლის ასაკში სიმსივნის განვითარების 80%-ზე უფრო • პრობანდი, რომელსაც 46 წლამდე ასაკში უვითარდება
მაღალ რისკზე BRCA1 მუტაციის მიხედვით ჰეტეროზიგოტ LFS სიმსივნეების სპექტრიდან ერთ-ერთი (ამ ჯგუფში
ქალებში და ოდნავ ნაკლებ რისკზე BRCA2 მუტაციის შედის რბილი ქსოვილების სარკომა, ოსტეოსარკომა,
არსებობის შემთხვევაში. ეს რიცხვი ეყრდნობოდა სიმსივ- თავის ტვინის სიმსივნე, პრემენოპაუზური ძუძუს კიბო,
ნის განვითარების რისკის გამოთვლებს ისეთი ოჯახე- თირკმელზედა ჯირკვლის კარცინომა, ლეიკემია, ფილტვის
ბის ქალებში, სადაც აღწერილი იყო კიბოთი დაავადე- ბრონქოალვეოლური კიბო) და ჰყავს LFS სპექტრიდან
ბის მრავლობითი შემთხვევები. აღნიშნული მონაცემები რომელიმე სიმსივნით დაავადებული სულ მცირე ერთი
პირველი ან მეორე რიგის ნათესავი (გარდა ძუძუს კიბოსი,
იმის მაუწყებელია, რომ BRCA1 და BRCA2 კონკრეტულ
თუ თავად პრობანდი ძუძუს კიბოთი არის დაავადებული),
მუტაციებს ამ ოჯახებში მაღალი პენეტრანტობა ჰქონდათ. რომელსაც სიმსივნე 56 წლის ასაკამდე განუვითარდა ან
როცა რისკის ანალოგიური გამოთვლები ჩაატარეს მრავლობითი სიმსივნეები აქვს; ან
პოპულაცულ კვლევებში, სადაც BRCA1 და BRCA2 • პრობანდი მრავლობითი სიმსივნეებით (გარდა
მუტაციათა მატარებელი ქალები არ ყოფილან წინასწარ მრავლობითი ძუძუს კიბოსი), რომელთაგან ორი
იდენტიფიცირებული, როგორც სიმსივნის მაღალი სიხშირით მიეკუთვნება LFS სიმსივნეების სპექტრს და რომელთაგან
დატვირთული ოჯახის წევრები, აღმოჩნდა, რომ მათთვის პირველი განვითარდა 46 წლამდე ასაკში; ან
რისკი შედარებით დაბალი იყო და 70-წლიან ინდივიდთა • პაციენტი თირკმელზედა ჯირკვლის კარცინომით
ჯგუფში 40-50% ინტერვალში ცვალებადობდა. ძუძუს ან სისხლძარღვოვანი წნულის სიმსივნით, ოჯახური
სიმსივნის მაღალი სიხშირის მქონე ოჯახებსა და ზოგად ისტორიისგან დამოუკიდებლად
პოპულაციაში მუტანტური ალელების პენეტრანტობის კუჭის დიფუზური კიბოს მემკვიდრული სინდრომი
ასეთი განსხვავება მიანიშნებს, რომ ჰეტეროზიგოტებში • კუჭის დიფუზური კიბოს ოჯახური ისტორია, სადაც
BRCA1 და BRCA2 გენების მუტაციების პენეტრანტობის აღინიშნება კუჭის კიბოს ორი ან მეტი შემთხვევა და
რეალურ სურათში გარკვეულ როლს სხვა გენეტიკური ან კუჭის დიფუზური კიბოს სულ მცირე ერთი შემთხვევა,
გარემო ფაქტორები უნდა თამაშობდეს. დიაგნოზი დასმულია 50 წლამდე ასაკში
BRCA1 და BRCA2 გენების მუტაციების გარდა სხვა • ოჯახი ძუძუს წილაკოვანი კიბოს მრავლობითი
გენების მუტაციებსაც შეუძლია ძუძუს კიბოს აუტოსომურ- შემთხვევებით
დომინანტური მემკვიდრული სინდრომების გამოწვევა, პოიც-იეგერის სინდრომი
თუმცა ნაკლები სიხშირით. ამ სინდრომების რიცხვში შედის • პოიც-იეგერის ტიპის ჰამარტომული პოლიპები წვრილ
ლი-ფრაუმენის, მემკვიდრულ დიფუზური კუჭის ნაწლავში, ასევე კუჭში, მსხვილ ნაწლავში და ნაწლავგარე
კიბოს, პოიც-იეგერისა და კაუდენის სინდრომები. უბნებში თირკმლის მენჯის, ბრონქის, ნაღვლის ბუშტის,
ამ სინდრომების დროს სიცოცხლის განმავლობაში ძუძუს ცხვირის სასუნთქი გზების, შარდის ბუშტისა და
კიბოს განვითარების რისკი უახლოვდება BRCA1 და BRCA2 საშვილოსნოს ჩათვლით
მუტაციებით განპირობებულ რისკს; ასევე ვლინდება • პიგმენტური ლაქები სახეზე, პირის ღრუს ლორწოვან
გარსსა და პერიანალურ რეგიონში, მეტად გამოხატულია
სხვა სიმსივნეების მომატებული რისკი, როგორებიცაა
ბავშვებში
სარკომები, თავის ტვინის სიმსივნეები, კუჭის, ფარისებრი
ჯირკვლისა და წვრილი ნაწლავის კარცინომები. კაუდენის სინდრომი
კლინიცისტები, რომლებსაც საქმე აქვთ ისეთ ოჯახ- • ადრეულ ასაკში, უპირატესად 40 წლამდე, გამოვლენილი
თან, სადაც ძუძუს კიბოთი დაავადებული მრავალი ძუძუს კიბო
ინდივიდია, ხშირად ეძებენ განმასხვავებელ ნიშნებს • მაკროცეფალია, უპირატესად 63 სმ ან მეტი მამაკაცებში
საკუთრივ პაციენტებში და მათ ოჯახურ ისტორიებში, და 60 სმ ან მეტი ქალებში
რაც მათ გამოსაკვლევი გენების შერჩევაში დაეხმარება • ფარისებრი ჯირკვლის კიბო, კერძოდ, ფოლიკულური
ტიპის, 50 წლამდე ასაკში
(იხილეთ ჩარჩოში მოცემული ტექსტი). თუმცა გენებისა და
• ჩიყვი, ჰაშიმოტოს თირეოიდიტი
მთლიანი გენომის სექვენირების ფასის სწრაფი შემცირება
• დისპლაზიური განგლიოციტომა ნათხემში (ლერმიტ-
საშუალებას იძლევა, რომ ათეული ან მეტი გენის შემცველი
დუკლოს დაავადება)
გენური პანელი ერთდროულად და ზუსტად იყოს
• ნაწლავის ჰამარტომები
შესწავლილი მუტაციის არსებობის გამოსავლენად და ამ
• საყლაპავის გლიკოგენური აკანტოზი
კვლევის ღირებულება იმდენივეა, ან იმაზე ნაკლებიც კი,
• ტრიქოლემომები კანზე ან ჭორფლები სასქესო ასოზე
ვიდრე ფასი, რაც წინათ ერთი ან ორი გენის ტესტირება
• პირის ღრუს პაპილომები
ჯდებოდა.
*From Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al: 2009 Version of the Chompret
criteria for Li Fraumeni syndrome, J Clin Oncol 27:e108, 2009.
მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის მემკვიდრული ლინჩის სინდრომი. მსხვილი ნაწლავის კიბოს

ფორმები შემთხვევათა დაახლოებით 2-4% ლინჩის სინდრომის
მიზეზით ვითარდება (შემთხვევევა 29) . ლინჩის სინდრომი
კოლორექტული კიბო – მსხვილი და სწორი ნაწლავის ხასიათდება მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის აუტოსომურ-
ეპითელიუმის ავთვისებიანი სიმსივნე – სიმსივნეთა დომინანტური მემკვიდრეობით, რომელიც ასოცირებულია
ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული ფორმაა. მთელ ადრეული ბავშვობის ასაკიდან განვითარებულ მცირე
მსოფლიოში ყოველწლიურად ამ პათოლოგიით ავადდება რაოდენობით ადენომატოზურ პოლიპებთან. პოლიპების
დაახლოებით 1.3 მილიონი ადამიანი (ამ შემთხვევათაგან რაოდენობა, როგორც წესი, საკმაოდ მცირეა ოჯახური
150 000 აშშ-შია) და მასზე მთლიანად სიმსივნეების ადენომატოზური პოლიპოზის შემთხვევაში ნანახ ასობით
შემთხვევათა დაახლოებით 10-15% მოდის. შემთხვევათა პოლიპთან შედარებით. თუმცა ლინჩის სინდრომის
უმეტესობა სპორადულია, მაგრამ მსხვილი ნაწლავის კიბოს დროს პოლიპებს ავთვისებიანი ტრანსფორმაცის მაღალი
შემთხვევების მცირე ნაწილი ოჯახურია, მათ შორისაა ორი პოტენციალი აქვთ. ყველაზე ხშირად მუტირებული LS
აუტოსომურ-დომინანტური მდგომარეობა: ოჯახური გენის მიხედვით ჰეტეროზიგოტებში მთელი სიცოცხლის
ადენომატოზური პოლიპოზი (FAP) და ლინჩის განმავლობაში მსხვილი ნაწლავის კიბოს განვითარების
სინდრომი (LS), ისევე, როგორც მათი ვარიანტები. რისკი დაახლოებით 80%-ია, ჰეტეროზიგოტ ქალებში
ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზი (FAP) ასეთი რისკი შედარებით დაბალია (დაახლოებით 70%),
(შემთხვევევა 15) და მისი ერთი ვარიანტი – გარდნერის მაგრამ, სანაცვლოდ, მათ აქვთ ენდომეტრიუმის სიმსივნის
სინდრომი ხასიათდება საერთო სიხშირით დაახლოებით განვითარების 40%-იანი საშიშროება. გარდა ამისა,
1:10000. ამ მდგომარეობის მიხედვით ჰეტეროზიგოტ დამატებით კიდევ არსებობს სანაღვლე (ბილიარული) ან
ინდივიდებს სიცოცხლის პირველი ორი ათწლეულის საშარდე (ურინარული) გზებისა და საკვერცხის სიმსივნის
განმავლობაში მსხვილ ნაწლავში უვითარდებათ განვითარების 10-20%-იანი რისკი. ლინჩის სინდრომის
ასეულობით კეთილთვისებიანი ადენომატოზური პოლიპი. დროს პირველად გამოვლენილი ნიშანი შესაძლოა კანის
თითქმის ყველა შემთხვევაში ერთი ან რამდენიმე პოლიპი ცხიმის ჯირკვლების სიმსივნეები (მუირ-ტორრეს
იძენს ავთვისებიან ნიშნებს. მსხვილი ნაწლავის ამოკვეთა სინდრომი) იყოს; ამის გამო ასეთი სიმსივნეების მქონე
(კოლექტომია) ავთვისებიანი სიმსივნის პრევენციის პაციენტებში უნდა დაისვას საკითხი მსხვილი ნაწლავის
ეფექტური საშუალებაა. რადგან ეს დაავადება აუტოსომურ- მემკვიდრული ფორმის კიბოს არსებობის შესაძლებლობის
დომინანტურ ხასიათს ატარებს, უნდა ხდებოდეს შესახებ.
დაავადებულ პირთა ნათესავების პერიოდული გამოკვლევა ლინჩის სინდრომი დნმ-ის რეპარაციაში მონაწილე ოთხი
კოლონოსკოპიის მეშვეობით. ოჯახური ადენომატოზური სხვადასხვა, მაგრამ ურთიერთდაკავშირებული გენიდან
პოლიპოზი ვითარდება ფუნქციის დაკარგვის მუტაციის (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ერთ-ერთის ფუნქციის
შედეგად სიმსივნის სუპრესორ გენში, რომელსაც APC გენი დაკარგვის მუტაციის შედეგია. ეს გენები აზოტოვანი
ეწოდება (ეს სახელი მომდინარეობს მდგომარეობის ძველი ფუძეების არასწორი დაწყვილების რეპარაციის ცილებს
სახელწოდებიდან adenomatous polyposis coli (მსხვილი კოდირებს. მიუხედავად იმისა, რომ ოთხივე ეს გენი
ნაწლავის ადენომატოზური პოლიპოზი). გარდნერის ჩართულია ლინჩის სინდრომის განვითარებაში სხვადასხვა
სინდრომსაც APC გენის მუტაცია იწვევს და, შესაბამისად, ოჯახში, MLH1 და MSH2 ერთად პასუხისმგებელია
ალელურია ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზის ლინჩის სინდრომის შემთხვევათა უმეტესობაზე, ხოლო
მიმართ. გარდნერის სინდრომით დაავადებულ პირებს დანარჩენები გამოვლენილია მხოლოდ რამდენიმე ძალზე
ავთვისებიანად ტრანსფორმირებულ ადენომატოზურ იშვიათ პაციენტში და, როგორც წესი, ასოცირდება
პოლიპებთან ერთად აქვთ სხვა ნაწლავგარე ანომალიებიც, აზოტოვანი ფუძეების არასწორი დაწყვილების რეპარაციის
მათ შორის, ყბის ოსტეომა და დესმოიდები, რომლებიც უნარის უფრო ნაკლებად გამოხატულ დაქვეითებასთან
აბდომინალური კედლის კუნთებიდან განვითარებულ და უფრო დაბალ პენეტრანტობასთან. BRCA1 და BRCA2
სიმსივნეებს წარმოადგენს. მიუხედავად იმისა, რომ გენების მსგავსად, LS არასწორი დაწყვილების რეპარაციის
გარდნერის სინდრომით დაავადებული ინდივიდის გენებიც სიმსივნის სუპრესორი გენებია, რომლებიც გენომის
ნათესავები, რომლებიც APC მუტაციას ატარებენ, ხშირად მთლიანობის შენარჩუნებაში მონაწილეობენ. თუმცა,
ავლენენ გარდნერის სინდრომისათვის დამახასიათებელ BRCA1 და BRCA2 გენებისაგან განსხვავებით, LS გენები
ნაწლავგარე სიმპტომებს, ნანახია ისეთი შემთხვევებიც, ორჯაჭვიანი დნმ-ის წყვეტის აღდგენაში არ მონაწილეობენ.
როდესაც ნათესაური კავშირის არმქონე პირებში ერთი და ამის ნაცვლად მათი ფუნქციაა დნმ-ის რეპლიკაციის დროს
იგივე მუტაცია ერთ შემთხვევაში ოჯახურ ადენომატოზურ წარმოშობილი დნმ-ის აზოტოვანი ფუძეების არასწორი
პოლიპოზს, მეორე შემთხვევაში კი გარდნერის სინდრომს დაწყვილების გამოსწორება (ანუ, თუ დაწყვილება მოხდა
იწვევს. აქედან გამომდინარე, ოჯახური ადენომატოზური ნებისმიერი სხვა სახით, გარდა A-T; C-G).
პოლიპოზისა და გარდნერის სინდრომიდან რომელიმე უჯრედულ დონეზე უჯრედები, რომელთა ფენოტიპი,
ერთ-ერთის განვითარება დამოკიდებულია არა მარტივად მოკლებულია არასწორი დაწყვილების რეპარაციის
APC გენის მუტაციის ტიპზე, არამედ ამ პროცესზე გავლენას ცილებს, გამოირჩევა როგორც წერტილოვანი მუტა-
ახდენს გენეტიკური ვარიაცია გენომის რომელიმე სხვა ციების სიმრავლით, ასევე დნმ-ის მარტივი განმე-
უბანში. ორებადი თანამიმდევრობების რეპლიკაციის დროს
წარმოქმნილი მუტაციებით, როგორებიცაა ერთი და
იმავე ფუძით წარმოდგენილი მწკრივის შემცველი
სეგმენტი (მაგალითად (A)n), ან მიკროსატელიტი ფაქტორის ბეტა-რეცეპტორ-II-ს, სერინ-თრეონინ-კინაზას,

(როგორიცაა (TG)n) (იხილეთ მე-4 თავი). მიაჩნიათ, რომ რომელიც ნაწლავის უჯრედების გაყოფას ინჰიბირებს.
მიკროსატელიტურ დნმ-ში განსაკუთრებით ხშირია TGFBR2 განსაკუთრებით მგრძნობიარეა მუტაციების
არასწორი დაწყვილების შემთხვევები, რაც, სავარაუდოდ, მიმართ, როდესაც არასწორი დაწყვილების რეპარაციის
გამოწვეულია იმ გარემოებით, რომ მოკლე ტანდემური ცილები დაკარგულია, ვინაიდან მაკოდირებელ უბანში
დნმ-ის განმეორებადობების სინთეზის შემთხვევაში ის 10 ადენინის მომცველ თანამიმდევრობას შეიცავს,
გაცილებით მეტია იმის ალბათობა, რომ მატრიცულ ძაფზე რომელიც ლიზინის 3 მოლეკულას კოდირებს. ერთი ან
სინთეზის დროს წყვილების ურთიერთაცდენა მოხდეს. რამდენიმე ადენინის დელეცია იწვევს ფრეიმშიფტ და
ასეთი არასტაბილურობა, რასაც მიკროსატელიტური ფუნქციის დაკარგვის მუტაციას. ლინჩის სინდრომი იმის
არასტაბილურობის მიხედვით პოზიტიურ (MSI+) შესანიშნავი მაგალითია, თუ როგორ შეუძლია გენს,
ფენოტიპს უწოდებენ, დაახლოებით 100-ჯერ უფრო MLH1-ის მსგავსად, რომელსაც მთელ გენომში მუტაციების
ხშირია ისეთ უჯრედებში, რომლებიც მოკლებულნი დონეზე გლობალური გავლენა აქვს, მმართველი გენი
არიან არასწორი დაწყვილების რეპარაციული გენის გახდეს სხვა გენებზე ზემოქმედების გზით, როგორიც არის,
ორივე ალელს. MSI+ ფენოტიპის ამოცნობა ადვილია: მაგალითად, სიმსივნის განვითარების წარმართვაში უფრო
ერთი ინდივიდის სიმსივნურ დნმ-ში ის მოჩანს, როგორც სპეციფიკურად მონაწილე გენი TGFBR2.
მიკროსატელიტური პოლიმორფიზმის სამი, ოთხი და მეტი
ალელი (სურათი 15-9). გამოთვლილია, რომ ის უჯრედები,
რომლებიც მოკლებულნი არიან არასწორი დაწყვილების სიმსივნის სუპრესორი გენების მუტაციები,
რეპარაციის გენის ორივე ასლს, შეიძლება 100 000 რომლებიც აუტოსომურ-რეცესიულ
მუტაციას ატარებდნენ მთლიანად გენომში არსებულ პედიატრიულ სიმსივნურ სინდრომებს
მარტივ განმეორებადობებში. იწვევს
თანამიმდევრობათა ამ კლასებში მუტაციების დონის როგორც მოსალოდნელია იმ მნიშვნელოვანი როლიდან,
ზრდის გამო არასწორი დაწყვილების რეპარაციის გენების რომელსაც დნმ-ის რეპლიკაციის და რეპარაციის
ფუნქციის დაკარგვა სხვა წარმმართველ გენებში სომატურ ფერმენტები ასრულებს მუტაციის კონტროლის და
მუტაციებს გამოიწვევს. ორი ასეთი წარმმართველი პრევენციის საქმეში, რეპარაციული ფერმენტების
გენი უკვე გამოყოფილი და დახასიათებულია. ერთი ფუნქციის შემცვლელ მემკვიდრულ დარღვევებს შეუძლია
მათგანია APC, რომლის ნორმალური ფუნქცია და ყველა სახის, მათ შორის, სიმსივნის გამომწვევი მუტაციის
როლი ოჯახურ ადენომატოზურ პოლიპოზში ზემოთ სიხშირის გაზრდამდე მიგვიყვანოს.
უკვე აღვწერეთ. მეორე მათგანი კი არის გენი TGFBR2, პოპულაციური მასშტაბით LS არასწორი დაწყვილების
რომლის მუტაციებიც ასევე იწვევს მსხვილი ნაწლავის რეპარაციის გენებში მუტაციები საკმარისად ხშირია
კიბოს აუტოსომურ-დომინანტურ მემკვიდრულ სინდრომს. იმისათვის, რომ არსებობდნენ იშვიათი ინდივიდები LS
TGFBR2 კოდირებს მატრანსფორმირებელი ზრდის გენებიდან ერთ-ერთში ორი გერმინაციული მუტაციით.
ეს მდგომარეობა გაცილებით იშვიათია, ვიდრე ლინჩის
მარკერი #1 მარკერი #2 მარკერი #3 სინდრომის ზემოაღწერილი აუტოსომურ-დომინანტური
N T N T N T
ფორმა და ცნობილია არასწორი დაწყვილების
რეპარაციის კონსტიტუციური სინდრომის სახელით.
ის ბავშვობის ასაკში ბევრი სიმსივნის რისკის მკვეთრ
მომატებას იწვევს, მათ შორისაა კოლორექტული და წვრილი
ნაწლავის კიბო, ასევე სიმსივნეები, რომლებიც ლინჩის
სინდრომთან არ არის ასოცირებული, ასეთებია ჩვილობის
ასაკის ლეიკემია და ბავშვთა ასაკში განვითარებული თავის
ტვინის სხვადასხვა ტიპის სიმსივნეები.
დნმ-ის ნორმალურ რეპარაციასა და რეპლიკაციასთან
დაკავშირებული ცილების ფუნქციის დაკარგვასთან არის
დაკავშირებული ასევე ზოგიერთი სხვა აუტოსომურ-
რეცესიული დარღვევა, მაგალითად, პიგმენტუ-რი
ქსეროდერმა (შემთხვევევა 48), ატაქსია-ტელეან-
გიექტაზია, ფანკონის ანემია და ბლუმის სინდრომი. ამ
იშვიათი პათოლოგიების მქონე პაციენტებს ქრომოსომული
სურათი 15-9 სამი განსხვავებული მიკროსატელიტის და გენური მუტაციების მაღალი სიხშირე და, აქედან
პოლიმორფული მარკერის გელ-ელექტროფორეზი გამომდინარე, სხვადასხვა ტიპის სიმსივნის მნიშვნელოვნად
ნორმალურ (N) და სიმსივნურ (T) ნიმუშებში. სიმსივნის ნიმუში გაზრდილი რისკი ახასიათებთ. განსაკუთრებით მაღალია
MSH2 მუტაციის და მიკროსატელიტური არასტაბილურობის მქონე
პაციენტიდან აიღეს. მიუხედავად იმისა, რომ მარკერი #2 არ ავლენს
ლეიკემიის სიხშირე ან, პიგმენტური ქსეროდერმის
რაიმე განსხვავებას ნორმალურ და სიმსივნურ უჯრედებს შორის, #1 შემთხვევაში, კანის კიბოს განვითარების საშიშროება
და #3 მარკერებთან გენოტიპირება ავლენს დამატებით – ნორმალური კანის იმ უბნებში, რომლებიც მზის სხივების
ქსოვილის ალელზე მცირე ან უფრო დიდი ზომის ალელებს (ლურჯი ზემოქმედებას განიცდის. კლინიკური შეფასებით, გარდა
ისრები). უკიდურესი აუცილებლობის შემთხვევებისა, ატაქსია-
ტელეანგიექტაზიით, ფანკონის ანემიით ან ბლუმის BRCA1-ის და BRCA2-ის ტესტირება

სინდრომის მქონე პაციენტებმა რენტგენოგრაფიას BRCA1-ში ან BRCA2-ში წარმოშობილი გერმინაციული
მხოლოდ უკიდურეს შემთხვევებში უნდა მიმართონ, მუტაციების იდენტიფიკაცია ძუძუს სიმსივნიან
ხოლო პიგმენტური ქსეროდერმით დაავადებულები მზის პაციენტებში განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია პრობანდის
სინათლეს უნდა მოერიდონ. შვილებისათვის, და-ძმებისა და ნათესავებისთვის
მიუხედავად იმისა, რომ ეს სინდრომები იშვიათი გენეტიკური კონსულტაციის გაწევისას და სიმსივნის
აუტოსომურ-რეცესიული დარღვევებია, აღნიშნულ რისკის მართვისას, რაც შესაძლებელია, იყოს ან არ იყოს
გენთა დეფექტის მიხედვით ჰეტეროზიგოტი ინდივიდების მომატებული. ტესტირება, რა თქმა უნდა, მნიშვნელოვანია
სიხშირე დაავადებულთა სიხშირეზე გაცილებით მეტია და, თვით პაციენტის მართვისთვისაც. მაგალითად, თუ
როგორც ჩანს, მათაც აქვთ ავთვისებიანი ნეოპლაზიების ტესტირებით აღმოჩნდება, რომ ქალი არის BRCA1
განვითარების გაზრდილი რისკი. მაგალითად, ფანკონის მუტაციის მატარებელი, მან სიმსივნის მოკვეთასთან ერთად
ანემია, რომლის დროსაც ჰომოზიგოტებს მთელი რიგი შესაძლოა ჯანსაღი სარძევე ჯირკვლის პროფილაქტიკური
თანდაყოლილი ანომალიები აქვთ, რაც დაკავშირებულია მასტექტომია ან ერთდროული ბილატელარული
ძვლის ტვინის დაზიანებასთან, ლეიკემიასთან და თავისა ოოფორექტომია გადაწყვიტოს ორჯერადი ოპერაციისა და
და კისრის ბრტყელუჯრედოვან კარცინომასთან, წარმო დამატებითი ანესთეზიისათვის თავის არიდების მიზნით.
ადგენს ქრომოსომული არასტაბილობის სინდრომს, პრობანდში ან პირველი რიგის ნათესავში მუტაციის
რომელიც განპირობებულია დნმ-ისა და ქრომოსომების აღმოჩენის შემთხვევაში კი უნდა მოხდეს ოჯახის დანარჩენი
რეპარაციაში მონაწილე, სულ მცირე, თვრამეტი სხვადასხვა წევრების ტესტირება სპეციფიკური მუტაციის არსებობაზე.
ლოკუსის მუტაციასთან. ფანკონის ანემიის პოპულაციური თუმცა მნიშვნელოვანია, რომ BRCA1 ან BRCA2
სიხშირეა დაახლოებით 1-5 მილიონ ადამიანზე, რაც გერმინაციული მუტაციებით გამოწვეული ძუძუს კიბოს
მატარებლობის სიხშირეში გამოიხატება, როგორც 1-2 500 მქონე პაციენტების წილი მცირეა და შემთხვევით შერჩეულ
ადამიანზე. ფანკონის ანემიის ამ ლოკუსებიდან ერთ-ერთი პოპულაციაში (ანუ, როდესაც საკვლევ პირთა შერჩევა არ
აღმოჩნდა მემკვიდრული სიმსივნის ცნობილი გენი BRCA2. ხდება ძუძუს ან საკვერცხის სიმსივნის ოჯახური ანამნეზის
სხვა გენებია BRIP1, PALB2 და RAD51C (განხილულია ან დაავადების გამომჟღავნების პერიოდში პაციენტის
მომდევნო ქვეთავში), რომლებიც, როგორც ცნობილია, ასაკის საფუძველზე) 1-დან 3%-მდე ინტერვალში მერყეობს.
ჰეტეროზიგოტებში ძუძუს კიბოს მიმღებლობას ზრდის. მამაკაცებში ძუძუს კიბო 100-ჯერ უფრო იშვიათია,
ამის მსგავსად, ატაქსია-ტელეანგიექტაზიის გარკვეული ვიდრე ქალებში, მაგრამ როდესაც საქმე გვაქვს ასეთ
მუტაციების მიხედვით ჰეტეროზიგოტულ ქალებს აქვთ შემთხვევებთან, მემკვიდრული ძუძუს კიბოს გენებში,
ძუძუს სიმსივნის განვითარების ორჯერ გაზრდილი რისკი განსაკუთრებით BRCA2–ში, გერმინაციული მუტაციის
საკონტროლო ინდივიდებთან შედარებით, 50 წლამდე სიხშირე 16%-ია.
ასაკში კი დაავადების ხუთჯერ მომატებული რისკი. სულ ახლო წარსულში BRCA1 და BRCA2 მუტაციების
ამრიგად, ქრომოსომის არასტაბილობის სინდრომების ანალიზის მაღალი ფასის გამო გენების სექვენირება
მიხედვით ჰეტეროზიგოტული ინდივიდების წილი კეთდებოდა მხოლოდ იმ პაციენტებში, რომელთაც
მნიშვნელოვანია სიმსივნის განვითარების გაზრდილი მუტაციის მატარებლობის მაღალი შანსი ჰქონდათ.
რისკის მატარებელ ინდივიდებს შორის. ასეთებად მიიჩნეოდნენ ძუძუს კიბოს მქონე მამაკაცები და
50 წლამდე ასაკის ქალები, ბილატერალური ძუძუს კიბოს
მემკვიდრული სიმსივნის გამომწვევი მქონე ქალები და ქალები, რომელთაც ჰყავდათ საკვერცხის
ან ძუძუს კიბოს მქონე პირველი ან მეორე რიგის ნათესავები.
გერმინაციულ მუტაციათა ტესტირება
თუმცა, იქიდან გამომდინარე, რომ სექვენირების ფასი
როგორც უკვე განვიხილეთ, მიუხედავად იმისა, ეცემა, ძუძუს კიბოს წინასწარგანწყობის ვრცელი გენური
რომ ზოგიერთი სპორადული სიმსივნე ჭეშმარიტად პანელის ანალიზი, BRCA1 და BRCA2 გენების ჩათვლით,
სპორადულია და მთლიანად სომატური მუტაცი(ებ)ის უფრო ნაკლები ჯდება, ვიდრე ადრე მხოლოდ BRCA1
შედეგია, სხვა შემთხვევებში, დიდი ალბათობით, აისახება და BRCA2 გენების სექვენირება ღირდა. ამის გამო სულ
სპეციფიკური სიმსივნის მიმართ წინასწარგანწყობა ერთი რამდენიმე წლის წინ გამოცემული გაიდლაინები უდავოდ
ან მეტი გენის ოჯახური ვარიანტის მატარებლობის გამო. ეს გადაიხედება და გადაფასდება.
იძლევა შესაძლებლობას, რომ გენეტიკური ტესტირება ან
მთლიანი გენომის სექვენირება გერმინაციული მუტაციების კოლორექტული კიბოს გერმინაციული მუტა-
სკრინინგისათვის გამოვიყენოთ. შედეგად, შესაძლებელია ციების ტესტირება
განისაზღვროს დაახლოებითი რისკი საერთო პოპულაციის ოჯახური ანამნეზის გაუთვალისწინებლად, შემთხვევითი
წარმომადგენლებისათვის და ასევე ოჯახებისათვის, წესით შერჩეული ლინჩის სინდრომის მქონე პაციენტთა
რომელთა ოჯახური ისტორია არასაკმარისია, რომ მემ- მხოლოდ 4% ატარებს მუტაციას არასწორი დაწყვილების
კვიდრული სიმსივნის სინდრომის ფარგლებში ჩაჯდეს. აქ რეპარაციის განმსაზღვრელი ოთხი გენიდან ერთ-ერთში.
წარმოვადგენთ საკითხებს, რომლებიც განიხილება ორი ეს გენებია: MLH1, MSH2, MSH6 და PMS2. უფრო მცირე
გავრცელებული ნეოპლაზიის — ძუძუს და კოლორექტული წილი ატარებს ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზის
კიბოს შემთხვევებში. განმაპირობებელ APC მუტაციას. ძუძუს კიბოს მსგავსად,
გენეტიკოსებს უწევთ იმის განსაზღვრა, თუ რამდენად
გადაწონის მემკვიდრული კოლორექტული კიბოს მქონე
ყველა პაციენტში გენების სექვენირებაზე გაწეულ ადენომატოზური პოლიპოზი”). ეს ფორმა კლინიკურად

დანახარჯს მიღებული სარგებელი, მიუხედავად იმისა, შესაძლებელია, ლინჩის სინდრომთან იყოს აღრეული,
რომ კონკრეტული პაციენტისა და მისი ოჯახისათვის ასეთი მაგრამ, როგორც წესი, ამ დროს არ ვლინდება არასწორი
მუტაციის აღმოჩენის დიდი მნიშვნელობა თვალსაჩინოა. დაწყვილების რეპარაციის დეფექტი ან მიკროსატელიტური
ლინჩის სინდრომისათვის ისეთი კლინიკური ფაქტო- არასტაბილურობა.
რები, როგორიცაა: მრავლობითი პოლიპების არსებობა;
ავადმყოფობის გამოვლენის ადრეული ასაკი (50 წლამდე);
სიმსივნის ლოკალიზაცია მსხვილი ნაწლავის პროქსიმალურ სიმსივნის ოჯახური შემთხვევები
ნაწილში; სიმსივნის სხვა, მეორადი კერის არსებობა; სიმსივნის გაზრდილი სიხშირე ოჯახებში გამოხატული
კოლორექტული სიმსივნე ანამნეზში; მსხვილი და სწორი მენდელისეული მემკვიდრეობის გარეშეც შეიძლება
ნაწლავის ან სხვა სიმსივნეების ოჯახური ანამნეზი გამოვლინდეს. მაგალითად, გამოთვლილია, რომ აშკარა,
(განსაკუთრებით, ენდომეტრიუმის კიბოს შემთხვევაში) მაღალპენეტრანტული მენდელისეული დარღვევის
და სიმსივნეები 50 წელზე ახალგაზრდა ნათესავებში – არარსებობის ფონზე ოჯახებში განვითარებული ძუძუს
ძალიან ზრდის იმის ალბათობას, რომ მსხვილი ნაწლავის კიბოს შემთხვევების 20%-ში მაინც მნიშვნელოვანია
სიმსივნის მქონე ინდივიდი შეიძლება ატარებდეს არასწორი გენეტიკური წვლილი, რაც ტყუპებისა და ოჯახების
დაწყვილების რეპარაციის გენის მუტაციას. სიმსივნური შესწავლით არის გამოვლენილი (იხილეთ მე-8 თავი).
ქსოვილის მოლეკულური გამოკვლევა, რომელიც სიმსივნის რისკის შემჩნეული ზრდა იმ დროს, როდესაც
მიმართულია MSI+ ფენოტიპის გამოსავლენად (როგორც ნათესავები დაავადებულები არიან, შესაძლებელია,
ამავე თავში, ზემოთ განვიხილეთ) ან MSH2 და/ან MSH2 განპირობებული იყოს ერთეული გენის მუტაციით,
ცილების უქონლობის აღმოსაჩენად, რისთვისაც იყენებენ მაგრამ ძალზე დაქვეითებული პენეტრანტობით, რაც
სიმსივნური ქსოვილის ანტისხეულით შეღებვის მეთოდს; მენდელისეული მემკვიდრეობის სურათს ნიღბავს.
ასევე ზრდის იმის ალბათობას, რომ მსხვილი და სწორი მაგალითად, ძუძუს კიბოს შემთხვევაში ისეთი გენის
ნაწლავის სიმსივნიანი პაციენტი შეიძლება ატარებდეს მუტაციამ, როგორიც არის PALB2 შესაძლოა ძუძუს კიბოს
არასწორი დაწყვილების რეპარაციის გერმინაციულ რისკი 55 წლის ასაკისათვის დაახლოებით 25%-ით, ხოლო
მუტაციას. სამწუხაროდ, მსხვილი ნაწლავის სპორადულ 85 წლის ასაკისათვის დაახლოებით 40%-ით გაზარდოს. ამ
სიმსივნეებში პრომოტორის მეთილირების გამო MLH1 მუტაციის შემთხვევაში მამაკაცებში ძუძუს კიბოს რისკის
ცილაზე შეღებვის კარგვა ხშირი ეპიგენეტიკური მოვლენაა ცვლილების არარსებობა უფრო ნიღბავს მემკვიდრეობის
და ამიტომ ნაკლებად მიანიშნებს LS გერმინაციულ ფორმას, თუმცა ამ დაქვეითებული პენეტრანტობის მქონე
მუტაციაზე. ალელების მატარებელ მამაკაცებში მნიშვნელოვნად არის
კლინიკური და მოლეკულური კრიტერიუმების გაზრდილი პანკრეასის კიბოს რისკი. მსგავსი ეფექტები აქვს
კომბინირებით კოლორექტული სიმსივნით დაავადებული BRIP1 და RAD51C გენების მუტაციებს.
პაციენტების საერთო რაოდენობიდან გამოიყოფა მცირე ოჯახური სიმსივნეების უდიდესი წილი, როგორც ჩანს,
ქვეჯგუფი, რომელთათვის არასწორი დაწყვილების კომპლექსური დარღვევებია, რომელთან გენეტიკური
რეპარაციის მუტაციის მატარებლობის ალბათობა და საერთო გარემო ფაქტორების თანამოქმედება იწვევს
4%-ზე გაცილებით მეტია. ეს ჯგუფი ეკონომიკურად (იხილეთ მე-8 თავი). კომპლექსური ოჯახური სიმსივნეების
ყველაზე ეფექტურია, სადაც სექვენირების ჩატარება რისკის შეფასება შესაძლებელია ეპიდემიოლოგიური
რეკომენდებულია. თუმცა ეკონომიკური ეფექტურობის კვლევებით, რომლებიც ადარებს, რამდენად ხშირად
მიღწევის ყველა მსგავსი მცდელობის ანალოგიურად, ხდება სიმსივნე დაავადებულის ნათესავებში მთელ
რომლებიც მიმართულია გამოსაკველევ პირთა რიცხვის მოსახლეობასთან შედარებით. სიმსივნის მრავალი ფორმის
შემცირებისკენ, რათა გაიზარდოს სექვენირების პოზიტიური ასაკობრივი სიხშირე პრობანდის ნათესავებში აღემატება
შედეგის მქონე ავადმყოფთა რაოდენობრივი მაჩვენებელი; ამავე სიმსივნის სიხშირეს მთელი მოსახლეობიდან
აქაც “იკარგება” გარკვეული მცირე წილი (20%) და ვერ შერჩეულ შესაბამისი ასაკის კოჰორტაში (სურათი 15-
ხერხდება ბევრი ისეთი პაციენტის გამოვლენა, რომლებიც 10). ეს გაზრდილი რისკი აღინიშნება მრავალი სხვადასხვა
არასწორი დაწყვილების რეპარაციის გერმინაციულ სიმსივნით დაავადებულთა პირველი რიგის ნათესავებში
მუტაციებს ატარებენ. ამ შემთხვევაშიც მუტაციის ანალიზის და კიდევ უფრო მაღალია, თუ დაავადებულია ინდივიდის
ფასი უნდა გადაიხედოს, რადგან ტექნოლოგია თანდათან მშობელიც და და-ძმაც. მაგალითად, პოპულაციურმა
უფრო იაფდება. გენების ტესტირების უფრო დეტალური ეპიდემიოლოგიურმა კვლევებმა გამოავლინა, რომ
განხილვა მოცემული იქნება მე-18 თავში. ჩრდილოეთ ამერიკასა და დასავლეთ ევროპაში
ოჯახური ადენომატოზური პოლიპოზის შემთხვევაში ინდივიდთა დაახლოებით 5%-ს სიცოცხლის განმავლობაში
APC მუტაციის გამოკვლევისათვის საკმარისია ადრეულ განუვითარდება კოლორექტული სიმსივნე, მაგრამ
ასაკში განვითარებული ასობით ადენომატოზური ანალოგიური რისკის მაჩვენებელი იმ ინდივიდთა ჯგუფში,
პოლიპის არსებობა, ცხიმოვანი ჯირკვლების მრავლობითი რომელთაც ჰყავთ პირველი რიგის ერთი დაავადებული
ადენომების არსებობა ან გარდნერის სინდრომის ნათესავი, 2-3-ჯერ იზრდება.
ნაწლავგარე ნიშნები. თუმცა არსებობს APC მუტაციები, სიმსივნის კომპლექსური მემკვიდრეობის გათვა-
რომლებიც იწვევს გაცილებით ნაკლები პოლიპის ლისწინებით სრული გენომის ასოციაციურმა კვლევებმა
განვითარებას და ნაწლავგარე ნიშნების არარსებობას (იხილეთ მე-10 თავი) აღმოაჩინა მრავალფეროვან
(მოიხსენიება, როგორც “ატენუირებული ოჯახური სიმსივნეებთან ასოცირებული 150-ზე მეტი ყველაზე ხშირი
დაავადებულია ერთი მშობელი

8
სიხშირის სტანდარტიზებული მაჩვენებელი
1
რი ის ათ ა
ი ჯ ად ე
ირ ება
ლა ი
სა არ კვე მა
ილ ა-ჰო ცხე
ნო ინი
ი
ხვ ირ ძუ
აწ ი
ვი
ორ ს ბ ი
აწ ტი
ვი
ტრ ი
მი
რკ ჭი
რე ი
მი ასი
ა
ფა კინ ს ტემ
ომ
მე ვალ
ელ
ი ნ ალ
მე კან
პა მელ
სე და ესლ
სა ნო
იუ
ლა
რდ ილტ
ლა
თი უ
მს ე ჯ ძუ
ი ნ უშ
ოს ჯკ
რ
ელ
კ
ილ კვ
სყ
ის
ნკ
ბრ ავ
ფ
ის
სწ ი
ულ
დო
არ
შა
რვ
ენ
ებ
შვ
ნე
მდ
ჰო
ნა
სიმსივნის ლოკალიზაცია
წი
დაავადებულია ერთი დედმამიშვილი

40
სიხშირის სტანდარტიზებული მაჩვენებელი
30
20
სურათი 15-10 დაავადებული პირის პირველი
რიგის ნათესავებში (შვილი ან და-ძმა)
სხვადასხვა ლოკალიზაციის სიმსივნეების
სიხშირის სტანდარტიზებული მაჩვენებლები.
10
სიხშირის სტანდარტიზებული მაჩვენებელი არის
ფარდობითი რისკის (lr) მაჩვენებლის მსგავსი სიდიდე,
რომელიც ეფუძნება სიმსივნის პრევალენტობას
(როგორც ახსნილია მე-8 თავში), თუმცა სიხშირის
1 სტანდარტიზებული მაჩვენებელი არის ნათესავებში
რი ის ათ ა
ი ჯ ად ე
ირ ება
ლა ი
სა არ კვე მა
ილ ა-ჰო ცხე
ნო ინი
ი
ხვ ირ ძუ
აწ ი
ვი
ორ ს ბ ი
აწ ტი
ვი
ტრ ი
მი
რკ ჭი
რე ი
მი ასი
ა
დაავადების სიხშირის ფარდობა იმ რიცხვთან,

ფა კინ ს ტემ
ომ
მე ვალ
ელ
ი ნ ალ
მე კან
პა მელ
სე და ესლ
სა ნო
იუ
ლა
რდ ილტ
ლა
თი უ
მს ე ჯ ძუ
ი ნ უშ
ოს ჯკ
რ
ელ
კ
რა რაოდენობის დაავადებულიც მოსალოდნელი

ილ კვ
სყ
ის
ნკ
ბრ ავ
ფ
ის
იქნებოდა იმავე ასაკობრივი ჯგუფის ზოგად

სწ ი
ულ
დო
პოპულაციაში. შეცდომის სვეტები აღნიშნავს

არ
შა
რვ
ენ
ებ
შვ
95%-იან სანდოობის ლიმიტს. იხ. წყაროები და

ნე
მდ
ჰო
მტკიცებულებები.
ნა
სიმსივნის ლოკალიზაცია
წი
ვარიანტი. მაგალითად, პროსტატის კიბოს შემთხვევაში რომ მემკვიდრული ვარიანტების როლი გენომში ნათელია,
ერთეული ნუკლეოტიდის პოლიმორფიზმებთან სიმსივნეების ოჯახური ტენდენციის უმეტეს შემთხვევებს
მრავლობითი ასოციაციები ათზე მეტი ლოკუსის მაინც ვერ ვხსნით. არ გამოირიცხება, რომ გავრცელებული
ინტერგენულ და ინტრონულ უბნებში ვლინდება. ვარიანტები არ ასახავდეს რისკის განმაპირობებელ ყველა
სამწუხაროდ, ამ ასოციაციების უმეტესობაში ხდომილების გავლენას ან არსებობდეს გარემოს ამოუცნობი გავლენები,
ალბათობების თანაფარდობა 2.0-ზე ნაკლები ან უმე- რომლებიც საერთოა ოჯახის წევრებისათვის.
ტესად 1.3-ზე ნაკლებია, რაც იმას ნიშნავს, რომ ისინი
პასუხისმგებელია პროსტატის კიბოს ოჯახური რისკის
მაქსიმუმ 20%-ზე. თუ შევაჯამებთ, მიუხედავად იმისა,
სპორადული სიმსივნე 5'

ზემოთ გავიცანით ონკოგენების სხვადასხვა მუტაციური
მექანიზმით გააქტივების კონცეფცია (იხილეთ სურ. 15-3).
აქ უფრო დეტალურად განვიხილავთ ამ მექანიზმებს და მათ BCR
5'
ეფექტებს, კერძოდ, სპორადული სიმსივნეების კონტექსტში.
22
3'
ABL1
ონკოგენების გააქტივება წერტილოვანი
9
მუტაციით
მრავალი მუტირებული ონკოგენის იდენტიფიკაცია 3'
პირველად სპორადული სიმსივნეებიდან მიღებულ 5'
უჯრედულ ხაზებზე ჩატარებული მოლეკულური
კვლევებით მოხდა. მეცნიერების მიერ აღმოჩენილი
ერთ-ერთი პირველი გააქტივებული ონკოგენი იყო 5' BCR-ABL1
მუტანტური RAS გენი, რომელიც შარდის ბუშტის სიმსივნის der(22)
უჯრედული ხაზიდან გამოყვეს. RAS კოდირებს მცირე Ph1
ზომის, გუანოზინ ტრიფოსფატის (GTP)-ბმული ცილების 3'
(ე.წ. G-ცილების) დიდი ოჯახის ერთ-ერთ ცილას,
რომელიც მოქმედებს, როგორც მოლეკულური “ჩამრთველ- der(9)
3'
გამომრთველი” და ააქტივებს ან ინჰიბირებს დაღმავალი
სურათი 15-11 t(9;22)(q34;q11) ტრანსლოკაციის შედეგად
სასიგნალო გზის მოლეკულებს. უნდა აღინიშნოს, რომ წარმოქმნილი ფილადელფიური ქრომოსომა. ფილადელფიური
გააქტივებული ონკოგენი და მისი ნორმალური დუბლიკატი ქრომოსომა (Ph1) 22-ე ქრომოსომის წარმოებულია. მან თავისი
პროტოონკოგენი მხოლოდ ერთი წყვილი აზოტოვანი გრძელი მხრის ნაწილი გაცვალა 9q უბანთან, რომელიც ABL1
ფუძით განსხვავდება ერთმანეთისგან. ცვლილებამ ონკოგენს შეიცავდა. ქიმერული BCR-ABL1 გენის წარმოქმნა
გამოიწვია ანომალიური Ras ცილის სინთეზი, რომელსაც, ფილადელფიურ ქრომოსომაში განსაკუთრებით მნიშვნელოვანი
ფაქტორია ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემიის განვითარებისთვის.
თავის მხრივ, გამუდმებული სიგნალის მიწოდება და
უჯრედული ხაზის გამრავლების სტიმულაცია შეეძლო,
რაც მას ავთვისებიან სიმსივნედ გადააქცევდა. RAS დაავადებულთა პლაზმის ნიმუშებიდან უჯრედგარე დნმ-ის
წერტილოვანი მუტაცია ნანახია მრავალგვარ სიმსივნეებში გამოყენებითაც კი.
და ექსპერიმენტულად დადასტურებულია, რომ ბევრი რიგ შემთხვევებში ტრანსლოკაციური წყვეტები ხდება
ცნობილი კანცეროგენისათვის ის მუტაციის ერთგვარ ორი გენის ინტრონში, რასაც მოსდევს მათი შეერთება და
სამიზნეს წარმოადგენს. ეს აღმოჩენა კიდევ ერთხელ უსვამს ერთი დეფექტური გენის წარმოქმნა, რომელიც კოდირებს
ხაზს RAS გენის როლის მნიშვნელობას ბევრი სიმსივნის ქიმერულ ცილას ახალი ონკოგენური თვისებებით. ყველაზე
განვითარებაში. კარგად ცნობილი მაგალითია ტრანსლოკაცია მე-9 და 22-ე
დღეისათვის ადამიანის 50-მდე პროტოონკოგენია ქრომოსომებს შორის, ე.წ. “ფილადელფიური ქრომოსომა”,
იდენტიფიცირებული, როგორც სპორადული სიმსივნის რომელიც გვხვდება ქრონიკული მიელოგენური
მმართველი მუტაცია. აღმოჩნდა, რომ ამ პროტოონკო ლეიკემიის (CML) დროს (სურ. 5-11) (შემთხვევევა
გენებიდან მხოლოდ რამდენიმე გვხვდება მემკვიდრული 10). ტრანსლოკაციის გამო პროტოონკოგენი ABL1
სიმსივნური სინდრომების შემთხვევაშიც. თიროზინკინაზას გენი მისი ნორმალური ლოკალიზაციის
ადგილიდან (9q-დან) უცნობი ფუნქციის გენ BCR-თან
(22q-ში) გადაიტანება. ტრანსლოკაციის გამო ხდება ახალი
ქრომოსომული ტრანსლოკაციით ქიმერული ცილის - BCR-ABL1-ის სინთეზი, რომელიც
გამოწვეული ონკოგენების გააქტივება ნორმალური Abl ცილის ფრაქციას შეიცავს თიროზინ
როგორც ზემოთ ხაზი გავუსვით (იხილეთ სურ. 15-3), კინაზას მომატებული აქტივობით. ქრონიკული ლეიკემიის
ონკოგენების გააქტივება ყოველთვის დნმ-ის მუტაციის გამომწვევი მთავარი მიზეზი სწორედ ქიმერული გენით
შედეგი არ არის. ზოგიერთ შემთხვევაში პროტოონკოგენის კოდირებული ახალი ცილის თიროზინ კინაზას მომატებული
გააქტივება სუბქრომოსომული მუტაციით, ჩვეულებრივ, აქტივობაა. ქრონიკულ მიელოგენურ ლეიკემიასთან
ტრანსლოკაციით ხდება. დღეისათვის აღწერილია 40-ზე საბრძოლველად ბოლო დროს შემმუშავებული ახალი,
მეტი ონკოგენური ქრომოსომული ტრანსლოკაცია, მაღალეფექტური მედიკამენტური სამკურნალო საშუალე-
უმეტესად სპორადული ლეიკემიებისა და ლიმფომების ბები, მაგალითად, იმატინიბი, დაფუძნებულია თიროზინ
შემთხვევაში, აგრეთვე ზოგიერთი სახის იშვიათი კინაზას აქტივობის ინჰიბირებაზე.
შემაერთებელქსოვილოვანი სარკომის დროს. თავდა სხვა შემთხვევებში ტრანსლოკაცია ააქტივებს ონკოგენს,
პირველად ასეთი ქრომოსომული ცვლილებების აღმოჩენა რადგან მას ადგილმდებარეობას უცვლის და განათავსებს
მხოლოდ ციტოგენეტიკური ანალიზით ხდებოდა, ახლა მძლავრი, კონსტიტუციური პრომოტორის გვერდით,
კი მათი აღმოჩენა შესაძლებელია მთლიანი გენომის რომელიც სხვა გენს ეკუთვნის. ბერკიტის ლიმფომა
სექვენირებითაც (იხილეთ სურათი 5-7), სიმსივნით B-უჯრედული სიმსივნეა, რომელშიც ადგილი აქვს MYC
პროტოონკოგენის ტრანსლოკაციას ქრომოსომაში მისი შემდეგ ქრომოსომათა ბოლოები დაზიანდება. თავის მხრივ,
ნორმალური ლოკალიზაციის ადგილიდან (8q24-დან) ან დნმ-ის დაზიანება გამოიწვევს უჯრედების დაყოფის
იმუნოგლობულინის მძიმე ჯაჭვის ლოკუსის (14q32) უბნის შეწყვეტას და ისინი გადავლენ უჯრედული ციკლის G0-
მომდევნო უბანში, ან იმუნოგლობულინების მსუბუქი ფაზაში; საბოლოოდ, უჯრედები განიცდიან აპოპტოზს და
ჯაჭვის გენებთან 22-ე და მე-2 ქრომოსომებზე. Myc კვდებიან.
ცილის ფუნქცია ჯერ კიდევ არ არის ბოლომდე გარკვეული; ამ პროცესისაგან განსხვავებით, პროლიფერაციის
როგორც ჩანს, ის მძლავრი ეფექტის მქონე ტრანსკრიფციის მაღალი უნარის მქონე ისეთი ქსოვილების უჯრედებში,
ფაქტორი უნდა იყოს, რომელიც იწვევს უჯრედების როგორიცაა ძვლის ტვინი, ტელომერაზას ექსპრესია
პროლიფერაციაზე და ტელომერაზას ექსპრესიაზე მოქმედი შენარჩუნებულია, რაც თვითგანახლების საშუალებას
მთელი რიგი გენების ექსპრესიის გააქტივებას (განსჯა იძლევა. ტელომერაზას ექსპრესია შენარჩუნებულია
იხილეთ ქვემოთ). ტრანსლოკაციის გამო ხდება ჩვეულებრივ მრავალი სიმსივნის დროსაც, რაც სიმსივნურ უჯრედებს
იმუნოგლობულინის გენებთან ასოცირებული ენჰანსერის ან განუსაზღვრელი პროლიფერაციის უნარს ანიჭებს. ზოგჯერ
სხვა ტრანსკრიფციის გამააქტივებელი თანამიმდევრობების ქრომოსომული ან გენომური მუტაციები უშუალოდ
გადატანა MYC გენის სიახლოვეს (ცხრილი 15-4). ეს მოქმედებს ტელომერაზას გენზე და მის გააქტივებას
ტრანსლოკაციები იწვევს MYC გენის არარეგულირებულ იწვევს. სხვა შემთხვევაში ტელომერაზა შეიძლება იყოს
ექსპრესიას და უჯრედების უკონტროლო გაყოფას. ერთი იმ მრავალ გენთაგან, რომლის ექსპრესია იცვლება
ტრანსფორმირებული ონკოგენის, მაგალითად, MYC-ის
ტელომერაზა, როგორც ონკოგენი მიერ.
ონკოგენების კიდევ ერთი ტიპია ტელომერაზას
მაკოდირებელი გენი. ტელომერაზა არის რევერს- სიმსივნის სუპრესორი გენების კარგვა
ტრანსკრიპტაზა, რომელიც საჭიროა ქრომოსომათა სპორადული სიმსივნეების შემთხვევაში
ბოლოებზე ტელომერული კომპონენტის, ჰექსამერული TP53 და RB1 სპორადულ სიმსივნეებში
განმეორებადობის – TTAGGG-ის, სინთეზისათვის.
ტელომერაზა საჭიროა, რადგან დნმ-ის ნორმალური როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ლი-ფრაუმენის სინდრომი
ნახევრადკონსერვატული რეპლიკაციის პროცესში (იხილეთ იშვიათ ოჯახურ სინდრომებს მიეკუთვნება და გამო
მე-2 თავი) დნმ-პოლიმერაზა, რომელსაც ნუკლეოტიდების წვეულია მემკვიდრული დომინანტური გერმინაციული
დამატება შეუძლია მხოლოდ 3’ დაბოლოებაზე, ვერ მუტაციით TP53 გენში. აღმოჩნდა, რომ ფუნქციის
ახერხებს მზარდი ძაფის სრულ სინთეზს ქრომოსომის ერთ- დაკარგვის სომატური მუტაცია TP53 გენის ორივე ალელში
ერთ მხარზე მატრიცული ძაფის კიდურა უბნების ჩათვლით. სპორადულ სიმსივნეებში ნანახი ყველაზე გავრცელებული
აქედან გამომდინარე, ტელომერების რეპლიკაციის დარღვევაა (იხილეთ ცხრილი 15-2). მრავალფეროვან
სპეციფიკური მექანიზმების არარსებობის პირობებში სპორადულ სიმსივნეებში ხშირია TP53 გენის მუტაციები,
თითოეული ქრომოსომის მხარი უჯრედის ყოველ მე-17 ქრომოსომის მოკლე მხრის დელეციები, რომელიც
გაყოფასთან ერთად სულ უფრო დამოკლდებოდა. მოიცავს TP53 გენის ლოკუსს, ან მთლიანი მე-17
ადამიანის გერმინაციულ და ემბრიონულ უჯრედებში ქრომოსომის დაკარგვა. ამგვარი სპორადული სიმსივნეების
ტელომერი შეიცავს დაახლოებით 15 კბ სიგრძის განმეორე- სპექტრი ფართოა და მოიცავს ძუძუს, საკვერცხის,
ბადობებს. უჯრედების დიფერენციაციის პროცესში შარდის ბუშტის, საშვილოსნოს ყელის, საყლაპავი მილის,
ტელომერაზას აქტივობა ყველა სომატურ ქსოვილში ქვე- კოლორექტული, კანისა და ფილტვის კარცინომებს, თავის
ითდება. ტელომერაზას ფუნქციის დაკარგვასთან ერთად ტვინის გლიობლასტომას, ოსტეოგენურ სარკომას და
ტელომერები მოკლდება; კერძოდ, ყოველი დაყოფის ჰეპატოცელულურ კარცინომას.
შემდეგ ტელომერული განმეორებადი დნმ-ის დაახლოებით რეტინობლასტომის RB1 გენიც ხშირად არის მუტი
35 ფუძეთა წყვილი იკარგება. ასობით უჯრედული დაყოფის რებული მრავალი სპორადული სიმსივნის, მათ შორის,
ძუძუს კიბოს შემთხვევაშიც. მაგალითად, ადამიანის
ცხრილი 15-4 დამახასიათებელი ქრომოსომული ტრანსლოკაციები ადამიანთა ზოგიერთ ავთვისებიან ნეოპლაზმაში
ნეოპლაზმა ქრომოსომული ტრანსლოკაცია შემთხვევათა პროცენტულობა დაზიანებული პროტოონკოგენი
ბერკიტის ლიმფომა t(8;14)(q24;q32) 80 MYC

t(8;22)(q24;q11) 15
t(2;8)(q11;q24) 5
ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემია t(9;22)(q34;q11) 90-95 BCR-ABL1
მწვავე ლიმფოციტური ლეიკემია t(9;22)(q34;q11) 10-15 BCR-ABL1
მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემია t(1;19)(q23;p13) 3-6 TCF3-PBX1
მწვავე პრომიელოციტური ლეიკემია t(15;17)(q22;q11) ≈95 RARA-PML
ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია t(11;14)(q13;q32) 10-30 BCL1
ფოლიკულური ლიმფომა t(14;18)(q32;q21) ≈100 BCL2
Based on Croce CM: Role of chromosome translocations in human neoplasia, Cell 49:155-156, 1987; Park M, van de Woude GF: Oncogenes: genes associated with neoplastic
disease. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors: The molecular and metabolic bases of inherited disease, ed 6, New York, 1989, McGraw-Hill, pp 251-276; Nourse
J, Mellentin JD, Galili N, et al: Chromosomal translocation t(1;19) results in synthesis of a homeobox fusion mRNA that codes for a potential chimeric transcription factor, Cell
60:535-545, 1990; and Borrow J, Goddard AD, Sheer D, Solomon E: Molecular analysis of acute promyelocytic leukemia breakpoint cluster region on chromosome 17, Science
249:1577-1580, 1990.
ძუძუს კიბოს დროს ნანახი 13q14 ჰეტეროზიგოტურობის გენის ამპლიფიკაცია

დაკარგვა დაკავშირებულია სიმსივნურ ქსოვილებში
ტრანსლოკაციებთან და გენის ადგილმდებარეობის
RB1-ის ი-რნმ-ის დაკარგვასთან. სხვა სიმსივნეების დროს
სხვა ცვლილებებთან ერთად, სიმსივნეებში ნანახია
RB1 გენი ინტაქტურია და მისი ი-რნმ-ის შემცველობა
კიდევ ერთი ციტოგენეტიკური აბერაცია, გენის
თითქმის უახლოვდება ნორმალურ დონეს, თუმცა მაინც,
ამპლიფიკაცია, ფენომენი, რომელიც გულისხმობს
ამ დროს აღინიშნება RB1 ცილის დეფიციტი. ეს ანომალია
უჯრედის გენომის ფრაგმენტის მრავლობითი ასლების
შეიძლება აიხსნას იმით, რომ RB1-მა შესაძლოა განიცადოს
წარმოშობას (იხილეთ სურ. 15-3). გენის ამპლიფიკაცია
დაღმავალი რეგულაცია ონკომირ miR-106a-ს ჭარბი
მრავალი ტიპის სიმსივნისათვის არის დამახასიათებელი,
ექსპრესიის ფონზე. ამ უკანასკნელის სამიზნეა RB1-ის ი-რნმ
მათ შორის ნეირობლასტომისათვის, თავისა და კისრის
და მისი ტრანსლაციის ბლოკირება.
ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომისთვის, მსხვილი და სწორი
ნაწლავის სიმსივნისა და თავის ტვინის ავთვისებიანი
ციტოგენეტიკური ცვლილებები გლიობლასტომისათვის. დნმ-ის ამპლიფიცირებულ
სიმსივნეების დროს სეგმენტებს ადვილად განსაზღვრავენ შედარებითი
გენომური ჰიბრიდიზაციის მეთოდით ან მთლიანი გენომის
ანეუპლოიდია და ანეუსომია სექვენირებით და რუტინული ქრომოსომული ანალიზისას
როგორც მე-5 თავში უკვე აღვნიშნეთ, ციტოგენეტიკური ისინი ვლინდება, როგორც ორი ტიპის ციტოგენეტიკური
ცვლილებები როგორც სპორადული, ასევე ოჯახური ცვლილება: ორმაგი მინუტი (ძალიან პატარა ზომის
სიმსივნისათვის დამახასიათებელი სპეციფიკური ნიშანია, დამატებითი ქრომოსომები) და ჰომოგენურად ღებვადი
განსაკუთრებით, სიმსივნის განვითარების გვიან და შედა უბნები. ეს უკანასკნელი ნორმალურად არ იღებება
რებით ავთვისებიან ან ინვაზიურ სტადიებზე. ფიქრობენ, ბენდირების მეთოდით და შეიცავს დნმ-ის გარკვეული
რომ სიმსივნის პროგრესირებისას ხდება იმ გენების სეგმენტის მრავლობით ამპლიფიცირებულ ასლებს.
დაზიანება, რომლებიც უზრუნველყოფს ქრომოსომების ჯერჯერობით ცოტა რამ არის ცნობილი დამატებითი
სტაბილურობისა და მთლიანობის დაცვას, აკონტროლებს მინიქრომოსომებისა და ჰომოგენურად ღებვადი უბნების
მიტოზური გაყოფის მიმდინარეობის სიზუსტეს. წარმოშობის შესახებ, სამაგიეროდ, დანამდვილებით არის
სიმსივნის პროგრესირების პირველი ციტოგენეტიკური დადგენილი, რომ ამპლიფიცირებული უბნები მოიცავს
კვლევები ლეიკემიებზე ტარდებოდა, რადგან ამ სიმსივ პროტოონკოგენების დამატებით ასლებს, როგორიცაა Myc-,
ნეების უჯრედები ექვემდებარებოდა კულტივირების და Ras-ის და ეპითელური ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის
კარიოტიპირების სტანდარტულ მეთოდებს. მაგალითად, მაკოდირებელი გენები, რომლებიც იწვევს უჯრედების
როდესაც ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემია, რომლის ზრდის სტიმულირებას ან აპოპტოზის ბლოკირებას, ან
თვისაც დამახასიათებელია 9;22 ფილადელფიური ორივეს ერთად. მაგალითად, MYCN პროტოონკოგენის
ქრომოსომის არსებობა, ქრონიკული, მდორე მიმდინა ამპლიფიკაცია, რომელიც ნორმალურ N-Myc-ს კოდირებს,
რეობიდან გადადის მძიმე, სიცოცხლისათვის სახიფათო მნიშვნელოვანი კლინიკური ინდიკატორია ბავშვებში
ბლასტური კრიზისის ფაზაში. შესაძლოა წარმოიშვას კიდევ ნეირობლასტომის განვითარების პროგნოზირებისათვის.
სხვა, დამატებითი ციტოგენეტიკური დარღვევებიც, მათ ნეირობლასტომის გვიან სტადიაზე, შემთხვევათა 40%-
შორის, როგორც რაოდენობრივი, ასევე სტრუქტურული ში, MYCN ამპლიფიცირებულია 200-ჯერ და მეტჯერ.
ცვლილებები, როგორიცაა 9;22 ტრანსლოკაციური ინტენსიური მკურნალობის მიუხედავად, პაციენტთა
ქრომოსომის მეორე ასლის ან მე-17 ქრომოსომის მხოლოდ 30% იცოცხლებს დაავადების აღმოჩენიდან
გრძელი მხრის (17q) იზოქრომოსომის წარმოშობა. 3 წელს. ამის საპირისპიროდ, MYCN-ამპლიფიკაცია
ლეიკემიის სხვა ფორმებისათვის, დაავადების გვიან გამოვლენილია ნეირობლასტომის ადრეული სტადიის
სტადიაზე, სხვა ქრომოსომათშორისი ტრანსლოკაციებია მხოლოდ 4%-ში და აქ პირველი 3 წლის განმავლობაში
დამახასიათებელი. ამის საპირისპიროდ, სოლიდური ცოცხალი გადარჩება ავადმყოფთა 90%. ქიმიოთერაპიული
სიმსივნეების უმეტესობაში ნანახია ქრომოსომული პრეპარატების “სამიზნის” მაკოდირებელი გენების
დარღვევების დიდი მრავალფეროვნება. ციტოგენეტიკური ამპლიფიკაცია, როგორც მექანიზმი, მონაწილეობს წამლის
დარღვევები, რომლებიც განმეორებითად აღმოჩნდება მიმართ რეზისტენტობის განვითარებაში იმ პაციენტებში,
სპეციფიკური ტიპის სიმსივნეში, დიდი ალბათობით, რომელთაც გავლილი აქვთ ქიმიოთერაპიის კურსი.
მმართველი ქრომოსომული მუტაციებია, რომლებიც
ავთვისებიანი ნეოპლაზიური პროცესის დაწყებასა და გამოყენებითი გენომიკა სიმსივნის
პროგრესიაშია ჩართული. სიმსივნის კვლევის ამჟამინდელი
მიზანია ციტოგენეტიკური და გენომური განმარტებების
ინდივიდუალიზებული თერაპიისათვის
შექმნა ამ დარღვევებისათვის, რომელთაგან მრავალი გენომიკა დღეს უკვე მნიშვნელოვან გავლენას ახდენს
პროტოონკოგენების გაზრდილ ექსპრესიას ან სიმსივნის სიმსივნის დიაგნოსტიკის სიზუსტესა და თერაპიის
სუპრესორი გენების ალელების კარგვას განაპირობებს. ოპტიმიზაციაზე. წინამდებარე ქვეთავში განვიხილავთ,
მთლიანი გენომის სექვენირება მრავალი გაგებით როგორ გამოიყენება ერთ-ერთი ახალი მიდგომა - ე.წ.
ჩაანაცვლებს ციტოგენეტიკურ ანალიზს, ვინაიდან მისი გენის ექსპრესიის პროფილის ანალიზი, სიმსივნის
მგრძნობელობა და სიზუსტე მკვეთრად აღემატება დიაგნოსტიკისა და მკურნალობისათვის.
ციტოგენეტიკურად ხილვად გენომურ ცვლილებებს.
ექსპრესიის პროფილები სიგნატურების კლასტერებად დაჯგუფება
ინდივიდუალური ნიმუშები გენები

ნიმუშის პროფილები სიმსივნის სიმსივნის
12345678 A ნიმუში B ნიმუში
1
2
2 3 6 8 1 4 5 7
1 2 1
25 ↑ A-ში
27 ↓ B-ში
33
40
3 4 51 ↓ B-ში
გენის #
83
22
30 ↓ A-ში
35 ↑ B-ში
5 6 38
56
↑ B-ში
88
7 8 ექსპრესიის დონე
0.25 1 4.0
99
100
სურათი 15-12 იდეალიზებული გენის ექსპრესის პროფილის ანალიზის სქემატური გამოსახულება

რვა ნიმუშის და 100 გენის ექსპერიმენტის მაგალითზე. მარცხნივ, ზოგადი სტანდარტის შესაბამისი
რვა სხვადასხვა სინჯის შედარებითი ჰიბრიდიზაციისთვის გამოიყენებული გენთა თანამიმდევრობების
ინდივიდუალური ცხრილები, გამოსახული შუშის ან სილიკონის ჩიპებზე. წითელი აღნიშნავს დაქვეითებულ
ექსპრესიას კონტროლთან შედარებით, მწვანე ფერით აღნიშნულია გაზრდილი ექსპრესია, ხოლო ყვითელი
ნორმალურ ექსპრესიას შეესაბამება. (ამ სქემაზე წითელი, ყვითელი და მწვანე ფერები გამოხატავს შემცირებულ,
შეუცვლელ ან გაზრდილ ექსპრესიას, მაშინ, როდესაც რეალურ ექსპერიმენტში უწყვეტი რაოდენობრივი
მაჩვენებლები იქნებოდა წითელი და მწვანე ფერების სხვადასხვა ელფერით). შუაში: ექსპრესიის 800-ვე
მაჩვენებელი ისეა მოწოდებული, რომ ყოველი გენის ფარდობითი ექსპრესია, 1-დან 100-მდე, დალაგებულია
ვერტიკალურ სვეტში ცალკეული ნიმუშის ნომრის ქვეშ. მარჯვნივ: კლასტერების დაჯგუფება სიგნატურებად
მოიცავს მხოლოდ იმ 13 გენს, რომლებიც კორელაციას ავლენს ნიმუშების ქვეჯგუფებთან. ზოგიერთ გენს აქვს
რეციპროკული (მაღალი-დაბალი) ექსპრესია ორი ფორმის სიმსივნეში, სხვები კი ავლენენ კორელაციურ ზრდას ან
შემცირებას სიმსივნის მხოლოდ ერთ ფორმაში, მაგრამ არ ავლენენ მეორეში.
გენის ექსპრესიის პროფილის ანალიზი ბული ექსპრესიის პროფილის ანალიზისას ადამიანის

და კლასტერიზაცია სიგნატურის შექმნის ყველა გენის ექსპრესიის შესწავლისთვის შეიძლება
მიზნით ასობით ნიმუშის გამოკვლევა. ამ დროს სწრაფად მიიღება
განუსაზღვრელი რაოდენობის მონაცემები, რომლებიც
შედარებითი ჰიბრიდიზაციის მეთოდი შეიძლება ექსპრესიის მილიონობით მაჩვენებელს აერთიანებს.
გამოვიყენოთ ნებისმიერი ქსოვილის ნიმუშში ი-რნმ-ის ამ მონაცემების დახარისხება და ანალიზი არსებითი
ექსპრესიის დონის ერთდოულად გასაზომად ადამიანის ხასიათის ინფორმაციის მოსაპოვებლად უაღრესად
ზოგიერთი ან ყველა, 20000-ვე, ცილის მაკოდირებელი დიდმნიშვნელოვანი და ძალზე პერსპექტიული საკითხია,
გენისათვის. ქსოვილის ნიმუშში ი-რნმ-ის ექსპრესიის რამაც განაპირობა მაღალგანვითარებული სტატისტიკური
განსაზღვრა ე.წ. გენის ექსპრესიის პროფილს და ბიოსაინფორმაციო საშუალებების განვითარება. ამ
წარმოადგენს, რომელიც სპეციფიკურია ამ ქსოვილისთვის. საშუალებათა გამოყენებით შეგვიძლია ისე დავახარისხოთ
სურათზე 15-12 გამოსახულია ჰიპოთეზური, იდეალი- მონაცემები, რომ შეიძლებოდეს ისეთი გენების
ზებული სიტუაცია, სადაც სულ 8 ნიმუშია წარმოდგენილი, ჯგუფების გამოყოფა, რომელთა ექსპრესია კორელირებს
ორი სახის (A და B) სიმსივნის ოთხ-ოთხი სინჯი, 100 ერთმანეთთან, ანუ, სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ,
სხვადასხვა გენისთვის განსაზღვრული პროფილით. ექს- ერთდროულად იზრდება ან კლებულობს ნიმუშში. გენების
პრესიის აღნიშნული პროფილი, რომელიც ამ ნიმუშთა დაჯგუფებას მათი ექსპრესიის ხასიათის მიხედვით მათი
ექსპრესიის ცხრილებიდან მიიღება, ძალზე მოცულობითია კლასტერებად დაჯგუფება (კლასტერიზაცია) ეწოდება.
და შედგება ექსპრესიის ამსახველი 800 მაჩვენებლისაგან. შემდეგ იკვლევენ გენის ექსპრესიის კლასტერებს,
რეალურ სიტუაციაში კი, ექსპერიმენტის შედეგად მიღე- რათა განსაზღვრონ ნიმუშის მახასიათებლებთან მათი
კორელაციური კავშირი. მაგალითად, პროფილის ანალიზმა ისეთი ფუნქციურად მნიშვნელოვანი კავშირების

შეიძლება აჩვენოს, რომ გენების რომელიღაც კლასტერი გამოვლენა დაავადების პროცესში მონაწილე გენებს
ექსპრესიის მსგავსი პროფილით უფრო ხშირად გვხვდება შორის, რომელთა არსებობის შესახებ ადრე არაფერი
A, მაგრამ არა B სიმსივნის ნიმუშში, მაშინ, როდესაც იყო ცნობილი.
გენთა სხვა კლასტერი მასთან დაკავშირებული ექსპრესიის
პროფილით, პირიქით, უფრო ხშირია B სიმსივნის ნიმუშში, გენის ექსპრესიის პროფილის ანალიზი
მაგრამ არ გვხვდება A-ში. გენების იმ კლასტერებს, სიმსივნის პროგნოზის განსაზღვრისთვის
რომელთა ექსპრესია კორელირებს ერთმანეთთან და
ნიმუშების გარკვეულ ნაკრებთან, შეადგენს ამ ნიმუშების სიმსივნეთა უმრავლესობის შემთხვევაში დაავადე
მახასიათებელ ექსპრესიის სიგნატურას (ერთგვარ ბულისათვის სათანადო თერაპიის კურსის შერჩევა
“ხელწერას”). ჰიპოთეზურ პროფილებში, რომლებიც მე- რთულია პაციენტისა და მისი ექიმისათვის, რადგან
15-12 სურათზეა გამოსახული, ზოგიერთი გენი ავლენს ხშირია რეციდივები, რომელთა პროგნოზი ძნელია.
კორელირებულ ექსპრესიას, რომელიც A სიმსივნის ცალკეული პაციენტის შემთხვევაში სიმსივნის უფრო
სიგნატურად ჩაითვლება; B სიმსივნეს კი აქვს ისეთი დეტალური გამოკვლევა, მათ შორის რეციდივის რისკისა
სიგნატურა, რომელიც მიიღება ამ 100 გენის სხვადასხვა და მეტასტაზირების პოტენციალის ჩათვლით, ცალსახად
ქვეჯგუფის კორელირებული ექსპრესიის შედეგად. სასარგებლო იქნება ქირურგიული და ქიმიოთერაპიული
მკურნალობის კურსის მეტნაკლებად აგრესიულ
გენის სიგნატურების პრაქტიკული გამოყენება მეთოდებს შორის არჩევანის გასაკეთებლად. მაგალითად,
გენის ექსპრესიის პროფილების გამოყენება მიუხედავად იმისა, რომ ესტროგენისა და პროგესტერონის
სიმსივნეების დასახასიათებლად ბევრი მიმართულებით რეცეპტორების არსებობა, ადამიანის ეპიდერმული
არის სასარგებლო. ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2-ის (HER2) ონკოგენის
• პირველ ყოვლისა, ისინი გვანიჭებს მეტ შესაძლებლობას, ამპლიფიკაცია და მეტასტაზური სიმსივნის არარსებობა
ერთმანეთისგან გავარჩიოთ სხვადასხვა სიმსივნე იღლიის ლიმფური კოლექტორიდან ამოღებულ ლიმფურ
გაცილებით მძლავრი საშუალებებით, რომლებიც კვანძებში მკურნალობაზე უკეთესი პასუხისა და უკეთესი
შეავსებენ სტანდარტულ კრიტერიუმებს, რითაც პროგნოზის მაუწყებელი ფაქტორებია, ისინი მაინც არ არის
პათოლოგანატომები სიმსივნეების დახასიათებისას ზუსტი. ექსპრესიის პროფილის ანალიზი (სურათი 15-13)
სარგებლობენ. ეს კრიტერიუმებია: ჰისტოლოგიური ახალ პერსპექტივებს სახავს ძუძუს სიმსივნის მართვაში
სურათი, ციტოგენეტიკური მარკერები და სპეციფიკური კლინიკური გადაწყვეტილების მიღების თვალსაზრისით.
მარკერული ცილების ექსპრესია. პირველ ეტაპზე ეს შეეხება სხვა სიმსივნეებსაც, მათ შორის, ლიმფომას,
ცნობილი სიმსივნეების შესწავლით სიმსივნის თითო- პროსტატის კიბოს, სხვადასხვა ქსოვილებისა და ორგა-
ეული ტიპისთვის დადგინდება განმასხვავებელი ნოების (ფილტვის, ძუძუს, კოლორექტული, საშვილოსნოს
სიგნატურები (მაგალითად, A სიმსივნე B სიმსივნესთან და საკვერცხის) მეტასტაზურ ადენოკარცინომებს.
შედარებით). ამის შემდეგ უცნობი სიმსივნის გენების ექსპრესიის პროფილის განსაზღვრა გენების
ნიმუშების ექსპრესიის სურათს შეადარებენ A და B სხვადასხვა ნაკრებებისათვის კლინიკურ პირობებში უკვე
სიმსივნეების ექსპრესიის სიგნატურებს და ახდენენ მის ხელმისაწვდომია ძუძუს, მსხვილი ნაწლავისა და საკვერცხის
კლასიფიკაციას A-ს მსგავს, B-ს მსგავს, ან ორივესგან სიმსივნების მართვისათვის. რომელი გენები და რამდენი
განსხვავებულ, სიმსივნედ. პათოლოგანატომები ექს- გენი უნდა შევიდეს პროფილში – ეს დამოკიდებულია
პრესიის პროფილებს იყენებენ ისეთი სიმსივნეების სიმსივნის ტიპსა და მწარმოებელზე. მიუხედავად იმისა, რომ
ერთმანეთისაგან განსასხვავებლად, რომლებიც კლინიკური სარგებლიანობა და ხარჯთეფექტურობა ჯერ
მართვის სხვადასხვა მიდგომებს საჭიროებს. მათ კიდევ განსჯის საგანია (იხილეთ მე-18 თავი 18), არსებობს
შორისაა დიდუჯრედოვანი B-უჯრედული ლიმფომის ზოგადი შეთანხმება, რომ კლინიკური მონაცემებისა და
დიფერენცირება ბერკიტის ლიმფომისაგან, პირველადი გენის ექსპრესიის მონაცემების შეჯერება იმ პაციენტებში,
ფილტვის კიბოს დიფერენცირება თავისა და კისრის რომლებსაც ახლად დაესვათ სიმსივნის დიაგნოზი,
მიდამოს ბრტყელუჯრედოვანი კარცინომის ფილტვში უზრუნველყოფს პროგნოზის უკეთეს განჭვრეტას და
მეტასტაზისაგან და პირველადი სიმსივნის წარმომშობი თერაპიის გაუმჯობესებულ წარმართვას. არსებობს იმედი,
ქსოვილის დადგენა ისეთ შემთხვევაში, როდესაც რომ ექსპრესიის პროფილების შესწავლის გზით პროგნოზის
მეტასტაზი კლასიფიცირებისათვის არასაკმარის განსაზღვრის სიზუსტის გაზრდა ონკოლოგებს საშუალებას
ინფორმაციას იძლევა. მისცემს, უარი თქვან აგრესიულ და ძვირადღირებულ
• მეორე: შეიძლება აღმოჩნდეს, რომ სხვადასხვა ქიმიოთერაპიაზე ისეთ პაციენტებში, რომელთაც ეს არ
სიგნატურა კორელირებს პროგნოზის, თერაპიის სჭირდებათ, ან მათთვის სასარგებლო არ იქნება.
საპასუხო რეაქციის ან რომელიმე სხვა საინტერესო ის ფაქტი, რომ პრაქტიკულად ყოველი პაციენტის
შედეგის მხრივ კლინიკურ გამოსავალთან. თუ ეს შემთხვევაში ინდივიდუალური პროგნოზი შეიძლება
დასაბუთებულია, ასეთი სიგნატურები პერსპექტიულად უკავშირდებოდეს კლინიკური ნიშნების, გენომური
უნდა გამოიყენონ ახალდიაგნოზირებული პაციენტების თანმიმდევრობისა და ექსპრესიის სიგნატურების გარკვეულ
თერაპიის მართვაში. კომბინაციას, შეიძლება არასათანადოდ აფასებდეს
სიმსივნის უმთავრეს ნიშანს: სიმსივნე უნიკალური
• და ბოლოს, ფუნდამენტური კვლევისათვის, კლასტე-
დარღვევაა თითოეული ინდივიდის შემთხვევაში. გენომური
რებად დაჯგუფების საფუძველზე შეიძლება მოხერხდეს
სიმსივნეების სერიები
მიკრომატრიცების ანალიზი
იერარქიულ კლასტერებად დაჯგუფება
კლასტერი B
კლასტერი A კლასტერი B
გენი 1
გენი 2
გენი 3
გადარჩენის დონე
0 20 40 60 80 100 120 140

თვეები
კორელაცია გამოსავალთან
სურათი 15-13 პაციენტების სიმსივნეების სერიიდან მიღებული გენების სერიის ექსპრესიის მექანიზმები.
(მარცხნივ ვერტიკალურ ღერძზე), სადაც სიმსივნე ლოკალიზებულია ჰორიზონტალური ხაზის გასწვრის მაღლა,
მსგავსი ექსპრესიული სურათის მქონე სიმსივნეების ერთმანეთთან ახლოს დაჯგუფების მიზნით. სიმსივნეები
და გენის ექსპრესიის ჰეტეროგენურობის არსებობა იმ მიღწეულია უდიდესი წარმატება ისეთი სიმსივნეების

პაციენტებს შორის, რომლებსაც ერთი და იგივე სიმსივნის განკურნებაში, როგორებიცაა ბავშვთა ასაკის მწვავე
დიაგნოზი აქვთ, გასაკვირი არ უნდა იყოს. ყოველი ლიმფოციტური ლეიკემია და ჰოჯკინის ლიმფომა, იმ
პაციენტი უნიკალურია იმ გენეტიკური ვარიანტების პაციენტების უმეტესობა, რომელთა სიმსივნის მთლიანი
მიხედვით, რომელსაც ის ატარებს, მათ შორის იმ მოცილება არ არის შესაძლებელი, მხოლოდ რემისიას
ვარიანტების მიხედვითაც, რომლებიც განსაზღვრავს, თუ აღწევს და არა განკურნებას. ეს ეფექტი ციტოტოქსიკური
როგორ განვითარდება მასში სიმსივნე და როგორი იქნება აგენტების მნიშვნელოვანი ტოქსიკური ეფექტების ფასად
ორგანიზმის რეაქცია ამაზე. უფრო მეტიც, სიმსივნის ვითარდება. სიმსივნეებში სპეციფიკური წარმმართველი
კლონური განვითარება გულისხმობს, რომ შემთხვევითი გენების აღმოჩენამ ფარდა ახადა მკურნალობის უფრო
მუტაციური და ეპიგენეტიკური მოვლენები, სავარაუდოდ, ზუსტად დამიზნებულ, ნაკლებად ტოქსიკურ მეთოდებს.
განსხვავებული და უნიკალური კომბინაციებით იქნება გააქტივებული ონკოგენების დარღვეული ფუნქციების
წარმოდგენილი თითოეული პაციენტის სიმსივნეში. პირდაპირი ბლოკადა სიმსივნის თერაპიისთვის მაც-
დური სამიზნეა. ეს შეიძლება, მოიცავდეს როგორც
უჯრედის გააქტივებული ზედაპირული რეცეპტორის
სიმსივნის დამიზნებითი თერაპია ბლოკადას მონოკლონური ანტისხეულებით, ასევე
სულ ახლო წარსულამდე სიმსივნეების მკურნალობის უჯრედშიდა კინაზური აქტივობის მიზანმიმართულ
არაქირურგიული მეთოდები ეფუძნებოდა ციტოტოქსიკური დათრგუნვას პრეპარატებით, რომლებიც სპეციალურად
აგენტების გამოყენებას, როგორიცაა ქიმიოთერაპიული არის შემუშავებული მათი ფერმენტული აქტივობის
საშუალებები ან რადიაცია შერჩევითად სიმსივნური ინჰიბირებისათვის.
უჯრედების მოსაკლავად და ნორმალური ქსოვილის, ამ მიდგომის პრინციპის დამტკიცება მთელი რიგი
შეძლებისდაგვარად, დასაზოგად. მიუხედავად იმისა, რომ თიროზინ კინაზების (მათ შორის, ქრონიკულ მიელოციტურ
ცხრილი 15-5
სიმსივნის სპეციფიკური გააქტივებული წარმმართველი ონკოგენის საწინააღმდეგოდ მიმართული მკურნალობა
წარმმართველი გენი და FDA-ის მიერ დამტკიცებული
სიმსივნის ტიპი მუტაცია მიზნობრივი პრეპარატი მოქმედების მექანიზმი
ძუძუს კიბო HER2 ამპლიფიკაცია ტრასტუზუმაბი HER2 საწინააღმდეგო
მონოკლონური ანტისხეული
ფილტვის EGFR გააქტივება გეფიტინიბი თიროზინ კინაზას ინჰიბიტორი
არაწვრილუჯრედოვანი კიბო
ქრონიკული მიელოიდური გააქტივებული რეცეპტორული იმატინიბი, ნილოტინიბი და თიროზინ კინაზას ინჰიბიტორი
ლეიკემია და კუჭ-ნაწლავის თიროზინ კინაზები Abl, KIT, დასატინიბი
სტრომული სიმსივნე და PDGF
ფილტვის ALK ტრანსლოკაცია კრიზოტინიბი თიროზინ კინაზას ინჰიბიტორი
არაწვრილუჯრედოვანი სიმსივნე
მელანომა MEK გააქტივება ტრამეტინიბი სერინ-თრეონინ კინაზას
ინჰიბიტორი
მელანომა BRAF კინაზას გააქტივება ვემურაფენიბი სერინ-თრეონინ კინაზას
ინჰიბიტორი
ALK, ანაპლასტიკური ლიმფომის კინაზა; EGFR, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი; FDA, აშშ-ს საკვების და წამლის ადმინისტრირების ორგანო; HER2, ადამიანის
ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორი 2; MEK, მიტოგენ-აქტივირებული უჯრედგარე სიგნალების მარეგულირებელი კინაზა; PDGF,
თრომბოციტებიდან მიღებული ზრდის ფაქტორი .
ლეიკემიაში მონაწილე ABL1 კინაზას) მაღალეფექტური სიმსივნე და გარემო

ინჰიბიტორის – იმატინიბის — განვითარებასთან ერთად
მოხდა. ქრონიკული მიელოციტური ლეიკემიის შემთხვე- ამ თავის მიზანია, ხაზი გაუსვას სიმსივნის გენეტიკურ
ვებში აღწერეს გახანგრძლივებული რემისიები, ზოგიერთ საფუძვლებს, თუმცა ეს დებულება სრულიად არ
შემთხვევაში განუსაზღვრელი დროით გადავადდა მწვავე ეწინააღმდეგება გარემო პირობების როლს კანცერო-
ვირულენტურ ლეიკემიად ტრანსფორმაცია (ბლასტური გენეზში. გარემო ფაქტორებში ვგულისხმობთ სხვადასხვა
კრიზი), რომელიც ხშირ შემთხვევაში დაავადებულ ტიპის აგენტების ფართო სპექტრის ზემოქმედებას. ეს
პაციენტთა სიცოცხლის დასასრულს ნიშნავდა. შემუშავდა აგენტებია: საკვები, ბუნებრივი თუ ხელოვნური რადიაცია,
სხვა კინაზების ინჰიბიტორები სხვადასხვა ტიპის სიმსივ- ქიმიური ნივთიერებები და ის ფაქტორიც კი, თუ რომელი
ნეებში გააქტივებული წარმმართველი გენების სხვა ვირუსების და ბაქტერიების კოლონიები სახლობენ
ონკოგენების საწინააღმდეგოდ (ცხრილი 15-5). ნაწლავში. სიმსივნის განვითარების რისკი მნიშვნელოვნად
დამიზნებითი თერაპიის პირველადმა შედეგებმა ზოგი- ცვალებადობს სხვადასხვა პოპულაციაში და პოპულაციის
ერთ შემთხვევაში ძალიან დამაიმედებელი პერსპექტივა შიგნით სხვადასხვა გარემოში. მაგალითად, კუჭის კიბო
შექმნა, თუმცა პაციენტების უმეტესობის განკურნება თითქმის სამჯერ უფრო ხშირია იაპონიაში მცხოვრებ
არ განაპირობა, რადგან სიმსივნეები დამიზნებითი იაპონელებში, ვიდრე იმ იაპონელებში, რომლებიც ჰავაიზე
თერაპიის მიმართ რეზისტენტულობას იძენდა. რეზის- ან ლოს ანჯელესში ბინადრობენ.
ტენტული სიმსივნეების გამოჩენა გასაკვირი არ არის. ზოგიერთ შემთხვევაში გარემო ფაქტორები მუტაგე-
უპირველეს ყოვლისა, როგორც ზემოთ განვიხილეთ, ნების როლს ასრულებს, რომლებიც იწვევს სომატურ
სიმსივნური უჯრედები მუტაციის მაღალ პოტენციალს მუტაციებს და, თავის მხრივ, პასუხისმგებელია კანცერო-
შეიცავს და მათი გენომები განმეორებად მუტაციებს გენეზზე. იმ გამოთვლების მიხედვით, რომლებიც ჰირო-
განიცდის. თუ თავად სამიზნე ონკოგენის ან რომელიმე სიმასა და ნაგასაკის ატომური დაბომბვის საფუძველზე
სხვა უბანში მომხდარი კომპენსატორული მუტაციის გაკეთდა, სიმსივნის განვითარების 75%-იანი რისკი
შედეგად სიმსივნური უჯრედების უმცირესი წილიც კი გარემო ფაქტორებით უნდა იყოს განპირობებული. სხვა
შეიძენს რეზისტენტობის მახასიათებლებს, შესაძლებელია შემთხვევებში არსებობს გარკვეული თანაფარდობა
სიმსივნის პროგრესია ონკოგენების ინჰიბირების ზოგიერთი აგენტის ზემოქმედებასა და სიმსივნის რისკს
პირობებშიც კი მოხდეს. ამჟამად შემუშავებულია და შორის, როგორიცაა, მაგალითად, საკვებთან ერთად
კლინიკურ კვლევებში გამოიყენება ახალი პრეპარატები, უჯრედისის მიღებისა და დაბალდოზირებული ასპირინის
რომლებიც ამარცხებს რეზისტენტობას. საბოლოოდ, თერაპიის სარგებლიანობა მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის
შესაძლოა საჭირო გახდეს სხვადასხვა წარმმართველ რისკის შემცირებაში. გარემოში არსებული სხვადასხვა
გენებზე მოქმედი კომბინირებული თერაპია. ეს მიდგომა ფაქტორის ზემოქმედების ბუნების განსაზღვრა, მათი
ეფუძნება მოსაზრებას, რომ კომბინირებული თერაპიის დადებითი თუ უარყოფითი გავლენის დადგენა სიმსივნის
ფონზე სიმსივნურ უჯრედში ნაკლებად სავარაუდოა, განვითარების მაჩვენებელზე, მათი გავლენით გამოწვეული
განვითარდეს რეზისტენტობა რამდენიმე ერთმანეთისაგან დამატებითი რისკის შეფასება და მოსახლეობის დაცვის
დამოუკიდებელი სასიგნალო გზის მიმართ. გზების მოძიება ჯანმრთელობის დაცვის სისტემის
სერიოზული ზრუნვის საგანს წარმოადგენს.
რადიაცია ლიოში. ჰეპატოცელულური კარცინომის მაღალი სიხშირე

მრავალ ქვეყანაში აფლატოქსინ B1-ის მიღებით არის
ცნობილია, რომ მაიონიზებელი რადიაცია მნიშვნელოვ
განპირობებული. ეს ნივთიერება პოტენციური კანცერო
ნად ზრდის სიმსივნის განვითარების რისკს. ნებისმიერი
გენია, რომელიც დაობებულ მიწის თხილში წარმოიქმნება.
ადამიანი განიცდის მაიონიზებელი რადიაციის სხვადა
აღმოჩნდა, რომ აფლატოქსინს შეუძლია გარკვეული
სხვა დოზის ზემოქმედებას გარემოში არსებული რადი
ფუძის მუტაციის გამოწვევა TP53 გენში, კერძოდ, ის
აციული ფონის (ეს ფონი მკვეთრად ცვალებადობს სხვა
იწვევს თიმინის შეცვლას გუანინით 249-ე კოდონში,
დასხვა ადგილებში) და სამედიცინო გამოკვლევების გამო.
რაც განსაზღვრავს არგინინის კოდონის შეცვლას სერი
დაავადების რისკი დამოკიდებულია ასაკზე და მაქსი
ნით განსაკუთრებით მნიშვნელოვან p53 ცილაში. ეს
მალურია 10 წლამდე ასაკის ბავშვებში და ხანდაზმულებში.
მუტაცია ნანახია ჰეპატოცელულური კარცინომის პაცი-
მიუხედავად იმისა, რომ რადიაციის (განსაკუთრებით,
ენტთა თითქმის ნახევარში, სადაც აღინიშნება საკვები
დაბალი დონის რადიაციის) სიმსივნის რისკზე ზემო
პროდუქტების დაბინძურება აფლატოქსინით, მაგრამ
ქმედების მასშტაბების შესახებ მრავალი დეტალი ჯერ
სიმსივნის ეს ფორმა არ გვხვდება პაციენტებში, რომ
კიდევ გაურკვეველია, შესაძლებელია განსაზღვრული
ლებსაც ნაკლები შეხება აქვთ აფლატოქსინის შემცველ
ინფორმაციის მიღება იმ მოვლენათა შესწავლით,
პროდუქტებთან. Arg 249 Ser მუტაცია p53-ში იწვევს
როდესაც ხდებოდა რადიაციის დიდი დოზით გარემოში
ჰეპატოციტების ზრდას, აფერხებს ამ პროცესის კონტროლს
გამოთავისუფლება. მაგალითად, ჰიროსიმასა და
და აპოპტოზს, რომელიც დაკავშირებულია ველური ტიპის
ნაგასაკის ატომური დაბომბვის შემდეგ გადარჩენილების
p53-თან. TP53-ის ჰეტეროზიგოტურობის დაკარგვა ჰე-
მონაცემებზე დაყრდნობით, შეიძლება ითქვას, რომ
პატოცელულურ კარცინომაში ასოცირებულია სიმსივნის
რადიაციის გამოხატულება ხანგრძლივი ლატენტური
შედარებით აგრესიულ ფორმასთან. მიუხედავად იმისა, რომ
პერიოდით ხასიათდება: ლეიკემიები ვლინდება 5-წლიანი
ცალკე აღებულ აფლატოქსინ B1-ს შეუძლია გამოიწვიოს
პერიოდის შემდეგ, სიმსივნის ზოგიერთი ფორმა კი 40
ჰეპატოცელულური კარცინომა, ის ამავდროულად სინერ
წლის შემდეგაც იჩენს თავს. ამისგან განსხვავებით, უფრო
გისტულად მოქმედებს ქრონიკული ჰეპატიტის B და C
ახლო წარსულში მომხდარი ჩერნობილის ბირთვული
ინფექციებთან.
კატასტროფის დროს მაიონიზებელი რადიაციის ზემო
შედარებით რთულია სიტუაცია, როდესაც ორგანიზმი
ქმედების ქვეშ მყოფ მოსახლეობაში აღმოჩენილი
განიცდის ქიმიური ნივთიერებების კომპლექსური ნარევის
სიმსივნეების რაოდენობა მცირედ არის გაზრდილი.
ზემოქმედებას, მაგალითად, სიგარეტის ბოლში შემავალი
არსებობს მხოლოდ ერთი გამონაკლისი – ბელორუსში
ბევრი აღიარებული კანცეროგენისა და მუტაგენის
მცხოვრებ ბავშვებში, რომლებმაც რადიაციის დიდი დოზით
მოქმედებას. არსებობს მასშტაბური ეპიდემიოლოგიური
დასხივება მიიღეს, ფარისებრი ჯირკვლის ავთვისებიანი
მტკიცებულებები, რომელთა მიხედვით, სიგარეტის ბოლი
სიმსივნეების სიხშირემ 5-6-ჯერ იმატა. თითქმის
ზრდის ფილტვისა და ხორხის, აგრეთვე სხვა ფორმების
ეჭვგარეშეა, რომ ფარისებრი ჯირკვლის ავთვისებიანი
კიბოს განვითარების რისკს. სიგარეტის ბოლი შეიცავს
სიმსივნეები გამოიწვია რადიოაქტიურმა იოდმა, რომელიც
პოლიციკლურ ნახშირწყალბადებს, რომლებიც მაღალ
დაზიანებული რეაქტორიდან გამოიყო და ფარისებრ
რეაქტიულ ეპოქსიდებად გარდაიქმნება. ეს უკანასკნელი
ჯირკვალში დაგროვდა.
დნმ-ის უშუალო დაზიანების გზით იწვევს მუტაციებს.
ჯერ კიდევვ შეისწავლება ამ ნაერთთა მნიშვნელობა და
ქიმიური კანცეროგენები მოქმედების მექანიზმი კანცეროგენეზის პროცესში.
ქიმიურ ნაერთთა კანცეროგენული ეფექტის მიმართ სიგარეტის მოწევასთან დაკავშირებით კიდევ ერთი
ინტერესი ჯერ კიდევ მე-18 საუკუნეში გაჩნდა, როდესაც კითხვა ჩნდება: რატომ ხდება, რომ ფილტვის კიბო
შენიშნეს რომ სათესლე პარკის სიმსივნის შემთხვევათა მხოლოდ ზოგიერთ მწეველს ემართება? სიმსივნის
რიცხვი განსაკუთრებით მაღალი იყო ბუხრის მილების განვითარება და მწეველობა გარემოს და გენეტიკური
ახალგაზრდა მწმენდავებში. დღეს უკვე მრავალი ქიმიური ფაქტორების ურთიერთქმედების მნიშვნელოვანი
კანცეროგენია გამოვლენილი. ესენია: თამბაქო, სხვადასხვა ნიმუშია, ეს უკანასკნელნი ზრდიან ან ამცირებენ ქიმიურ
საკვები კომპონენტი, სამრეწველო კანცეროგენები და ნაერთთა კანცეროგენურ ეფექტს. ფერმენტი არილ-
ტოქსიკური ნარჩენები. ხშირად ძნელია, დაასაბუთო ჰიდროკარბონ-ჰიდროქსილაზა (AHH) მონაწილეობს
სიმსივნის გამოწვევის რისკის არსებობა მათ მოქმედებაში, პოლიციკლური ნახშირწყალბადების მეტაბოლიზმში, რომ-
მაგრამ ერთი რამ ცხადია – ყველა კლინიცისტი უნდა ლებიც გვხვდება, მაგალითად, თამბაქოს ბოლში. AHH-ს
ფლობდეს ამ საკითხის ირგვლივ გარკვეულ ცოდნას და უნდა ეპოქსიდურ ფორმაში გადაჰყავს ნახშირწყალბადები,
შეეძლოს ერთმანეთისაგან განასხვავოს უკვე დადგენილი რაც აადვილებს მათ გამოყოფას ორგანიზმიდან, მაგრამ,
ფაქტები და გაურკვეველი, ჯერ კიდევ საკამათო საკითხები. ამავდროულად, ეს ნივთიერება კანცეროგენია. AHH-ს
ზუსტი მოლეკულური მექანიზმები, რომლითაც ქიმიურ აქტიურობა კოდირებულია ციტოქრომი-P450 გენების
კანცეროგენთა უმეტესობა იწვევს სიმსივნის განვითარებას, CYP1 გენური ოჯახით (იხ. მე-18 თავი). CYP1A1 გენის
ჯერ კიდევ რჩება ინტესიური კვლევის ობიექტად. ერთი კარგად შესწავლილი გენეტიკური პოლიმორფიზმი
ერთ-ერთი თვალსაჩინო მაგალითი, თუ როგორ იწვევს დაკავშირებულია ფილტვის სიმსივნის მიმართ წინასწარ
ქიმიური კანცეროგენი სიმსივნის განვითარებას, არის განწყობასთან. CYP1A1 გენი ექვემდებარება სიგარეტის
ჰეპატოცელულური კარცინომა, რომელიც გავრცელების ბოლის ზემოქმედებას, მაგრამ ინდუცირება ცვალებადობს
სიხშირით სიმსივნეებს შორის მეხუთე ადგილზეა მსოფ პოპულაციაში CYP1A1 ლოკუსში სხვადასხვა ალელის
შემცველობის გამო. ადამიანები, რომლებიც “მაღალი იმ გზაზე, რომელიც სიმსივნის განვითარების მიმართ
ინდუცირებულობის” ალელს ატარებენ, განსაკუთრებით, შედარებით მაღალი გენეტიკური რისკის მატარებელი
მწეველები, როგორც ჩანს, ფილტვის კიბოს გაზრდილი ინდივიდების იდენტიფიკაციის საშუალებას მოგვცემს.
რისკის ქვეშ არიან — 4-5-ჯერ გაზრდილი ხდომილების
ძირითადი ლიტერატურა
ალბათობის თანაფარდობით, ვიდრე ინდივიდები კიბო-
სადმი წინასწარგანწყობის CYP1A1 ალელების გარეშე. Garraway LA, Lander ES: Lessons from the cancer genome, Cell 153:17–37,
2013.
მეორე მხრივ, ჰომოზიგოტებს რეცესიული “დაბალი International Agency for Research on Cancer (IARC), World Health
ინდუცირებულობის” ალელით, ნაკლებად სავარაუდოა, Organization: 2014. www.cruk.org/cancerstats.
რომ განუვითარდებათ ფილტვის სიმსივნე და ამის მიზეზი Schneider L: Counseling about cancer, ed 3, New York, 2011, Wiley-Liss.
ის უნდა იყოს, რომ მათი AHH ნაკლებად ეფექტურია Shen H, Laird PW: Interplay between the cancer genome and epigenome,
Cell 153:38–55, 2013.
ნახშირწყალბადების მაღალრეაქტიულ კანცეროგენებად Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, et al: Cancer genome
გარდაქმნის თვალსაზრისით. landscapes, Science 339:1546–1558, 2013.
ამის მსგავსად, ინდივიდები, რომლებიც ციტოქრომ
სპეციალური ლიტერატურა
P450 ფერმენტის აქტივობის შემამცირებელი CYP2D6
გენის ალელების მხრივ ჰომოზიგოტურები არიან, უფრო Chen P-S, Su J-L, Hung M-C: Dysregulation of microRNAs in cancer, J
Biomed Sci 19:90, 2012.
რეზისტენტულნი არიან სიგარეტის ბოლის და წარმოებაში Chin L, Anderson JN, Futreal PA: Cancer genomics, from discovery science
გამოყენებული კანცეროგენების (მაგალითად, აზბესტის to personalized medicine, Nat Med 17:297–303, 2011.
ან პოლიციკლური არომატული ნახშირწყალბადების) Di Leva G, Garofalo M, Croce CM: MicroRNAs in cancer, Annu Rev Pathol
პოტენციური კანცეროგენული ეფექტის მიმართ. Mech Dis 9:287–314, 2014.
Kiplivaara O, Aaltonen LA: Diagnostic cancer genome sequencing and the
მეორე მხრივ, ადამიანებს ნორმალური და contribution of germline variants, Science 339:1559–1562, 2013.
გაძლიერებული მეტაბოლიზმით, რომლებიც Cyp2D6 Lal A, Panos R, Marjanovic M, et al: A gene expression profile test to resolve
ფერმენტის აქტივობის გაზრდის განმაპირობებელ head & neck squamous versus lung squamous cancers, Diagn Pathol
ალელებს ატარბენ, 4-ჯერ აქვთ მომატებული ფილტვის 8:44, 2013.
Reis-Filho J, Pusztai L: Gene expression profiling in breast cancer:
კიბოთი დაავადების რისკი იმ ინდივიდებთან შედარებით, classification, prognostication, and prediction, Lancet 378:1812–1823,
რომლებსაც შენელებული მეტაბოლიზმი ახასიათებთ. 2011.
ეს რისკი 18-ჯერ იზრდება ადამიანებში, რომლებსაც Watson IR, Takahashi K, Futreal PA, et al: Emerging patterns of somatic
სისტემატური შეხება აქვთ ფილტვის სიმსივნის გამომწვევ mutations in cancer, Nat Rev Genet 14:703–718, 2013.
Wogan GN, Hecht SS, Felton JS, et al: Environmental and chemical
აგენტებთან. მსგავსი კორელაცია გამოვლენილია აგრეთვე carcinogenesis, Semin Cancer Biol 14:473–486, 2004.
შარდის ბუშტის სიმსივნესთან მიმართებაში. Wong MW, Nordfors C, Mossman D, et al: BRIP1, PALB2, and RAD51C
მიუხედავად იმისა, რომ ჯერ კიდევ დასადგენია mutation analysis reveals their relative importance as genetic
ნორმალურ პოპულაციაში სიმსივნის მიმართ susceptibility factors for breast cancer, Breast Cancer Res Treat
127:853–859, 2011.
განსხვავებული წინასწარგანწყობის გენეტიკური და
ბიოქიმიური საფუძვლები, მათ დიდი მნიშვნელობა უნდა სასარგებლო ვებ-გვერდები
ჰქონდეთ საზოგადოებრივი ჯანდაცვისთვის. ალბათ, The Cancer Genome Atlas:
სწორედ ამ მიმართულებით კვლევა გაგვიყვანს საბოლოოდ http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview
სავარჯიშოები
1. რეტინობლასტომით დაავადებულ პაციენტს ცალ თვალში 5. ვანდას, რომლის დასაც აქვს ძუძუს სიმსივნის პრემენოპაუზური
აქვს სიმსივნე, მეორე თვალი კი საღი აქვს. როგორ ბილატერალური ფორმა, აქვს ძუძუს სიმსივნის განვითარების
დაადგენთ, სპორადულია თუ მემკვიდრული მისი დაავადება? უფრო მაღალი რისკ-ფაქტორი, ვიდრე ვილმას, რომლის
როგორ გენეტიკურ კონსულტაციას შესთავაზებთ პაციენტს? დასაც აქვს პრემენოპაუზური ძუძუს სიმსივნე მხოლოდ ერთ
რა სახის ინფორმაცია უნდა ჰქონდეთ მშობლებს, სანამ სარძევე ჯირკვალში. ამასთან, ორივე, ვანდაც და ვილმაც,
გადაწყვეტდნენ, კიდევ იყოლიონ შვილი?   იმყოფებიან უფრო მაღალი რისკის ქვეშ, ვიდრე ვინი,
რომელსაც აქვს სრულიად ნეგატიური ოჯახური ანამნეზი.
2. განიხილეთ შესაძლო მიზეზები, რატომ ვლინდება მსხვილი
განსაჯე, რა მნიშვნელობა აქვს მოლეკულურ ტესტირებას
და სწორი ნაწლავის/კოლორექტული სიმსივნე ზრდასრულ
ამ ქალებისათვის. როგორი იქნება ძუძუს სიმსივნის
ასაკში, რეტინობლასტომა კი – ბავშვებში.  
განვითარების რისკი მათში, თუ პათოგენური BRCA1 ან
3. სიმსივნის მრავალი ფორმისათვის დამახასიათებელია მე-17 BRCA2 მუტაცია აღმოაჩნდება მის რომელიმე დაავადებულ
ქრომოსომის გრძელი მხრის იზოქრომოსომა. რით ახსნით ამ ნათესავს? თუ არც ერთი მუტაცია არ აღმოჩნდება?
ფაქტს?  
6. რომელ თეორიას შემოგვთავაზებდით იმის ასახსნელად,
4. ფანკონის ანემიის მქონე ბავშვებში ხშირია კიდურების თუ რატომ არის ასე მცირერიცხოვანი გააქტივებული
დეფექტები. რა სპეციფიკური საკითხები წამოიჭრება ონკოგენებით გამოწვეული აუტოსომურ-დომინანტური
განსახილველად იმ შემთხვევაში, თუ გაჩნდება დაავადებული მემკვიდრული სიმსივნის სინდრომები, მაშინ, როდესაც ასე
ბავშვის ანომალიური კიდურის ქირურგიული ოპერაციის ხშირია სიმსივნის სუპრესორ გენებში (TSG) გერმინაციული
საჭიროება?   მუტაციებით გამოწვეული სიმსივნეები?

Xv თავი გენეტიკა

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Xv თავი გენეტიკა

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

თავ ი 1 5

სიმსივნის გენეტიკა და გენომიკა

ნორმალური ეპითელიუმი პროლიფერაცია ადგილობრივი ინვაზია

ინვაზია ლიმფურ კვანძში შორეული მეტასტაზი

სურათი 15-1 ეპითელურ ქსოვილში, მაგალითად, ნაწლავის ეპითელიუმში,

წარმმართველი გენების უჯრედული მუტაციების სხვა ეფექტები, რომლებიც ასე მარტივად

A დნმ-ის რეპარაციის ცილები

დნმ-ის მოდიფიკაციის ფერმენტები

უჯრედის ციკლის მაკონტროლებელი

ქრომოსომების სტაბილურობა აპოპტოზის

ჰისტონების მოდიფიკაციის ფერმენტები

ქრომოსომების სეგრეგაციის, ქრომოსომის/ტელომერის

B დნმ-ის რეპარაციის ცილები

დნმ-ის მოდიფიკაციის ფერმენტები

დნმ-ის მეთილირება და უჯრედის ციკლის მაკონტროლებელი უჯრედული

ჰისტონების მოდიფიკაციის ფერმენტები

ქრომოსომების სეგრეგაციის, ქრომოსომის/ტელომერის

სურათი 15-2 A. ნორმალური ქსოვილის ჰომეოსტაზის მაკონტროლებელი ნორმალური გენეტიკური გზების

პროტოონკოგენი გამააქტივებელი მუტაცია ფუნქციური პროდუქტი

სურათი 15-3 სხვადასხვა მუტაციური მექანიზმი, რომლებიც პროტოონკოგენების

სიმსივნის გენეტიკური საფუძვლები ფუნქციონირების მრავალ ასპექტში მონაწილეობს;

სიმსივნის ოჯახური ფორმები მნიშვნელობა ენიჭება როგორც ამ ოჯახების კლინიკური

PO4 PO4 SHC PO4 PO4 SHC

სურათი 15-5 RET პროტოონკოგენის პროდუქტის, Ret რეცეპტორის, ფუნქციის

ცხრილი 15-2 სიმსივნის სუპრესორი ზოგიერთი გენი

გერმინაციული მუტაცია ნორმალური გენი

მრავლობითი სიმსივნეები ერთეული სიმსივნე

სურათი 15-6 სიმსივნეების მენდელისეული და სპორადული ფორმების შედარება რეტინობლასტომის და

პრევენციისთვის აუცილებელი რეტინობლასტომის

ეპიგენეტიკური მუტაცია სომატური დუპლიკაციის ქრომოსომის

სურათი 15-8 ქრომოსომული მექანიზმები, რომელთაც შეუძლიათ გამოიწვიონ

რეკომბინაციის დროს ხდება, ან ანომალიურის დროს BRCA1 და BRCA2 მუტაციების პენეტრანტობა.

მუტაციების მატარებელი ინდივიდისათვის (ქალი იქნება

მსხვილი ნაწლავის სიმსივნის მემკვიდრული ლინჩის სინდრომი. მსხვილი ნაწლავის კიბოს

სეგმენტი (მაგალითად (A)n), ან მიკროსატელიტი ფაქტორის ბეტა-რეცეპტორ-II-ს, სერინ-თრეონინ-კინაზას,

ტელეანგიექტაზიით, ფანკონის ანემიით ან ბლუმის BRCA1-ის და BRCA2-ის ტესტირება

ყველა პაციენტში გენების სექვენირებაზე გაწეულ ადენომატოზური პოლიპოზი”). ეს ფორმა კლინიკურად

დაავადებულია ერთი მშობელი

დაავადებულია ერთი დედმამიშვილი

დაავადების სიხშირის ფარდობა იმ რიცხვთან,

რა რაოდენობის დაავადებულიც მოსალოდნელი

იქნებოდა იმავე ასაკობრივი ჯგუფის ზოგად

პოპულაციაში. შეცდომის სვეტები აღნიშნავს

95%-იან სანდოობის ლიმიტს. იხ. წყაროები და

სპორადული სიმსივნე 5'

ბერკიტის ლიმფომა t(8;14)(q24;q32) 80 MYC

ძუძუს კიბოს დროს ნანახი 13q14 ჰეტეროზიგოტურობის გენის ამპლიფიკაცია

ექსპრესიის პროფილები სიგნატურების კლასტერებად დაჯგუფება

ინდივიდუალური ნიმუშები გენები

სურათი 15-12 იდეალიზებული გენის ექსპრესის პროფილის ანალიზის სქემატური გამოსახულება

გენის ექსპრესიის პროფილის ანალიზი ბული ექსპრესიის პროფილის ანალიზისას ადამიანის

კორელაციური კავშირი. მაგალითად, პროფილის ანალიზმა ისეთი ფუნქციურად მნიშვნელოვანი კავშირების

იერარქიულ კლასტერებად დაჯგუფება

0 20 40 60 80 100 120 140

და გენის ექსპრესიის ჰეტეროგენურობის არსებობა იმ მიღწეულია უდიდესი წარმატება ისეთი სიმსივნეების

ლეიკემიაში მონაწილე ABL1 კინაზას) მაღალეფექტური სიმსივნე და გარემო

რადიაცია ლიოში. ჰეპატოცელულური კარცინომის მაღალი სიხშირე

You might also like