NỘI DUNG THUYẾT TRÌNH CHƯƠNG TIÊU HÓA:

1.Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidin:

Cho đến những năm 1970, bệnh loét dạ dày tá tràng được coi là một trong những căn
bệnh đe dọa đến tính mạng. Căn bệnh này thường được điều trị bằng thuốc kháng axit kết
hợp với nghỉ ngơi trên giường nhiều và chế độ ăn uống nhạt nhẽo. Đôi khi cần phải phẫu
thuật để loại bỏ vết loét. Nếu không được điều trị, bệnh thường gây ra những giai đoạn
khó chịu và đau dữ dội trong nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm.
Loét dạ dày tá tràng là một vết loét hở trên lớp màng nhầy bảo vệ tá tràng, dạ dày và thực
quản dưới. Nó xảy ra khi lớp niêm mạc bị quá tải bởi sức mạnh tiêu hóa của axit dạ dày
và enzym pepsin. Axit dạ dày, có chứa axit clohydric và pepsin làm việc cùng nhau trong
dạ dày để tiêu hóa protein trong thức ăn.
Nếu vết loét nằm cạnh mạch máu, nó có thể gây xuất huyết nội nghiêm trọng. Trong một
số trường hợp hiếm hoi, lớp niêm mạc bị tách ra tạo ra một lỗ thủng cho phép vi khuẩn
trong dạ dày hoặc các bộ phận khác của đường tiêu hóa thoát ra ngoài. Điều này có thể
dẫn đến nhiễm trùng có khả năng gây tử vong. 

Năm 1976, việc điều trị bệnh loét dạ dày đã được cách mạng hóa khi công ty dược phẩm
Smith Kline & French tung ra cimetidine, một loại thuốc được biết đến như một chất đối
kháng thụ thể histamine. Tên thương hiệu của nó, Tagamet, có nguồn gốc từ các từ
‘anTAGonist và‘ ciMETidine ’. Thuốc cũng được sử dụng để điều trị bệnh trào ngược dạ
dày thực quản, thường được gọi là chứng ợ nóng, do trào ngược axit dạ dày vào thực
quản.

Histamine là một hợp chất nitơ hữu cơ được tìm thấy trong khắp các mô của cơ thể, hoạt
động như một chất chủ vận. Nó liên kết với bốn loại thụ thể histamine phụ trong cơ thể
để điều chỉnh các quá trình sinh lý khác nhau. Trong dạ dày, nó liên kết với, thụ thể H2,
có trong màng nhầy. Quá trình này sẽ kích thích tiết axit dạ dày.

Dự án tìm kiếm một loại thuốc có thể ngăn chặn sự giải phóng axit dư thừa trong dạ dày
và cuối cùng dẫn đến việc phát hiện ra cimetidine được khởi xướng bởi dược sĩ và bác sĩ
người Scotland, Sir James Black. Ông đã thực hiện các nghiên cứu sâu rộng về việc phát
triển các loại thuốc ngăn chặn thụ thể. Những chất này hoạt động bằng cách ngăn chặn
hoạt động của một phân tử chủ vận như histamine tại vị trí thụ thể với một hợp chất đối
kháng có liên quan đến hóa học nhưng không hoạt động, là chất đối kháng.
 Năm 1963, George Paget, một nhà nghiên cứu bệnh học và sau đó là Trưởng khoa
Độc chất của Công ty Dược phẩm Imperial Chemical Industries (ICI), trở thành
Trưởng phòng Nghiên cứu và Phát triển ở Welwyn. Hai đồng nghiệp cũ của Paget
tại ICI đã gia nhập SK&F: William Duncan với tư cách Trưởng bộ phận hóa sinh
và James Black là Trưởng bộ phận dược lý. Black và Paget đã làm việc rất chăm
chỉ tại ICI khi Black phát hiện ra các tác nhân thụ thể B-adrenergic. Loại thuốc
đầu tiên, propranolol (Inderal), đã được nghiên cứu và Black háo hức bắt đầu một
dự án mới về dược lý học thụ thể. Phân tích hoạt động của propranolol trong một
 số mô, đã làm nổi bật một trường hợp song song: đó là histamine và các tác dụng
khác nhau của nó. Black muốn điều tra sự tồn tại của thụ thể histamine thứ hai và
tìm một chất tương tự histamine chỉ để chặn thụ thể này. Black không bao giờ nghi
ngờ rằng cuối cùng anh ta sẽ thành công; cuối cùng, anh ấy đã đúng. 

 Năm 1964, Black và bốn người khác bắt đầu tìm kiếm một cách có hệ thống chất
đối kháng thụ thể H2 tại các phòng thí nghiệm của SK & F ở Vương quốc Anh tại
Welwyn Garden City. Nhóm đã tổng hợp khoảng 200 dẫn xuất histamine với các
vòng và chuỗi bên được sửa đổi. Sau đó, họ thử nghiệm các hợp chất in vitro và in
vivo để tìm sự đối kháng histamine. 
  Cimetidine được tổng hợp vào năm 1972 và đã vượt qua tất cả các thử nghiệm với
màu bay.
  Năm 1988, Black chia sẻ giải Nobel về sinh lý học và y học với Gertrude Elion và
George Hitchings vì đã phát triển các loại thuốc ngăn chặn thụ thể bao gồm
cimetidine và propranolol, thuốc chẹn beta hữu ích đầu tiên trên lâm sàng để điều
trị bệnh tim.

Tagamet được sản xuất tại Cork, Ireland, với sản lượng tăng từ khoảng 18 tấn năm 1976
lên khoảng 1000 tấn năm 1982. Sau đó, nó đã được bán ở hơn 100 quốc gia và trở thành
loại thuốc bán theo đơn hàng đầu ở Canada, Hoa Kỳ và các nước khác. Doanh thu hàng
năm từ việc bán thuốc trên toàn thế giới đã sớm đạt hơn 1 tỷ đô la, khiến nó trở thành
bom tấn đầu tiên về thuốc.
Vào cuối những năm 1980, việc sử dụng Tagamet để điều trị bệnh loét dạ dày tá tràng bắt
đầu được thay thế bằng một thế hệ thuốc mới được gọi là thuốc ức chế bơm proton.
Chúng có một phương thức hoạt động khác với các chất đối kháng thụ thể H2. Chúng
hoạt động bằng cách ức chế một loại enzyme có liên quan đến việc bơm axit dịch vị vào
dạ dày

Tagamet ngày nay vẫn được sử dụng như một loại thuốc kê đơn để điều trị trào ngược
axit và loét dạ dày và như một loại thuốc không kê đơn cho chứng ợ nóng và khó tiêu.
Khám phá của nó được công nhận rộng rãi như một cột mốc quan trọng trong thiết kế
thuốc hợp lý và là một thành công lịch sử cho ngành công nghiệp dược phẩm của Anh.

TLTK:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7806839/
https://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/
cimetidinetagamet.html
Thuốc chẹn H2
Những loại thuốc này (cimetidin, ranitidin, famotidine có sẵn để dùng theo đường tĩnh
mạch và đường uống; và nizatidine có sẵn để dùng theo đường uống) là thuốc ức chế
cạnh tranh với histamin tại thụ thể H2, nhờ đó ngăn chặn quá trình bài tiết axit kích thích
gastrin và giảm lượng dịch vị dạ dày tương ứng. Quá trình tiết ra pepsin qua trung gian
histamin cũng giảm. Nizatidine, famotidine, cimetidine và ranitidine có sẵn mà không
cần kê đơn ở Hoa Kỳ.
Thuốc chẹn H2 hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, khởi đầu tác dụng từ 30 đến 60 phút sau
khi dùng và đạt đỉnh sau từ 1 đến 2 giờ. Dùng theo đường tĩnh mạch cho tác dụng khởi
đầu nhanh hơn. Thời gian tác dụng tỉ lệ thuận với liều và dao động trong khoảng từ 6 đến
20 giờ. Thường thì nên giảm liều ở bệnh nhân cao tuổi.
Đối với loét tá tràng, dùng cimetidine 800 mg đường uống, 1 lần/ ngày, famotidine 40
mg, hoặc nizatidine 300 mg vào buổi tối hoặc sau bữa tối trong 6 đến 8 tuần có hiệu quả.
Loét dạ dày có thể có đáp ứng với các phác đồ tương tự kéo dài trong 8 đến 12 tuần,
nhưng vì tiết axit về đêm ít quan trọng hơn, nên dùng thuốc buổi sáng sẽ hiệu quả hơn
hoặc tương đương. Trẻ ≥ 40 kg có thể dùng liều người lớn. Dưới trọng lượng đó, liều
lượng theo đường uống là cimetidine 10 mg/kg, 12 giờ một lần. Đối với GERD, thuốc
chẹn H2 hiện nay được sử dụng chủ yếu để xử trí đau. Những loại thuốc này đã được
thay thế bằng thuốc ức chế bơm proton cho hầu hết bệnh nhân bị bệnh loét. Viêm dạ dày
liền khi cho dùng famotidine 2 lần/ngày trong 8 đến 12 tuần.
† Thuốc chẹn H2 ranitidine (đường uống, đường tĩnh mạch và không kê đơn) đã bị loại
khỏi thị trường ở Hoa Kỳ và ở nhiều quốc gia khác vì nồng độ N-nitrosodimethylamine
(NDMA) không thể chấp nhận được, có thể có khả năng sinh ung thư ở người.
Cimetidine và famotidine là những thuốc thay thế và không chứa NDMA, cũng không có
thuốc ức chế bơm proton.
Cimetidine có tác dụng kháng androgen nhỏ được biểu hiện dưới dạng vú to có thể đảo
ngược và, ít phổ biến hơn, rối loạn cương dương khi sử dụng kéo dài. Thay đổi trạng thái
tâm thần, tiêu chảy, phát ban, sốt, đau cơ, giảm tiểu cầu, nhịp chậm xoang và hạ huyết áp
sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh đã được báo cáo với tất cả các thuốc chẹn H2, nói chung tỷ
lệ gặp ở < 1% số bệnh nhân được điều trị nhưng phổ biến hơn ở bệnh nhân cao tuổi.
Cimetidin và với phạm vi nhỏ hơn, các khác trong nhóm chẹn H2 tương tác với hệ thống
enzyme P-450 và có thể trì hoãn quá trình trao đổi chất của các thuốc khác thải trừ qua hệ
thống này (ví dụ: phenytoin, warfarin, theophylline, diazepam, lidocaine).
https://youtu.be/q9W4bEm2JTk Từ đầu đến 5:09 
CƠ CHẾ:
Histamin được tiết ra từ tế bào ECL khi được kích thích bởi acetycholin trên thụ thể
muscarinic và gastrin trên thụ thể CCK2
Histamin sau khi được tiết ra sẽ gắn vào thụ thể H2 của tế bào viền (tế bào thành) và kích
thích tạo cảm ứng theo con đường cAMP vòng 
Các thuốc đối kháng H2 sẽ cạnh tranh H trong sự gắn kết vào thụ thể H2 do đó ngăn tiết 
Các thuốc này có cấu trúc tương tự Histamin 
Histamin là chất chủ vận mạnh kích thích tiết H+ mạnh 
Thay nhóm NH2 bằng Guanin được dẫn chất Guanyl histamine (cũng có tính chủ vận
nhưng kém hơn Histamin và cũng ngăn cản histamin gắn vào thụ thể )=>  Kéo dài mạch
C thêm 1C được hợp chất có tính đối vận tăng => Thay nhóm guanyl bằng nhóm trung
tính hơn là thioure và tăng chuỗi C lên 4C thì được dẫn chất burinamid có hoạt tính tăng
100 lần gualhistamin , không dùng đường uống (vì phân tử phân cực, kém hấp thu) nên
tiếp tục biến đổi … cho đến khi gắn thêm S thì có thể dùng được đường uống do tính thân
dầu tăng lên nhưng do nhóm Thioamid độc nên vẫn không dùng làm thuốc được => thay
nhóm thioanid bằng nhóm cyanoguanidin thì thu được cimetidin vào năm 1976( thuốc
kháng histamin tại thụ thể H2 đầu tiên  
Histamin gồm 3 vị trí gắn kết thụ thể : vòng imidazol chung cho cả 2 dạng chủ vận và đối
vận , 2 dạng còn lại đều là phân cực . Vị trí của phần liên kết của vòng đối vận thì xa hơn
chủ vận
Cimetidin ức chế CYP450 
vòng imidazol có liên quan đến nhiều tác dụng phụ của cimetidin 
khi thay thế vòng imidazol bằng vòng uran => Ranitidin 

https://sci-hub.se/https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJM197811022991806

Các thuốc kháng Histamin khác :

- Vòng imidazole liên quan đến các tác dụng phụ và tương tác với nhiều thuốc của
Cimetidin
Thay thế vòng imidazole của Cimetidin thành vòng furan -> Ranitidine; thiazol ->
Famotidine, Nizatidin -> hoạt tính tốt hơn
 Nhóm nitroketeneaminal cho hoạt động tối ưu, nhưng có thể được thay thế bằng hệ
thống π phẳng khác có khả năng tạo liên kết hydro

Thay thế nguyên tử lưu huỳnh bằng nhóm methylen dẫn đến giảm tác động

Thay thế vòng furan bằng các vòng kỵ nước hơn, chẳng hạn như phenyl hoặc
thiophene làm giảm tác động.
Thế tốt nhất ở vị trí 2,5 của vòng furan, thế metyl ở C3 của vòng furan loại bỏ hoạt
tính, trong khi thế ở vị trí tương tự ở imidazole làm tăng tác động, thế methyl ở C4
của vòng furan tăng tác động.

Các nhóm thế metyl của nhóm dimetylamino có thể khác nhau => tính chất cơ bản
và tính kỵ nước của nhóm này không quan trọng đối với tác động.
Nhóm liên kết sulphonylamidine không cần thiết và có thể được thay thế bằng
nhiều cấu trúc khác nhau miễn là chúng có dạng phẳng, có momen lưỡng cực và
có khả năng tương tác với receptor bằng liên kết hydro. 

pKa thấp là không cần thiết, điều này cho phép sử dụng nhiều nhóm phẳng hơn ở
cimetidin.

Chuỗi dài 4 – 5 đơn vị là tối ưu.

Có thể thêm vòng thơm vào chuỗi.
Thay lưu huỳnh bằng nhóm -CH2- làm tăng tác động.
 Nhóm thế methyl trên vòng dị vòng ở vị trí ortho dẫn đến giảm tác động (không
giống nhóm cimetidine).

3 trong 4 hydro trong hai nhóm guanidine -NH2 là cần thiết cho hoạt động của
phân tử.

- Thay nhóm thế dẫn đến tăng hoạt tính, giảm tác dụng phụ, giảm tương tác với
CytP450
- Hoạt tính các thuốc kháng Histamin H2 :
Cimetindin < Ranitidin ( mạnh hơn cimetidine 4-10 lần )< Nizatidine (tác dụng và
liều tương tự Ranitidin nhưng ít tác dụng phụ hơn nên đuoccự dung nhiều hơn )<
Famotidin (mạnh hơn cimetidine 30 lần )