ALT SOLUNUM YOLLARI ENFEKSİYONLARINDA THYMUS VULGARIS

Güzide Zehra Dişli YAZAR

Toplamda 1,3 kilogram ağırlığa sahip olan akciğerlerde ortalama olarak 480 milyon alveol yer alır ve
alveollerin toplam yüzey alanı 50-75 metrekaredir. Bu geniş alanında, günlük yaklaşık yirmi bin litre
havanın ventilasyonunu gerçekleştirilmektedir. Oldukça yoğun çalışan bu sisteminin doğal savunması
fiziksel, hücresel ve antimikrobiyal üyelerden oluşur. Akciğer epitel hücreleri fizikokimyasal bariyer
oluşturmanın yanı sıra solunum yolları ve alveollerin iç yüzeylerini kaplayarak gaz alış verişi ve doğal
bağışıklıkta rol oynar. Mukosiliyer klirens, mukusun taşınması yoluyla akciğerlerin sağlığını korumak
için çevresel kirleticiler, sigara dumanı gibi yabancı partikülleri; solunan rinit, rinosinüzit ve pnömoni
gibi enfeksiyon kaynağı patojenleri; ksenobiyotikleri (vücuda yabancı biyolojik maddeler) ve
kimyasallar gibi çeşitli endojen ve eksojen maruziyetlerle hava yollarından temizleyen önemli bir
savunma mekanizmasıdır. Hava yolu yüzey tabakası 2-5 mm kalınlığındaki mukustan ve 7 mm
kalınlığındaki perisiliyer tabakadan oluşmaktadır (1).

Mukus içindeki parçacıkların sürekli tahliyesi hem mukus viskozitesine hem de siliyer fonksiyona
bağlıdır Mukus viskozitesi, bileşenleri olan müsinlerin jel tabakasını oluşturan MUC5AC ve MUC5B
proetinlerin bileşimine ve içindeki sodyum, potasyum gibi iyonların hücre zarında görülen aktif iyon
geçişleriyle oluşan elektrokimyasal farklılığa bağlıdır. Mukus akışkanlığı, kalitesi hakkında itici mukus
hızı gibi bilgiler verir ki bu da Siliyer fonksiyonun önemli göstergelerinden biridir. Siliyer fonksiyonun
diğer göstergeleri ise kirpik atma frekansı, kirpiklerin uzunluğu ve hücre başına kirpik sayısı gibi
yapısal özelliklerle bağlantılıdır (2).

Hücrenin çoğalmasını, farklılaşmasını ve gerektiğinde ölümünü düzenleyen bir yolak olan Notch
sinyalinin fazla olduğu durumlarda bazal hücreler direkt goblet hücrelerine dönüşmesiyle MUC5B ve
MUC5AC müsinlerinin fazla miktarda üretilmesi, mukusun jel yapısının bozulmasına ve sonuçta
mukusun kalınlaşmasına ve tıkanıklığa yol açar. Tıkanıklık sebebiyle ortama göç eden makrofajlar ve
nötrofiller sitokin fırtınası oluşturur. Ortamda bakteri enfeksiyonu olduğunda baskın bir hümoral
yanıt oluşur. Mukusun birikmesi, mukosiliyer klirensin bozulması, bakteri yerleşimi ve enfeksiyonun
bitmemesi sebebiyle enflamasyon döngü şeklinde sürekli devam ettiğinden kronik akciğer hastalıkları
oluşur (2).

Yukarıdan aşağı inildikçe yapısında ve kalınlığında değişiklikler görülen solunum yolu epitelindeki ana
hücrelerden biri olan ve şekli nedeniyle kadeh hücresi olarak da adlandırılan Goblet hücrelerinin
temel görevi glikoprotein ve proteoglikanlardan oluşan musini salgılamaktır. Glikoproteinlerde yer
alan monosakkaridler; glikoz, galaktoz, mannoz, fukoz, N-asetil glikozamin, N-asetil galaktozamin, N-
asetilnöraminik asit (sialik asit)’tir. Bunlardan başka daha az sıklıkla rastlanan arabinoz ve ksiloz vardır
(8). Goblet hücreleri tarafından üretilen Müsin granülleri salgılandıktan sonra su ile birleşince mukus
oluşur ve epitelin üstünde koruyucu bir tabaka meydana getirir. Musinin dehidrasyonu ile oluşan
kaygan sıvıya mukus denir (3).

Siliyer (kirpikli) hücreler ve goblet (kadeh salgı hücreleri), solunan patojenlere ve partiküllere karşı ilk
savunma hattıdır. Kirpikli hücreler, mukosiliyer klirensin kritik fonksiyonuna aracılık etmek, solunan
parçacıkların ve patojenlerin hava yollarını temizlemek için hava yolu mukusuyla birlikte işlev görür.
Solunum yolları boyunca kirpikli hücrelerin kirpik atım frekansı mukosiliyer klirens oranını belirler
(4,5).
Şekil 1Kirpik Atım Hızını Etkileyenler

Solunum yolu epitelindeki kirpikli hücrelerinin kirpik atım frekansını etkileyen faktörler arasında
cAMP ve hücre içi kalsiyum konsantrasyonu yer almaktadır (5). İkincil haberci bir molekül olan siklik
adenozin monofosfat (cAMP), hedef hücrenin çekirdeğine bağlanarak değişik enzimleri aktive
edebilir. cAMP, hücre zarından geçemeyen adrenalin gibi hormonların etkilerini hücre içine aktarır;
protein kinazları aktive eder ayrıca iyon kanallarından Ca2+ geçişini düzenler. Fosfodiesteraz enzim
aktivitelerinin baskılanması cAMP’nin hücre içi seviyelerinde artışıyla enflamasyon başlatıcı
faktörlerden IL-1 ve TNF-α (proinflamatuar) gibi sitokinlerin salınımında baskılanma ve enflamasyon
baskılayıcı sitokin olan IL-10’un sentez ve salınımında artışa ve bunun doğal sonucu olarak
antienflamatuar etkinliğe neden olmaktadır (6).

Kronik akciğer hastalıklarının patogenezinde etkin rol oynayan çoğu Gram (-) bakterilerin hücre duvarı
dış yüzeyindeki lipopolisakkaritlerinin (LPS/endotoksin) neden olduğu enflamasyon olaylarının
baskılanmasında da cAMP’nin önemli rolleri vardır (6).

β2-adrenerjik reseptör (β2 AR), alveolar tip2 hücrelerde yüzey aktif madde oluşumu ve bronşiyal kas
hücrelerinde hücre içi kalsiyum konsantrasyonunun azaltılması ve dolayısıyla sekretolitik ve
bronkospazmolitik etkiler için uygundur. β-Adrenerjik reseptör (βAR) agonistleri, hava yolu epitel
hücreleri üzerinde çeşitli etkiler gösterir. En iyi bilinen eylemleri arasında, siklik adenosin monofosfat
(cAMP) üretimi, protein kinaz A'nın (PKA) uyarılması ve bir dış dynein kolu hafif zincirinin
fosforilasyonunun aracılık ettiği siliyer atım frekansını artırma yetenekleri yer alır. βAR aktivasyonu,
bazı siliyer hücrelerde hücre içi kalsiyumu artırabilir, böylece siliyer atmayı uyarır ve muhtemelen
transepitelyal iyon taşınmasını etkiler. cAMP'ye bağlı protein kinazın βAR aracılı aktivasyonu, epitel
hücre göçünü hızlandırır, böylece epitelyal yara onarımını arttırır. β-Agonistler enfeksiyonla görülen
ultrastrüktürel hasarı azaltır ve bazı sitokinlerin epitel hücrelerinden salgılanmasını güçlendirirken
diğerlerinin salgılanmasını engeller (7) .

β2 AR sistemini etkileyen bitkisel tıbbi

ürünler,mukusla kaplı ve daralmış hava yollarının eşlik ettiği soğuk algınlığı ve bronşit tedavisinde
kullanılır (8).

Beta-adrenerjik reseptör agonistleri Bronş düz kaslarında cAMP yükselmesine ve bronkodilatasyona

neden olur.

Trakeal düz kaslar üzerinde gevşetici etkisi bulunan tıbbi bitkiler arasında yer alan Tymus vulgaris in
olası etki mekanizmalarından birinin ß2-adrenerjik reseptörlerin uyarılması olduğu gösterilmiştir(9).

Ayrıca Thymus vulgaris bitkisinin gevşetici etkisinden sorumlu olan ß2-adrenerjik reseptörleri uyarıcı,
histamin H1 engelleyici, kalsiyum kanalı engelleyici ve potasyum kanal açıcı etkileri de dahil olmak
üzere bazı mekanizmalar da araştırılmıştır (10). Sentetik kimyasal Beta2-agonistlerin antiinflamatuar
etkileri yoktur.

Akciğer epitel hücreleri birbirine fiziksel bir bariyer sağlayan sıkı kavşaklarla bağlanır ve sağlamlığı
üzerini kaplayan salgı hücreleri tarafından üretilen sıvı bir müsin tabakası, mukosiliyer klirensin
hidrasyonuna ve siliyer hücrelerin koordineli fonksiyonuna bağlıdır(11).

Solunum yolları epitel katmanı sadece fiziksel bariyer değildir. Toll Like Receptors- Geçiş Kapısı
Benzeri Reseptörler( TLR) yolu ile birçok mikrobiyal yapıyı tanır ve hücresel sinyal yanıtlarını başlatır.
Epitel hücrelerin salgıları, adaptif immun yanıtı şekillendiren enflamatuar hücrelerin birçok yangısal
mediyatörün üretilmesini de düzenler. Alveoler epiteller salgıladıkları kimyasal moleküller aracılığıyla
patojen etkenleri öldürmek ya da genetik materyal replikasyonlarını inhibe ederek kimyasal bariyer
fonksiyonunu gerçekleştirmektedir. Akciğer epitel hücreleri mikroorganizmalar ve irritanlarla
karşılaştıklarında birçok proenflamatuar IL-1β, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10 (IL; interlökin), TNF-α (tümör
nekroz faktör), TGF-α (tümör büyüme faktör), TGF-β ve IFN-γ (interferon) gibi doğal immünitede
görevli çeşitli sitokinleri üretip hücre dışına salarak mikroorganizmalara karşı konak savunmasında
önemli fonksiyonlar üstlenirler. Thymus vulgaris ekstrelerinin astımlı hastaların trakeobronşiyal
ağacında hava yolu iltihabında antienflamatuar etkiyle tedaviye katkıda bulunacağı düşünülmektedir
(10). ..

Thymus vulgaris ekstrelerinin, aktive makrofajlarda anti-inflamatuar IL-10 sitokin sekresyonunda bir
artışla ilişkili proinflamatuar mediatörler tümör nekroz faktörü (TNF)-α, IL-1B ve IL-6'nın üretiminde
ve gen ekspresyonunda doza bağlı bir azalma gösterdiği gösterilmiştir. Ekstrelerinin anti-enflamatuar
özelliklerini ve lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı inflamasyonu ve oksidatif stresi detoksifiye etme
yeteneklerinin incelenmesi sonucunda siklooksijenaz (COX)-2, nükleer faktör-kappa B (NF-кB),
indüklenebilir nitrik oksit (NO) sentaz (iNOS), TNF-α ve NO'da LPS kaynaklı yükselmeyi azaltabildiler
ve çalışılan enflamatuar mediatörlerin çoğu için deksametazondan daha güçlü bir zayıflatıcı etki
ürettiği gözlemlenmiştir (12).
Seyreltilmiş kekik yağı, timol veya karvakrol çözeltileri ile tedavi edilen kurbağaların farinks
mukozasında siliyer hareketlerin uyarıldığı da bildirilmiştir(10).

Thymus vulgaris ekstraktları ile tedaviden sonra bronşların mukus salgısında bir artış gözlemlenmiştir.
Thymus vulgaris'in saponin bileşeniyle ilişkilendirilen sekretomotor aktivitesi, hipofarenksteki mukus
tabakalarında koruyucu, spazmolitik, sekretolitik ve bakterisit etkisi olduğunu öne sürülmüştür(10).

Kaynakça

1. Atalay M, Dayangaç Erden D. Kistik Fibrozis ve Benzer Solunum Yolu Hastalıklarında Silya yapı
ve İşlev Bozuklukları. Turkish J Pediatr Dis. 2021;1–8.
2. Carlier FM, de Fays C, Pilette C. Epithelial Barrier Dysfunction in Chronic Respiratory Diseases.
Front Physiol. 2021;12(June):1–27.
3. Aypak SÜ. Glikoproteinlerin Yapısı ve Fonksiyonları. Cell Mol Life Sci. 2010;24(2):107–14.
4. Delmotte P, Sanderson MJ. Ciliary beat frequency is maintained at a maximal rate in the small
airways of mouse lung slices. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;35(1):110–7.
5. Yaghi A, Dolovich MB. Airway Epithelial Cell Cilia And Obstructive Lung Disease. Cells.
2016;5(4):25–7.
6. Vicil S. Hücre İçi cAMP Regülasyonunun Akciğer Epitel Hücrelerinde Yangı Ve Oksidatif
Reaksiyonlar Üzerine Etkileri. Mustafa Kemal Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü; 2012.
7. Salathe M. Effects of β-agonists on Airway Epithelial Cells. J Allergy Clin Immunol.
2002;110(6):S275–81.
8. Bussmann H, Schulte-Michels J, Bingel M, Meurer F, Aatz S, Häberlein F, et al. A comparative
Study On The İnfluence Of An İvy Preparation And An İvy/Thyme Combination On The β2-
Adrenergic Signal Transduction. Heliyon. 2020;6(5).
9. Shakeri F, Ghorani V, Saadat S, Gholamnezhad Z, Boskabady MH. The stimulatory Effects Of
Medicinal Plants On Β2-Adrenoceptors Of Tracheal Smooth Muscle. Iran J Allergy, Asthma
Immunol. 2019;18(1):12–26.
10. Boskabady MH, Aslani MR, Kiani S. Relaxant Effect Of Thymus Vulgaris On Guinea-Pig Tracheal
Chains And İts Possible Mechanism. Phyther Res. 2006;20(1):28–33.
11. Tilley AE, Walters MS, Shaykhiev R, Crystal RG. Cilia Dysfunction In Lung Disease. Annu Rev
Physiol. 2015;77(646):379–406.
12. Halat DH, Krayem M, Khaled S, Younes S. A Focused Insight into Thyme: Biological, Chemical,
and Therapeutic Properties of an Indigenous Mediterranean Herb. Nutrients. 2022;14(10).