Các lời giải đề xuất cho Chương 24 24

BÀI TẬP 1
Hai cách được đề xuất để điều chế ancol amin này. Bạn nghĩ cái nào có nhiều
khả năng thành công hơn và tại sao?

1. CHO 1. CO2Me

NH 2. NaBH4 N OH 2. LiAlH4 NH

Mục đích của bài tập

Ứng dụng thực tế của việc lựa chọn cơ chất để đảm bảo chọn lọc vùng
chính xác trong phản ứng cộng liên hợp.

Lời giải đề xuất

Một trong hai cách có thể cho sản phẩm nhưng các ete có nhiều khả năng

Xem trang 505–510 và 581–582
trải qua phản ứng cộng trực tiếp vào nhóm cacbonyl hơn là phản ứng cộng trong SGK.
liên hợp trong khi các este liên hợp tốt hơn trong phản ứng cộng liên hợp.
Vì vậy, este có lẽ tốt hơn.

1. CO2Me 2. LiAlH4
NH N N OH
CO2Et
phản ứng cộng liên hợp phản ứng khử

BÀI TẬP 2
Dự đoán sản phẩm của các phản ứng này.

OMe O
i-PrMgCl MeLi
A B
MeO2C Me CuSPh2 Et2O

Mục đích của bài tập

Thực hành dự đoán chọn lọc vùng của phản ứng cộng trực tiếp hoặc liên hợp.
238 Sổ tay hướng dẫn giải đi kèm với Hóa học hữu cơ

Lời giải đề xuất

Cả hai phản ứng đều liên quan đến việc cộng các hợp chất cơ kim vào các hợp
chất cacbonyl không no. Sự khác biệt chính là kim loại. Với Cu (I) làm xúc tác,
chất phản ứng Grignard sẽ cho phản ứng cộng liên hợp trong trường hợp đầu
tiên. MeLi sẽ cộng trực tiếp trong trường hợp thứ hai.

OH
OMe
Me
A= B=
MeO2C Me

BÀI TẬP 3
Giải thích sự khác nhau về chọn lọc vùng trong hai cách brom hóa
1,2-dimethylbenzene.

Br2
Br Br2, AlCl3 ánh sáng (hν)Br
Br
Br

Mục đích của bài tập

Chọn lọc vùng trong phản ứng thế electrophin vòng thơm và phản ứng thế
gốc tự do.

Lời giải đề xuất

Hãy chắc chắn rằng bạn hiểu tại
sao các nhóm metyl lại định hướng
ortho, para: nếu bạn cần nhắc lại,
hãy xem phần tr. 484 của sách giáo
khoa.
AlCl3 là một axit Lewis thường được sử dụng trong các phản ứng thế
electrophin vòng thơm . Tại đây, nó hoạt hóa brom để tạo thành
electrophin 'Br +', tấn công vào vòng thơm. Các nhóm metyl là các định
hướng ortho, para, vì vậy bất kỳ vị trí nào trong số bốn vị trí không được
thế đều có thể bị tấn công, nhưng cản trở không gian hướng brom đầu tiên
đi đến một trong những vị trí không dẫn đến vòng thế-1,2,3

Br H
Br Br

Bây giờ chúng ta có ba định hướng ortho, para, và brom (với các cặp electron
đơn lẻ của nó) là mạnh nhất, vì vậy brom tiếp theo sẽ đi vào ortho với brom
trước trong hai khả năng ít bị cản trở không gian hơn.
 Các lời giải cho Chương 24 - Chọn lọc vùng 239

Br Br Br
Br2, AlCl3
H
Br Br
Br

Khi có ánh sáng, liên kết Br – Br yếu của brom trải qua phân cắt đồng ly, và
các gốc Br • được hình thành. Một trong số chúng có thể lấy hóa nguyên tử
hydro, phá vỡ liên kết C – H yếu nhất. Liên kết C – H của nhóm metyl yếu hơn
Một lập luận tương tự cũng được
sử dụng trên tr. 573 của sách giáo
so với liên kết của vòng phenyl vì gốc benzyl hình thành sẽ giải tỏa vòng thơm. khoa để giải thích tại sao Br • tách H
Gốc benzyl tấn công một phân tử brom khác, và chu trình tiếp tục. từ một vị trí allylic, thay vì một vị trí
vinylic.

Br Br

hν
ν
Br Br Br H Br
x2

Br

Cơ chế được trình bày ở đây cho lần brom hóa đầu tiên; điều tương tự
cũng có thể xảy ra đối với nhóm metyl khác.

BÀI TẬP 4
Hợp chất nitro dưới đây cần thiết để tổng hợp một loại thuốc chống nôn.
Người ta đề xuất chế tạo nó bằng cách nitrat hóa hydrocacbon. Bạn nghĩ
điều này sẽ thành công như thế nào?

HNO3
H2SO4

? NO2

Mục đích của bài tập

Dự đoán chọn lọc vùng trong phản ứng thế electrophin vòng thơm khi các
hiệu ứng định hướng tinh vi hơn.

Lời giải đề xuất

Các điều kiện tiêu chuẩn để nitrat hóa tạo ra electrophin NO2 +, và để có được
sản phẩm được chỉ ra ở đây, chất này phải tấn công vòng như hình dưới đây.
Cation trung gian trông khá ổn, vì điện tích dương có thể được giải tỏa ngay cả
trong vòng khác.
240 Sổ tay hướng dẫn giải đi kèm với Hóa học hữu cơ

H H
NO2 NO2
NO2

Điều gì về các lựa chọn thay thế? Một cation tương tự được hình thành nếu
electrophin tấn công vào vị trí có nhãn '1', nhưng nhóm nitro ở vị trí bị cản
trở nhiều hơn ở đây, vì vậy chúng tôi không mong đợi điều này sẽ đóng
góp nhiều vào hỗn hợp sản phẩm. Vị trí '2' cho cation được chỉ ra bên
dưới, mặc dù hoàn toàn khả thi như một chất trung gian, không lợi gì từ
độ bền giống như độ bền trong phản ứng mà chúng ta muốn (nó không
thể được giải tỏa trên vòng còn lại). Vị trí 4 cũng tương tự nhưng bị cản trở
nhiều hơn. Nhìn chung, chúng ta có thể mong đợi phản ứng một cách hợp
lý để tạo ra sản phẩm chúng ta muốn.
H NO2 H
1 NO2
2

H NO2

BÀI TẬP 5
Nhận xét về chọn lọc hóa học và chọn lọc vùng của các phản ứng dưới đây

MeO 1. RCHO MeO

2. HCl

NH2 NH
MeO MeO
1. RCHO R
2. HCl
chất đầu được trả lại
NH2
MeO

Mục đích của bài tập

Chọn lọc vùng trong phản ứng thế electrophin vòng thơm bằng một
electrophin nội phân tử: một phản ứng quan trọng để tạo dị vòng.

Lời giải đề xuất

Phản ứng của một anđehit với một amin tạo ra một imine, và trong axit
(HCl), proton hóa tạo ra một ion iminium, là electrophin tấn công vòng
thơm. Ion iminium được kết dính vào vòng, vì vậy nó chỉ có hai lựa chọn
về vị trí phản ứng, vì nó không thể tiếp cận bất kỳ vị trí nào xa hơn
 Các lời giải cho Chương 24 - Chọn lọc vùng 241

vị trí ortho với ví trí "kết dính". Một trong những nó chọn là ít bị cản trở
hơn. Nó cũng là para với một nhóm metoxy nhường electron, vì vậy phản
ứng hoạt động tốt.
MeO RCHO MeO MeO MeO

NH2 N NH NH
MeO MeO MeO MeO
R R R

In the second case, there is only one methoxy group, and both the
Phản ứng này là một cách hữu ích
positions ortho to the tether are meta to it, where it can’t activate để tạo ra một số hợp chất thiên
nhiên alkaloid quan trọng (và thực
substitution. The positions ortho to itself, where it can activate, are too far sự nó bắt chước cách tự nhiên tạo ra
away for the iminium to reach, so no substitution takes place. Presumably chúng). Nó đôi khi được gọi là 'phản
ứng Pictet-Spengler'.
the iminium ion forms, but it is just hydrolysed back to the aldehyde.

NH2 NH
MeO MeO
ion iminium không thể R
tiếp cận

BÀI TẬP 6
Xác định A và B và giải thích chọn lọc vùng được chỉ ra trong chuỗi phản ứng
này.

AlCl3 N2H4, KOH H3PO4

A B
Br Br
O O O
O

Mục đích của bài tập

Phân tích chọn lọc vùng trong một dãy tạo vòng hữu ích.

Lời giải đề xuất

Phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts trong bước đầu tiên được kiểm soát bởi
nhóm thế bromo, là một nhóm định hướng ortho, para: ở đây chúng ta có
được tính chọn lọc vùng para như bình thường vì lý do không gian. Làm việc Bạn đã thấy loại điều này trong
sách giáo khoa trên trang 494
theo cơ chế này và bạn tìm thấy một xetoacid là sản phẩm A.
242 Sổ tay hướng dẫn giải đi kèm với Hóa học hữu cơ

AlCl3 O O
H
O
O CO2 CO2H

O
Br Br
Br A

Bước tiếp theo là giảm chúng tôi đã giới thiệu trên tr. 540 của sách giáo
khoa, phản ứng khử 'Wolff-Kishner'. Cơ chế ở đó nên chúng ta không cần
nhắc lại ở đây; sản phẩm là axit B (hay đúng hơn là muối kali của nó). Bây
giờ thêm axit tạo thành một vòng trong một phản ứng acyl hóa Friedel-
Crafts khác. Electrophile phải là ion acylium: thường thì phản ứng acyl hóa
của Friedel-Crafts cần nhiều hơn là axit mạnh, nhưng quá trình này diễn ra
nhanh vì nó nằm trong phân tử. Điều gì về chọn lọc vùng? Chà, các vị trí
duy nhất mà electrophin có thể tiếp cận là ortho với chuỗi cacbon, vì vậy nó
phải phản ứng ở đó (cả hai đều giống nhau) mặc dù điều đó có nghĩa là nó
phải tấn công meta với nhóm Br. Tuy nhiên, nó vẫn thuộc về chuỗi alkyl, là
định hướng ortho, para.
N2H4,
KOH H3PO4
A CO2 K
Br
Br B
H2O O

Br Br Br
H
O O O

BÀI TẬP 7
Chuỗi các phản ứng dưới đây cho thấy việc điều chế một hợp chất cần thiết cho
quá trình tổng hợp một hợp chất chống ung thư mạnh mẽ. Giải thích chọn lọc
vùng của các phản ứng. Tại sao bạn nghĩ rằng cần có hai đương lượng BuLi trong
trong bước thứ hai?

MeO O MeO O MeO O

1. BuLi x 2
1. BuLi Me
2. MeI 2. Me2NCHO Me CHO

3. H2O
O O O
O O 87% O 64%

Mục đích của bài tập

Giải thích chọn lọc vùng trong phản ứng ortholithiation.
 Các lời giải cho Chương 24 - Chọn lọc vùng 243

Lời giải đề xuất

Cả hai phản ứng đều liên quan đến ortholithium hóa - deproton hóa của
vòng thơm để tạo thành aryllithium trung gian. Như chúng tôi giải thích trên
trang 563–4 của sách giáo khoa, quá trình deproton hóa xảy ra ở đó BuLi có
thể được “dẫn đường” bằng cách phối trí với các nguyên tử oxy.
Metoxymetyl axetal, với hai nguyên tử oxy, rất tốt trong việc thực hiện điều
này, vì vậy chúng tôi mong đợi sự deproton hóa ở một trong hai vị trí ortho
của nhóm này. Các acetal khác cũng là một nhóm tạo phức, do đó, sự
deproton hóa xảy ra ở giữa hai nguyên tử oxy.
Me Me Me
O O O O O O
H BuLi Li MeI Me

O O O
O O O

Trong bước thứ hai, quá trình deproton hóa lại có thể diễn ra bên cạnh
Phenyllithiums bazơ hơn
nhóm metoxymetyl. Hai đương lượng của BuLi là cần thiết vì proton có tính benzyllithiums, bởi vì trong
benzyllithiums, ‘anion’ được liên
axit nhất trên thực tế là một trong những proton của nhóm metyl: đầu tiên là hợp với vòng; trong phenyllithiums,
benzyllithium, và sau đó là aryllithium phản ứng mạnh hơn. Khi electrophile ‘anion’ vuông góc với hệ π (giống
như cặp electron đơn lẻ trong
(DMF) được thêm vào, nó chỉ phản ứng với anion bazơ hơn, được hình
pyridin).
thành cuối cùng.

Chọn lọc vùng trong các phản
ứng của dianion được mô tả trên
Me Me Me
H O O Li O O Li O O tr.547 của sách giáo khoa.

H H H H Li
BuLi BuLi
H H H

O O O
H NMe2
O O O
O

Me Me
Li O O O O
Hóa học này là từ quá trình tổng
NMe2 Me CHO hợp ecteinascidin của Corey: E. J.
H H2O Corey, D. Y. Gin and R. S. Kania, J.
H O Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202; E. J.
Martinez and E. J. Corey, Org. Lett.
O O
2000, 2, 993.
O O
244 Sổ tay hướng dẫn giải đi kèm với Hóa học hữu cơ

BÀI TẬP 8
Nhận xét về chọn lọc vùng và chọn lọc hóa học của các phản ứng trong dãy
dãy dưới đây.

NaBH4,
OH BnBr OH EtOH OH

N N Br N

Ph Ph
Cl
OH
MeO O

NaHCO3 N

MeO O

Mục đích của bài tập

Thực hành sử dụng các nguyên tắc đơn giản của phản ứng để giải thích lý do
tại sao nucleophile và electrophin chọn phản ứng tại các vị trí cụ thể và sử
dụng kiến thức của bạn về phản ứng để suy ra cơ chế của một số phản ứng
không quen thuộc.

Lời giải đề xuất

Benzyl bromua là một electrophin tốt và nó phản ứng tốt với các alkoxit để tạo
ete. Tuy nhiên, với ancoltrung tính thì phản ứng thế diễn ra rất chậm, vì vậy
chỉ có nitơ pyridin nhiều nucleophin hơn (và bazơ hơn) mới bị tấn công, để tạo
muối pyridinium.

OH BnBr OH
Br
N N Br

Ph Ph

Muối pyridinium hơi giống ion iminium, vì vậy natri borohydride tấn công
nó ở liên kết C = N + để tạo ra một enamine trung tính. Nhìn vào sản phẩm,
bạn có thể thấy rằng phản ứng khử khác cũng phải diễn ra, nhưng các enamine
là nucleophilic, vì vậy borohydride không thể gắn trực tiếp. Thay vào đó, điều
phải xảy ra là enamine được proton hóa để tạo ra một iminium khác, sau đó có
thể bị khử. Liên kết đôi cuối cùng an toàn khỏi bị tấn công, vì nó là một anken
giàu electron bị cô lập.
 Các lời giải cho Chương 24 - Chọn lọc vùng 245

H
OH OH OH OH

N H BH3 N H3B H N N

Ph Ph Ph Ph

Trong bước cuối cùng, một electrophin khác được thêm vào: đó là một
clorua axit, mặc dù hơi khác thường, thường được gọi là 'metyl
cloroformat'. Như trong bước đầu tiên, nguyên tử nucleophin nhất là
pyridin N, vì vậy chúng ta sử dụng cặp electron đơn lẻ của nó để tấn công
nhóm cacbonyl và thế clorua. Bây giờ chúng tôi phải mất nhóm benzyl,
nhưng chất phản ứng duy nhất chúng tôi có để giúp chúng tôi là clorua
chúng tôi vừa mất. Clorua là một nucleophile - một bazơ yếu, nhưng đủ
mạnh để tấn công các chất cation mà chúng ta vừa tạo ra. Vị trí nào dễ bị
Xem tr. 431 của sách giáo khoa
cho một lời nhắc nhở về khả
thế nucleophin nhất? Cacbon benzylic, khá hợp lý, vì tác dụng tăng tốc của năng phản ứng của các
hệ π liền kề. Phản ứng thế nucleophin ở đây cho ra sản phẩm cuối cùng. electrophin benzylic.

OH OH OH
OMe
N N N
Cl OMe
Ph O Cl Ph O O OMe

BÀI TẬP 9
Giải thích chọn lọc vùng được chỉ ra trong quá trình tổng hợp thuốc tanomastat này.

Cl O Cl

AlCl3
CO2H

Cl
O

PhSH
CO2H

tanomastat O
SPh

Mục đích của bài tập

Giải thích tại sao các phân tử phức tạp phải chọn phản ứng một cách chọn lọc.
246

Ảnh hưởng của các halogen
đến khả năng phản ứng của các
vòng thơm được mô tả trên
trang 489–490 của SGK.
Cl
O AlCl3
O CO2
Việc tổng hợp tanomastat, một chất
ức chế protease, lấy bằng sáng chế
5.789.434 của Hoa Kỳ.
Sổ tay hướng dẫn giải đi kèm với Hóa học hữu cơ
Lời giải đề xuất
Phản ứng đầu tiên là acyl hóa Friedel-Crafts. Có hai vòng và hai nhóm
cacbonyl, vì vậy trước hết chúng ta phải giải thích sự lựa chọn giữa mỗi cặp này.
Một vòng clo hóa: clo có tác dụng phản hoạt hóa phản ứng thế electrophin
vòng, do đó vòng không bị clo hóa sẽ phản ứng. Hai cacbonyl khác nhau ở chỗ
cái trên cùng là (a) ít bị cản trở hơn và (b) không được liên hợp, cả hai đều góp
phần vào khả năng phản ứng của nó lớn hơn. Cũng có một câu hỏi về tính chọn
lọc vùng theo cách mà quá trình acyl hóa xảy ra ở vị trí para của vòng không clo
hóa. Các nhóm thế aryl là định hướng ortho, para, vì chúng có thể giải tỏa của
điện tích dương được hình thành từ sự tấn công theo cách này; các yếu tố gian
ưu tiên para hơn các vị trí ortho.
Cl Cl
H
O O
CO2H
Trong bước thứ hai, thiophenol cho phản ứng cộng liên hợp, chứ không
phải là sản phẩm cộng trực tiếp vào một trong hai nhóm cacbonyl. Các
nucleophile lưu huỳnh rất mềm và đây là hành vi điển hình của thiols.
BÀI TẬP 10
Hợp chất này cần thiết như một tiền chất tổng hợp của thuốc etalocib. Đề nghị
một tổng hợp. Gợi ý: xem xét sử dụng phản ứng thế nucleophin vòng thơm.
CN
MeO O
Mục đích của bài tập
Suy nghĩ về chọn lọc vùng và khả năng phản ứng trong quá trình tổng hợp
một hợp chất thơm phức tạp vừa phải.
 Các lời giải cho Chương 24 - Chọn lọc vùng 247

Lời giải đề xuất

Có rất nhiều mối quan hệ ortho trong hợp chất này! Và bằng cách nào đó
chúng ta phải nối hai vòng thơm lại với nhau để tạo thành ête. Điều này chỉ
thực sự có thể thực hiện được bằng phản ứng thế nucleophin vòng thơm, vì
vậy chúng ta cần tìm kiếm một nhóm hút electron để giúp chúng ta. Nitrile ở
đúng vị trí, miễn là chúng ta có một nhóm tách loại (chẳng hạn như florua)
Xem trang 514–520 của sách giáo
khoa để biết nhắc nhở về phản ứng
ortho với nó. Vì vậy, bước cuối cùng của chúng tôi có thể được chỉ ra ở đây: thế nucleophin vòng thơm.

CN phản ứng thế CN

nucleophin
MeO O F vòng thơm. MeO O
+

Để tạo ra vòng bên tay trái, chúng ta phải xem xét những phương pháp
nào có sẵn để đưa vào ba nhóm thế mà chúng ta có. Việc thêm nhóm thế C
luôn dễ dàng hơn nhóm thế O, vì vậy chúng ta có thể xem xét cách alkyl
hóa phenol dưới đây. Cả hai nhóm OH và OMe đều định hướng ortho,
para vì vậy chúng ta có thể xem xét một phản ứng Friedel-Crafts, nhưng có
vấn đề với cách tiếp cận này. Một là vấn đề thông thường với các nhóm
alkyl bậc một— chúng ta sẽ phải thực hiện phản ứng acyl hóa và sau đó
khử. Một vị trí khác trầm trọng hơn: các vị trí ít bị cản trở thì phía bên kia
của các nhóm OMe hoặc OH cũng hoạt hóa, vì vậy chúng ta sẽ gặp vấn đề
về chọn lọc vùng. Giải pháp được sử dụng bởi các nhà hóa học tạo ra hợp
chất này lần đầu tiên là sử dụng ortholithiation, tạo ra dianion với hai chất
đương lượng của BuLi và sử dụng thực tế là hai nhóm thế O định hướng

Công việc được mô tả bởi Sawyer
BuLi để deproton hóa vị trí giữa chúng. và cộng sự J. Med. Chem. 1993, 38,
4411.

Li
BuLi 1.
MeO OH x 2 MeO OLi I MeO OH

2. H2O
Trang này cố ý để trống