TRƯỜNG ĐẠI HỌC PHENIKAA

KHOA DƯỢC

THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

(INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN)

PGS.TS. Dương Thị Ly Hương

 MỤC TIÊU BÀI HỌC

1. Phân loại và kể tên được các thuốc hạ đường huyết

2. Trình bày được cơ chế, đặc điểm tác dụng, chỉ định, chống
chỉ định, tác dụng không mong muốn của các thuốc hạ đường
huyết được học trong bài

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

GIÁO TRÌNH, TÀI LIỆU HỌC TẬP

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

Phân biệt tiểu đường typ 1 và typ 2

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 PHÂN LOẠI THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ
ATC codes
• A Alimentary tract and metabolism
• A10 Drugs used in diabetes

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 Nhắc lại về hormon tuyến tụy

https://www.austincc.edu/apreview/EmphasisItems/Glucose_regulation.html

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

Insulin lowers blood glucose by increasing the rate of glucose uptake and utilization
Khi no: Insulin chiếm ưu thế

Glucagon raises blood glucose by increasing the rates of glycogen breakdown and glucose
manufacture by the liver
Khi đói: glucagon chiếm ưu thế

https://www.austincc.edu/apreview/EmphasisItems/Glucose_regulation.html
Blood Glucose Regulation - Glucose, glucagon, and insulin levels over a 24-hour period

https://www.austincc.edu/apreview/EmphasisItems/Glucose_regulation.html

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 1. INSULIN
1.1. Nguồn gốc:
• Do tế bào β của đảo tụy (đảo
Langerhans) tiết ra
• Thuốc Insulin: chiết từ tuyến tụy
của lợn, bò, hoặc bán tổng hợp,
hoặc nguồn gốc tái tổ hợp
1.2. Cấu trúc:
• 51 aa, gồm 2 chuỗi: chuỗi A (21aa)
và chuỗi B (30aa), nối với nhau
bằng 2 cầu disulfit.
• 1 cầu disulfit nằm trong chuỗi A
• Khi phá vỡ cầu disulfit thì Insulin
mất tác dụng

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 1. INSULIN
1.3. Receptor của Insulin
• 2 chuỗi α nằm ở mặt ngoài màng tế
bào, có vị trí đặc hiệu để nhận diện
insulin
• 2 chuỗi β nằm xuyên màng tế bào,
bên trong có gắn với tyrosine kinase
• Khi Insulin gắn vào chuỗi α, kích
thích chuỗi β tự phosphoryl hóa gốc
tyrosin của bản thân nó làm cho
tyrosin kinase hoạt động. Cụ thể làm
vận chuyển glucose vào trong tế bào

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 1. INSULIN
1.4. Cơ chế vận chuyển glucose qua màng
của Insulin
(1) Insulin kết hợp với receptor
(2) Tạo tín hiệu đến nang dự trữ
(3) Nang di chuyển tới màng tế bào
(4) Nang dính vào màng tế bào
(5) Hòa màng
(6) Glucose vận chuyển nhanh vào tế bào
(7) Nồng độ G nội bào → đẩy inslin ra khỏi
receptor
(8) Chất vận chuyển được thu hồi về nang dự trữ
(GLUT = Glucose transporter)
INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN
 1. INSULIN

1.5. Tác dụng và cơ chế:  tổng hợp,  phân hủy glucid, lipid, protid
• Chuyển hóa đường:  đường máu do:
•  vận chuyển glucose vào tế bào thông qua các hệ vận chuyển GLUT (Glucose transporter)
•  tổng hợp,  phân hủy glycogen thông qua (+) glycogen synthetase và (-) glycogen
phosphorylase

• Chuyển hóa mỡ:  tổng hợp và dự trữ lipid ở gan,  phân hủy và
ức chế tạo các chất cetonic →  acid béo tự do
• Chuyển hóa protein:  tổng hợp,  phân hủy protein → tham gia
tạo GP cấu trúc thành mạch → thiếu insulin: thành mạch dễ bị tổn
thương
INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN
 1. INSULIN

1.6. Chỉ định

• Đái tháo đường typ 1.
• Đái tháo đường typ 2 khi giảm cân, điều chỉnh chế độ ăn, và/hoặc uống
thuốc chống đái tháo đường không hiệu quả.
• Đái tháo đường typ 2 ổn định nhưng phải đại phẫu, sốt, chấn thương
nặng, nhiễm khuẩn, loạn chức năng thận hoặc gan, cường giáp, hoặc
các rối loạn nội tiết khác, hoại thư, bệnh Raynaud và mang thai.
• Phụ nữ đái tháo đường mang thai hoặc phụ nữ mang thai mới phát hiện
đái tháo đường (gestational diabetes).

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 1. INSULIN
1.7. Tác dụng không mong muốn
• Hạ glucose huyết (Thường gặp, ADR > 1/100)
• Tăng glucose huyết phản ứng (tăng glucose huyết sau hạ glucose huyết,
hiệu ứng Somogyi), hiện tượng bình minh.
• Phản ứng tại chỗ: Dị ứng ban đỏ, ngứa ở chỗ tiêm, phát triển mô mỡ
(thường do tiêm thuốc dưới da nhiều lần tại một vị trí).
• Kháng insulin.
• Toàn thân: Nổi mày đay, phản ứng phản vệ, phù mạch.
• Hạ kali huyết.
• Teo mô mỡ ở chỗ tiêm thuốc dưới da (thường hay gặp hơn khi dùng
thuốc insulin thông thường).
INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN
 1. INSULIN
1.8. Các chế phẩm
Thời gian đạt Thời gian tác
Loại Insulin
Cmax (giờ) dụng (giờ)
Insulin thường (regular)
Tác dụng ngắn
Insulin lispro, aspart, 1–2 5–7
(fast-acting)
and glulisine
Tác dụng TB
(intermediate- Isophane (NPH insulin) 4 – 12 20 – 28
acting)
Tác dụng dài Insulin protamine Zn
10 – 20 36
(long-acting) Glargine and Detemir

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 Các chế phẩm của Insulin và thời gian tác dụng

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN
 Bút tiêm Insulin

• Sử dụng bút tiêm Insulin để điều trị tiểu đường

https://www.youtube.com/embed/u5PhTN2VT14

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

2. CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

1. metfomin

2. glymidine

Glymidine

3.
4.
5.
6. → đường tiêm
7.

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 2.1. Biguanides: Metformin
• Tác dụng và cơ chế
• Giảm sản xuất glucose ở gan
 đường máu.
• Ức chế hấp thu glucose ở ruột (Không hạ ở ng BT)
• Tăng nhập glucose vào tế bào
• Ngoài ra:  lipid máu ( LDL, ChO, TG),  nguy cơ tim mạch và tử vong
• Tác dụng không mong muốn:
• Thường gặp: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy
• Dùng kéo dài: chán ăn, đắng miệng, sút cân
• Tăng acid lactic gây toan máu
• Giảm hấp thu vitamin B12
INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN
2.1. Biguanides: Metformin
• Chỉ định
• Đái tháo đường typ II

• Chống chỉ định:

• Có thai
• Suy gan
• Suy thận
• Suy tim
• Suy hô hấp
→ Nguy cơ giảm oxy ở mô

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 2.2. Sulfonylureas
• Thế hệ 1: nguy cơ hạ đg huyết cao hơn TH2

• Prototype: Tolbutamide
• Others: Chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide

• Thế hệ 2:
• Prototype: Glyburide
• Others: Glipizide, gliclazide, glimepiride

- Theo Applied Pharmacology -

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 2.2. Sulfonylureas
• Tác dụng và cơ chế
‐ Kích thích tế bào β tăng sản xuất
insulin →  đường huyết
‐ Làm  số lượng receptor của
insulin ở các tế bào →  tác dụng
của insulin
‐ Ức chế nhẹ tác dụng của glucagon
→  đường huyết
‐ Không có tác dụng khi cơ thể
không có khả năng tiết insulin

SUR-1: beta-cell sulfonylurea receptor

 2.2. Sulfonylureas
• Tác dụng không mong muốn:
• Hạ đường huyết
• Rối loạn tiêu hóa: vàng da, ứ mật
• Mỏi cơ, dị cảm, chóng mặt, RL tâm thần
• Ban da, RL tạo máu…
• Tăng cân
• Chống chỉ định:
• Đái tháo đường typ I
• Chỉ định: • Có thai
• Đái tháo đường typ II • Suy gan, suy thận

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 2.3. Thuốc ức chế α glucosidase: Acarbose

• Tác dụng và cơ chế

• Acarbose ít hấp thu ở đường tiêu hóa
• Ức chế cạnh tranh với enzyme α-glucosidase
ở ruột non →  hấp thu CH ở ruột non → tác
dụng:  đường huyết sau ăn.
• Acarbose không làm tăng tiết insulin và GS: Glucosidases
không làm hạ glucose huyết.

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

 2.3. Thuốc ức chế α glucosidase: Acarbose
• Tác dụng không mong muốn:
• Rối loạn tiêu hóa: đường mía và các sản phẩm có đường dễ gây đau bụng và
tiêu chảy do CH không được hấp thu sẽ lên men ở đại tràng
• Đầy bụng, chướng bụng, đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn…
• Ngoài ra: rối loạn chức năng gan, ngứa, phát ban
• Chống chỉ định:
• Viêm ruột, đặc biệt có loét
• Chỉ định:
• Suy gan, tăng enzyme gan
• Đơn trị hoặc phối hợp với sulfonylurea • Có thai, cho con bú
để điều trị tiểu đường typ II • Hạ đường máu, nhiễm toan

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

2.4. Thiazolidinediones: Rosiglitazone
• Tác dụng và cơ chế
1. sự kháng insulin
2. nhập glucose vào tế bào

3. chuyển hóa glucose ở cơ, mỡ

4. thoái hóa glycogen ở gan
• Tác dụng trên chuyển hóa Lipid
• Giáng hóa hormone buồng trứng
• Tác dụng lên HA và thủy phân fibrin
•  mỡ nội tạng, mỡ dưới da, tuy
nhiên không làm tăng cân*
•  glucose máu ở người ĐTĐ mà
không gây hạ đường máu*

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

2.4. Thiazolidinediones: Rosiglitazone
• Tác dụng không mong muốn
• Tim mạch: Phù (5%), tăng huyết áp (4%), suy tim (2 - 3%) ở
bệnh nhân đang dùng insulin, tỷ lệ có thể cao hơn ở bệnh nhân
có suy tim từ trước, thiếu máu cục bộ cơ tim (3%)
• Chỉ định:
• Dùng đơn thuần hoặc phối hợp thuốc để điều trị ĐTĐ typ II
• Chống chỉ định: • Nhiễm acid ceton hoặc tiền hôn
• Quá mẫn với rosiglitazon mê do ĐTĐ
• Suy tim hoặc tiền sử suy tim (từ độ 3 đến độ 4). • ĐTĐ typ 1 và/hoặc tăng đường
• Hội chứng động mạch vành cấp huyết do các bệnh khác.
• ĐTN không ổn định, NMCT. • Có thai, cho con bú
INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN
2.5. Ức chế Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)

…gliptin

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

2.5. Ức chế Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)
• Tác dụng và cơ chế
• Tác dụng:  đường huyết sau ăn
• Cơ chế:
(-) DPP-IV →  hoạt động incretin
(chất tiết từ ruột non) →  tiết
insulin,  tiết glucagon →  đường
máu.

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

Tổng kết: đích tác dụng của các thuốc hạ đường huyết
Ruột (-) alpha glucosidase: Acarbose

Gan Tuyến tụy

(-) DPP IV: sitagliptin

Biguanid: Metformin Sulfonylurea: Tolbutamid

Mô mỡ Mô cơ
Máu

Thiazolidinedions: pioglitazon Thiazolidinedions: pioglitazon

Katzung’s Pharmacology
INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN
Tổng kết: tác dụng KMM của các thuốc hạ đường huyết đường uống

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN

TÓM TẮT ĐẶC ĐIỂM TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT
Insulin Thuốc hạ đường huyết không phải insulin
Cơ chế: 1. Biguanid: Metformin - Hàng đầu trong điều trị ĐTĐ
-  vận Cơ chế: - Dùng đơn độc không gây hạ đường huyết
chuyển G - Giảm sản xuất glucose ở gan - Không làm thay đổi cân nặng, có thể làm giảm cân
vào tế - Giảm hấp thu glucose ở ruột - Giảm LDL, cholesterol, triglyceride
bào - Tăng nhạy cảm insulin tại cơ - Có thể làm giảm nguy cơ tim mạch và tử vong
-  tổng → Tăng nhập glucose vào tế - ADR thường gặp: RLTH (buồn nôn, nôn, đau bụng,
hợp,  bào tiêu chảy) → uống sau khi ăn, hoặc dùng dạng MR,
phân hủy dùng liều thấp, sau đó tăng dần
glycogen - CCĐ tuyệt đối khi MCT <30mL/phút
ở gan - Nhiễm acid lactic (rất hiếm)→ Toan chuyển hóa
- Giảm hấp thu vitamin B12
2. Sulfonylure (SU) - Rẻ
Cơ chế: - Gây hạ đường huyết (gliclazide ít gây hạ đường huyết
- Kích thích tế bào  tiết Insulin hơn)
- Tăng cân
- RLTH → uống cùng bữa ăn
- Giảm nguy cơ tim mạch và tử vong
- Giảm nguy cơ mạch máu nhỏ (loét bàn chân,…)
TÓM TẮT ĐẶC ĐIỂM TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT
Insulin Thuốc hạ đường huyết không phải insulin
Chỉ định: 3. (-)  glucosidase: - Giảm đường huyết sau ăn
- ĐTĐ typ 1 Acarbose - Dùng đơn độc không gây hạ đường huyết
- ĐTĐ ở phụ Cơ chế: - An toàn với người bệnh tim mạch
nữ có thai - Giảm hấp thu - ADR rất thường gặp: rối loạn tiêu hóa (chướng bụng,
- ĐTĐ typ 2 khi Carbonhydrat ở ruột đầy hơi, phân lỏng,…) → uống thuốc ngay trước hoặc
các biện sau miếng ăn đầu tiên
pháp thông - Khả năng giảm HbA1C thấp
thường - Phải dùng nhiều lần/ngày
không hiệu 4. Thiazolidinediones - Dùng đơn độc không gây hạ đường huyết
quả. (TZD): - Phù, tăng cân → bất lợi với bệnh nhân suy tim (CCĐ)
- ĐTĐ typ 2 ổn pioglitazon - Giảm cholesterol, triglyceride, tăng HDL
định nhưng Cơ chế: - Giảm biến cố bệnh tim mạch do xơ vữa, nhưng tăng
phải đại -  kháng insulin nguy cơ gây suy tim
phẫu, sốt, -  nhập G vào tế bào - Tăng nguy cơ gãy xương ở phụ nữ (thường gặp)
chấn -  chuyển hóa G ở cơ, - Tăng nguy cơ ung thư bàng quang
thương… mỡ - Tăng nguy cơ phù hoàng điểm
-  thoái hóa glycogen ở
gan
TÓM TẮT ĐẶC ĐIỂM TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT
Insulin Thuốc hạ đường huyết không phải insulin
TD KMM 5. (-) DPP 4: -gliptin - Dùng đơn độc không gây hạ đường huyết
- Hạ glucose Cơ chế: - Không làm thay đổi cân nặng
huyết - Ức chế DPP4 - Dung nạp tốt
- Tăng →  tiết GLP-1 từ ruột non - Khả năng giảm HbA1C thấp
glucose →  tiết insulin,  tiết - Tăng nguy cơ nhập viện do suy tim (saxa-, alo-)
huyết phản glucagon - Viêm hầu họng, nhiễm khuẩn hh trên, NK tiết niệu (rất
ứng →  đường máu. thường gặp)
- Phản ứng
tại chỗ 6. Đồng vận GLP-1: - Sử dụng ở đường tiêm
tiêm liraglutide, dulaglutide, - Giảm đường huyết sau ăn
- Kháng semaglutide, exenatid - Dùng đơn độc ít gây hạ đường huyết
insulin. Cơ chế: - Giảm cân
- Dị ứng - Tăng tiết insulin khi - Giảm tử vong liên quan đến bệnh tim mạch → ưu tiên
- Hạ kali glucose cao trong máu chỉ định
huyết. - Giảm tiết glucagon - ADR thường gặp: RLTH (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, có
- Làm chậm nhu động dạ thể gặp viêm tụy cấp nhưng hiếm)
dày - Không dùng khi có tiền sử gia đình ung thư giáp dạng
- Giảm cảm giác thèm ăn tủy, bệnh đa u tuyến nội tiết loại 2
TÓM TẮT ĐẶC ĐIỂM TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT
Insulin Thuốc hạ đường huyết không phải insulin
7. (-) SGLT2: empagliflozin - Dùng đơn độc ít gây hạ đường huyết
Cơ chế: - Giảm cân, giảm HA
- Ức chế kênh đồng vận - Lợi ích trên nhóm người bệnh có BTM do xơ vữa (Suy
chuyển Na+-glucose ở ống tim, bệnh thận mạn) → ưu tiên chỉ định
lượn gần → tăng thải glucose - RLTH, nhiễm nấm đường niệu dục, nhiễm trùng tiết
qua nước tiểu niệu (thường gặp)
- Nhiễm ceton acid (mức độ nghiêm trọng)
- Hiệu quả giảm HbA1C thấp
- Mất xương, khả năng cắt cụt chi, gãy xương
(canagliflozin)

INSULIN VÀ THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN