Kao knjižnica, NLM omogućuje pristup znanstvenoj literaturi.

Uključivanje u NLM bazu

podataka ne podrazumijeva odobravanje ili dogovor s, sadržaj NLM-a ili Nacionalnog
instituta za zdravlje.
Saznajte više: Odricanje od odgovornosti za PMC | Obavijest o autorskim pravima PMC-a

Sci Pract Perspect. 2005. prosinca; 3(1): 4–10. PMCID: PMC2851032

DOI: 10.1151/spp05314 PMID: 18552739

Neurobiologija ovisnosti o kokainu

Eric J. Nestler, dr. Med., Dr. sc.

Sažetak

Kokain proizvodi svoje psihoaktivne i ovisničke učinke prvenstveno djelujući na limbički sustav
mozga, skup međusobno povezanih regija koje reguliraju zadovoljstvo i motivaciju. Početni,
kratkoročni učinak - nakupljanje neurokemijskog dopamina - dovodi do euforije i želje za
ponovnim uzimanjem lijeka. Istraživači nastoje razumjeti kako dugotrajni učinci kokaina
proizvode trajnu žudnju za ovisnošću i rizik od recidiva. U autorovom laboratoriju rad se
usredotočio na nakupljanje faktora genetske transkripcije ΔFosB. Razine ΔFosB u limbičkom
sustavu koreliraju s ponašanjem sličnim ovisnosti kod miševa i mogu ubrzati vrlo dugotrajne
promjene u strukturi živčanih stanica. Daljnja potraga za ovim i sličnim tragovima prvi su ko‐
raci prema potpunom razumijevanju prijelaza sa zlouporabe kokaina na ovisnost - i, u
konačnici, učinkovitiji tretmani za one koji su ovisni.

Prije 20-ak godina znanstvenici su identificirali specifične moždane mehanizme koji su temelj
kokaina. Od tada su se neurobiolozi usredotočili na sljedeća pitanja: Š to kronična zlouporaba
kokaina čini mozgu kako bi uzrokovala ovisnost? U kliničkom smislu, kako opetovano izlaganje
kokainu tjera pojedince da kompulzivno nastave uzimati lijek čak i kad znaju da ih to može
koštati posla, imovine, voljenih, slobode, pa čak i života? Zašto je ljudima sa svakim razlogom i
namjerom da zauvijek prestanu tako teško pobjeći od lijeka i zašto ostaju ranjivi na recidiv
nakon godina apstinencije?

Još nemamo potpune odgovore na ova pitanja, ali smo puno naučili. Sada znamo da kokain
utječe na moždane stanice na različite načine. Neki od njegovih učinaka brzo se vraćaju u nor‐
malu. Drugi traju tjednima nakon što lijek napusti mozak. Uz opetovano izlaganje kokainu, ti
kratkoročni i srednjoročni učinci kumulativno dovode do daljnjih učinaka koji traju mjesecima
ili godinama i mogu biti nepovratni.
Povratak na v
Ovaj članak općenito ocrtava novu sliku neurobiologije ovisnosti o kokainu. Započinje kratkim
pregledom neposrednih učinaka kokaina na rad mozga, a zatim se usredotočuje na još dvije ne‐
davno otkrivene vrste učinaka: promjene u genetskoj aktivnosti koje traju tjednima i promjene
strukture živčanih stanica koje traju mjesecima, a možda i mnogo dulje. Protein nazvan ΔFosB,
koji autor trenutno proučava, pruža primjer - sumnjamo na važan - kako promjene u aktivnosti
gena mogu promicati strukturne promjene tijekom napredovanja od zlostavljanja do ovisnosti.
Konačno, u članku se raspravlja o tome kako istrage neurobiologije zlouporabe kokaina
pružaju tragove ranjivosti kokaina i kliničkih implikacija tog istraživanja.

POČETNI UČINAK KOKAINA: NAKUPLJANJE DOPAMINA

Š mrče, puši ili ubrizgava, kokain brzo ulazi u krvotok i prodire u mozak. Lijek postiže svoj
glavni neposredni psihološki učinak - visok - uzrokujući nakupljanje neurokemijskog dopamina.

Dopamin djeluje kao pacesetter za mnoge živčane stanice u cijelom mozgu. U svakom trenutku
našeg života, dopamin je odgovoran za održavanje tih stanica rade na odgovarajućim razinama
aktivnosti kako bi se ostvarile naše potrebe i ciljevi. Kad god trebamo mobilizirati naše mišiće
ili um raditi više ili brže, dopamin tjera neke od uključenih moždanih stanica da se pojačaju
izazovu.

Dopamin potječe iz skupa moždanih stanica, nazvanih dopaminergične (dopaminergičke) stan‐

ice, koje proizvode molekule dopamina i lansiraju ih u svoju okolinu. Neke od slobodno
plutajućih molekula dopamina zakače se za proteine receptora na susjednim (prijemnim) stani‐
cama. Jednom pričvršćen, dopamin stimulira receptore da mijenjaju električne impulse u pri‐
jemnim stanicama i time mijenjaju funkciju stanica.

Š to više molekula dopamina dođe u kontakt s receptorima, to se više mijenjaju električna svo‐
jstva prijemnih stanica. Kako bi prijemne stanice u svakoj regiji mozga funkcionirale na
odgovarajućim intenzitetima za trenutne zahtjeve - ni previsoke ni preniske - dopaminergičke
stanice neprestano se povećavaju i smanjuju broj molekula dopamina koje lansiraju. Oni dalje
reguliraju količinu dopamina dostupnih za stimulaciju receptora povlačenjem nekih prethodno
oslobođenih molekula dopamina natrag u sebe.

Kokain ometa ovaj potonji kontrolni mehanizam: Veže dopaminski transporter, protein koji
dopaminergičke stanice koriste za izvlačenje molekula dopamina iz svoje okoline. Kao rezultat
toga, s kokainom na brodu, molekule dopamina koje bi se inače pokupile ostaju u akciji.
Dopamin nakuplja i prekomjerno aktivira prijemne stanice.

Iako kokain također inhibira transportere za druge neurotransmiterske kemikalije (nora‐

drenalin i serotonin), njegovo djelovanje na dopaminski sustav općenito se smatra najvažnijim.
Da bismo razumjeli snažnu prirodu djelovanja kokaina, korisno je shvatiti da su dopaminski
putevi u mozgu vrlo stari u evolucijskom smislu. Rane osnove nalaze se u crvima i mušicama,
što nas vraća 2 milijarde godina u evoluciju. Dakle, kokain mijenja neuronski krug u mozgu koji
je od temeljne važnosti za preživljavanje. Takve promjene utječu na pojedinca na duboke
načine koje znanstvenici još uvijek pokušavaju razumjeti.

KOKAIN, DOPAMIN I LIMBIČKI SUSTAV

Kokain proizvodi nakupljanje dopamina gdje god mozak ima dopaminske transportere.
Međutim, njegova sposobnost stvaranja užitka i euforije, gubitak kontrole i kompulzivni odgov‐
ori na znakove povezane s drogom mogu se pratiti do njegovog utjecaja na skup međusobno
povezanih regija u prednjem dijelu mozga koje čine limbički sustav (Hyman i Malenka, 2001;
Kalivas i McFarland, 2003. Koob, Sanna i Bloom, 1998; Nestler, 2001. Stanice koje reagiraju na
dopamin visoko su koncentrirane u ovom sustavu, koji kontrolira emocionalne odgovore i
povezuje ih sa sjećanjima.

Čini se da je jedan određeni dio limbičkog sustava, jezgra accumbens (NAc), najvažnije mjesto
kokaina. Kada se stimulira dopaminom, stanice u NAc proizvode osjećaj zadovoljstva i zado‐
voljstva. Prirodna funkcija ovog odgovora je pomoći nam da ostanemo usredotočeni na ak‐
tivnosti koje promiču osnovne biološke ciljeve preživljavanja i reprodukcije. Kada žedna osoba
pije ili netko doživi orgazam, na primjer, dopaminergičke stanice preplavljuju NAc molekulama
dopamina. Odgovor prijemnih stanica čini da se osjećamo dobro i želimo ponoviti aktivnost i
ponovno doživjeti to zadovoljstvo.

Umjetnim izazivanjem nakupljanja dopamina u NAc-u, kao što je gore opisano, kokain daje
enormno snažne osjećaje zadovoljstva. Količina dopamina koja se povezuje s receptorima u
NAc nakon doze kokaina može premašiti količine povezane s prirodnim aktivnostima, stvarajući
zadovoljstvo veće od onoga koje slijedi nakon gašenja žeđi ili seksa. Zapravo, neke laboratori‐
jske životinje, ako im se da izbor, ignorirat će hranu i nastaviti uzimati kokain dok ne gladuju.

Limbički sustav također uključuje važne memorijske centre, smještene u regijama koje se nazi‐
vaju hipokampus i amigdala. Ovi memorijski centri pomažu nam da se sjetimo što smo učinili
što je dovelo do užitaka povezanih s oslobađanjem dopamina u NAc-u - na primjer, gdje smo
pronašli vodu i kako smo privukli partnera. Kada netko doživi visok kokain, ove regije utisnu
sjećanja na intenzivno zadovoljstvo, kao i ljude, mjesta i stvari povezane s drogom. Od tada,
povratak na mjesto gdje se uzima kokain ili samo gledanje slika pribora povezanih s kokainom
pokreće emocionalno opterećena sjećanja i želju za ponavljanjem iskustva. Znanstvenici vjeruju
da ponovljena izloženost kokainu, s pripadajućim dopaminskim trzajima, mijenja te stanice na
načine koji na kraju pretvaraju svjesno pamćenje i želju u gotovo prisilu da reagiraju na
znakove tražeći i uzimajući lijek.

Treća limbička regija, frontalni korteks, je mjesto gdje mozak integrira informacije i važe
različite smjerove djelovanja. Frontalni korteks djeluje kao kočnica na drugim regijama
limbičkog sustava kada se odlučimo odreći užitka kako bismo izbjegli njegove negativne
posljedice. Aktivnost ovdje može pomoći neovisničkoj osobi da posluša katastrofalne prognoze
kontinuirane zlouporabe kokaina i suzbije nagone za uzimanjem droga koji proizlaze iz NAc-a,
hipokampusa i amigdale. Međutim, jednom kada netko postane ovisan, frontalni korteks
postaje oslabljen i manje je vjerojatno da će prevladati nad nagonima (Nestler i Malenka, 2004;
Volkow, Fowler i Wang, 2003.

SREDNJOROČNI UČINCI KOKAINA: PROMJENE U EKSPRESIJI GENA

Kokain uzrokuje mnoge vrste srednjoročnih promjena u funkcioniranju moždanih stanica. Na

primjer, izloženost lijeku može promijeniti količine dopaminskih transportera ili dopaminskih
receptora prisutnih na površini živčanih stanica. Međutim, promjene koje uključuju gene
posebno su intrigantne. Javljaju se u limbičkom sustavu, primarnom mjestu za učinke kokaina, i
dovoljno su temeljni i dugotrajni da značajno doprinesu prijelazu sa zlouporabe droga na
ovisnost.

Geni i ekspresija gena

Geni određuju oblik i funkciju svake stanice. Svaki pojedinac je rođen s jedinstvenom kombi‐
nacijom od otprilike 30.000 gena. Svaka stanica u tijelu sadrži svih 30.000. Jedna se stanica raz‐
likuje od druge - stanica jetre izgleda i djeluje drugačije od moždane stanice, na primjer - jer su
u svakoj uključeni određeni geni, dok su drugi isključeni.

Popularna ideja da se naši geni nikada ne mijenjaju je netočna. Istina je da je temeljni obrazac
aktivacije gena koji svakoj našoj stanici daje bitna svojstva fiksiran jednom zauvijek tijekom
razvoja. Na primjer, jednom kada se stanica razvije u stanicu jetre, ona ostaje stanica jetre za
život i ne može se pretvoriti u moždanu stanicu. Međutim, svaka stanica zadržava sposobnost
promjene razine aktivnosti (ekspresije) dijela svojih gena kao odgovor na zahtjeve koje joj
postavljamo. Primjer je dizanje utega: Mišićne stanice reagiraju na ponovljeno vježbanje
povećavajući ekspresiju određenih gena, što dovodi do rasta i jačanja pojedinih stanica i, kolek‐
tivno, cijelog mišića. Tako je i s moždanim stanicama: Dok ih koristimo, one reagiraju promje‐
nama u ekspresiji gena koje, općenito, povećavaju njihovu sposobnost da zadovolje zahtjeve
koje im postavljamo. Na primjer, naš mozak registrira i pohranjuje sjećanja mijenjajući ekspre‐
siju gena u stanicama u hipokampusu i amigdali.

Kokain utječe na ekspresiju brojnih gena unutar NAc-a, uključujući neke koji utječu na važan
neurotransmiter kemijski glutamat i prirodne spojeve slične opioidima u mozgu koje proizvodi
tijelo (Kalivas i McFarland, 2003; Nestler, 2001. U laboratoriju autorovog Sveučilišta u Teksasu
istražitelji su proučavali učinak kokaina na jednu određenu genetsku komponentu, protein naz‐
van ΔFosB.

ΔFosB

Kao i dopamin, ΔFosB je kemikalija koja određuje tempo. Međutim, umjesto da napusti stanicu
koja ga proizvodi i stimulira susjedne stanice kao dopamin, ΔFosB ostaje u svojoj izvornoj
stanici i stimulira određene gene. Kemikalije koje djeluju na ovaj način nazivaju se faktori
genetske transkripcije. Iako kokain utječe na nekoliko transkripcijskih čimbenika, njegovi učinci
na ΔFosB su najdugovječniji.

ΔFosB je prirodno prisutan u malim količinama u stanicama NAc-a, ali kronična izloženost
kokainu uzrokuje nakupljanje na visokim razinama (Nestler, Barrot i Self, 2001). Istraživači
vjeruju da ΔFosB može predstavljati važan molekularni "prekidač" u prijelazu sa zlouporabe
droga na ovisnost, uglavnom iz tri razloga:
 OD NAVALE DO OVISNOSTI, KOKAINSKI EFEKTI U MOZGU

(Umetak za mozak) Kokain kratkoročno uzrokuje euforiju, a dugoročno ovisnost svojim učincima na
limbički sustav mozga, koji se sastoji od brojnih regija, uključujući ventralno tegmentalno područje (VTA) i
nucleus accumbens (NAc), centre za už itak i osjećaj nagrade; amigdala i hipokampus, centri za pamćenje; i
prednji korteks, centar za vaganje i drž anje.

(Glavna ploča) Kokain uzrokuje nakupljanje neurotransmitera dopamina na sučelju između VTA stanica i NAc
stanica, izazivajući ugodne osjećaje i NAc stanične aktivnosti koje senzibiliziraju mozak na buduće
izlož enosti lijeku. Među aktivnostima su povećana proizvodnja genetskih transkripcijskih čimbenika,
uključujući ΔFosB; promijenjena aktivnost gena; promijenjena proizvodnja potencijalno mnogo proteina; i kli‐
janje novih dendrita i dendritičkih bodlji.

(Umetak grafikona) Vremenski tečajevi nakupljanja ΔFosB-a izazvanog kokainom i strukturnih promjena
povezanih s kokainom (klijanje dendrita) sugeriraju da ti neurobiološ ki učinci mogu biti temelj nekih
kratkoročnih, srednjoročnih i dugoročnih učinaka na ponaš anje lijeka.

Jednom stvorena, molekula ΔFosB traje 6 do 8 tjedana prije nego što se kemijski raspadne
(Nestler, Barrot i Self, 2001). Stoga svaka nova epizoda zlouporabe kokaina pogoršava
nakupljanje ΔFosB-a koje se nakupilo iz svih prethodnih epizoda tijekom otprilike 2 mjeseca.
Ako netko svakodnevno zloupotrebljava kokain, razina ΔFosB-a bit će cijelo vrijeme izuzetno
povišena.
Miševi s povišenim ΔFosB pokazuju skup ponašanja koja odgovaraju ponašanju ljudske
ovisnosti, dok miševi s normalnom razinom to ne čine. Suprotno tome, blokiranje
nakupljanja ΔFosB-a kod miševa tijekom režima izlaganja kokainu smanjuje takva ponašanja.
ΔFosB igra ulogu u genetskim strojevima koji određuju vrlo osnovna svojstva stanice,
uključujući vrlo dugoročna ili trajna, kao što su njezina struktura i sučelje s drugim
stanicama.

Eksperimentalni rezultati s ΔFosB

Autorov istraživački tim pretpostavio je da bi povećanje razine ΔFosB-a moglo promicati

ovisničko ponašanje neovisno o drugim učincima kokaina u mozgu. Da bismo istražili ovu ideju,
morali smo pronaći način za kontrolu razine ΔFosB kod životinja neovisno o izloženosti
kokainu. Molekularna biologija nam je dala alate da to postignemo. Uzgojili smo soj miševa koji
su genetski normalni s jednom ključnom razlikom: Proizvodnju ΔFosB-a unutar NAc miša
možemo uključiti i isključiti, po volji, davanjem ili uskraćivanjem kemikalije koja je potpuno in‐
ertna kod normalnih životinja.

Testirali smo reakciju životinja na kokain dok smo mijenjali razinu ΔFosB-a. Kada smo podigli
razinu ΔFosB-a u NAc-u, miševi su pokazivali ponašanja koja se smatraju pouzdanim pokaza‐
teljima da bi izlaganje ljudi istim uvjetima uzrokovalo ovisnost: Pokazali su veću osjetljivost na
lijek (reagirali su na doze jedne trećine onih potrebnih za stvaranje odgovora kod normalnih
životinja), sami su primijenili više droge i pokazali veći nagon (ili žudnju) za kokainom (radili su
dva do tri puta više kako bi dobili drogu) (McClung i sur., 2004. Nestler, Barrot i Self, 2001).
Suprotno tome, kada smo blokirali aktivnost ΔFosB-a, vidjeli smo suprotne učinke, ukupno otu‐
pljivanje odgovora životinja na lijek. Ovi rezultati sugeriraju da je nakupljanje ΔFosB-a kokaina
nužno i dovoljno za neke učinke na ponašanje lijeka, a posebno za njegovu sposobnost
povećanja žudnje za drogom i uzimanja droge (Nestler, 2001).

Daljnji tragovi o značaju ΔFosB-a

NAc je jedina regija mozga u kojoj se ΔFosB nalazi kod normalnih životinja. Međutim, nedavno
se pokazalo da kronična primjena kokaina povećava ΔFosB u nekoliko dodatnih regija mozga,
kao što su frontalni korteks i amigdala (McClung et al., 2004). Nakupine ΔFosB-a mnogo su
manje u tim regijama od onih koje kokain uzrokuje u NAc-u, a njihove posljedice u ponašanju
još uvijek nisu poznate. Primamljivo je, međutim, nagađati da prisutnost ΔFosB-a u frontalnom
korteksu može pridonijeti gubitku kontrole frontalnog korteksa nad kokainskim nagonima koji
se vide u ovisnosti. Iako još nemamo izravne dokaze o toj mogućnosti, ona predstavlja dodatni
mehanizam kojim ΔFosB može pridonijeti stanju ovisnosti.

Znanstvenici trenutno rade na identificiranju specifičnih gena koje ΔFosB stimulira da

proizvedu njegove učinke. Usporedbe gena izraženih u NAc živčanim stanicama kod miševa koji
čine ΔFosB u odnosu na miševe kojima nedostaje transkripcijski faktor otkrile su više od stot‐
inu promjena u ekspresiji gena posredovanih ΔFosB-om (McClung i Nestler, 2003). Ovaj rad je
također pokazao da ΔFosB uzrokuje više od 25 posto svih kroničnih promjena ekspresije gena
izazvanih kokainom u NAc-u - nalaz koji naglašava dominantnu ulogu ovog transkripcijskog fak‐
tora u posredovanju genetskih učinaka kokaina u mozgu. Jedan od gena stimuliranih ΔFosB-om
je enzim, kinaza ovisna o ciklinu-5 (CDK5), koja potiče rast živčanih stanica. Ovo otkriće bacilo
je novo svjetlo na mehanizme na kojima se temelje vrlo dugotrajni učinci kokaina na mozak
(Nestler, 2001).

DUGOROČNI UČINCI KOKAINA: PROMJENE U STRUKTURI Ž IVČANIH STANICA

Sa svojim dvomjesečnim životnim vijekom, ΔFosB ne traje dovoljno dugo da objasni zašto bivši
zlostavljači kokaina i dalje doživljavaju žudnju i recidiv nakon mjeseci i godina apstinencije.
Ekstremna postojanost tih obilježja ovisnosti ukazuje na to da kokain mora uzrokovati neke
jednako dugotrajne neurobiološke učinke. Znanstvenici su identificirali jednu potencijalno
ključnu vrstu promjene povezane s kokainom koja izgleda traje mnogo mjeseci nakon posljed‐
nje izloženosti kokainu, a možda i duže: promjena u fizičkoj strukturi živčanih stanica u NAc-u.
Kronična izloženost kokainu uzrokuje da se te stanice prošire i proklijaju novi izdanci na nji‐
hovim dendritima (Nestler, 2; Robinson i Berridge, 2001. Dendriti su vlakna slična granama
koja izrastaju iz tijela živčanih stanica i prikupljaju dolazne signale iz drugih živčanih stanica.
Baš kao što veća antena pokupi više radio valova, više dendritnih grana u NAc-u teoretski će
prikupiti veći volumen živčanih signala koji dolaze iz drugih regija - na primjer, hipokampusa,
amigdale i frontalnog korteksa. To će tim drugim regijama dati veći utjecaj na NAc, što bi moglo
potaknuti neke od vrlo dugovječnih promjena u ponašanju povezanih s ovisnošću. Na primjer,
poboljšani ulazi iz hipokampusa i amigdale mogli bi biti odgovorni za intenzivnu žudnju koja se
javlja kada se stimuliraju sjećanja povezana s lijekovima (npr. Priborom za lijekove).

Iako još ne znamo kako kokain pokreće živčane stanice NAc da rastu i niču novi izdanci, čini se
da je ΔFosB uključen. Sjetite se da je jedan od gena stimuliranih ΔFosB-om CDK5, poznati regu‐
lator rasta živčanih stanica. Kada se laboratorijske životinje tretiraju spojem koji deaktivira
CDK5 u NAc-u, a zatim im se daje kokain, ne dolazi do rasta živčanih stanica koji je normalno
povezan s izlaganjem lijeku.

INDIVIDUALNI RIZIK ZA OVISNOST O KOKAINU

Š to određene pojedince čini posebno ranjivima na ovisnost, a druge relativno otpornima?

Opsežne epidemiološke studije pokazuju da je otprilike polovica rizika osobe za ovisnost o
kokainu ili drugim drogama genetska (Goldstein, 2001; Nestler i Malenka, 2004. Ovaj stupanj
nasljednosti premašuje stupanj mnogih drugih stanja koja se smatraju vrlo nasljednima, kao
što su dijabetes tipa 2 (koji nije ovisan o inzulinu), hipertenzija i rak dojke.

Specifični geni koji daju rizik za ovisnost o kokainu ostaju nepoznati. Jedna od mogućnosti je da
su barem neki od njih isti geni koji su pogođeni izloženošću kokainu. Na primjer, varijacije u
genima koji kodiraju ΔFosB ili bilo koji od stotina drugih gena pogođenih kokainom mogle bi
vjerojatno pridonijeti genetskom riziku za ovisnost. Lako je zamisliti, ilustraciju, da bi pojedinac
s genom koji izražava ΔFosB na visokim razinama mogao biti skloniji ovisnosti; takva bi osoba
bila analogna eksperimentalnim miševima koji su dizajnirani da proizvode više ΔFosB-a i koji
su, posljedično, skloniji ovisnosti. Također je moguće da su drugi geni - geni koji nisu pogođeni
izloženošću kokainu - odgovorni. U tijeku je rad na ispitivanju tih alternativa.

Pronalaženje gena ranjivosti ovisnosti omogućit će nam da identificiramo pojedince koji su

izloženi posebnom riziku od poremećaja ovisnosti i ciljamo ih na obrazovne i druge preven‐
tivne mjere. Također će nam pomoći da shvatimo kako čimbenici osim genetike doprinose
razvoju ovisnosti. Na primjer, odavno je poznato da stres može povećati rizik pojedinca za ovis‐
nost, ali kako stres proizvodi taj učinak i zašto to čini kod nekih pojedinaca, ali ne i kod drugih,
ostaje misterija.

KLINIČKE POSLJEDICE

Istraživanje za razumijevanje neurobiologije ovisnosti o kokainu ključno je jer dostupni tret‐

mani ne djeluju za svakoga, a najsigurniji put prema konačnim tretmanima, pa čak i izlječenju,
kao i prevenciji, je kroz veće uvažavanje temeljnih neurobioloških mehanizama (Goldstein,
2001; O'Brien, 2003. Identifikacija temeljnih bioloških mehanizama bila je ključna za sve veće
napretke u liječenju drugih medicinskih poremećaja i nema razloga misliti da će ovisnost biti
drugačija.
Do danas se većina napora za razvoj novih lijekova za liječenje ovisnosti o kokainu usredotočila
na sprječavanje ili suzbijanje akutnih učinaka lijeka. Kokainska "cjepiva", na primjer, dizajnirana
su da vežu molekule kokaina u krvi s antitijelima i tako ih sprječavaju da uđu u mozak. Srodni
pristup nastoji razviti lijek koji sprječava kokain da veže dopaminski transporter, a da sam po
sebi ne ometa normalnu funkciju dopamina. Drugi pristupi pokušavaju iskoristiti činjenicu da
akutni učinci kokaina na mozak uključuju povećanu aktivaciju dopaminskih receptora. NAc
živčane stanice čine pet vrsta dopaminskih receptora; Lijekovi koji utječu na funkcioniranje
jednog ili više njih mogli bi, u teoriji, proizvesti palijativni učinak na ovisnost o kokainu. U
svakom od tih područja u tijeku su napori, uključujući klinička ispitivanja, ali do sada nije
zabilježen jasan napredak.

Potencijalno ograničenje ovih pristupa je da se usredotočuju na početne akcije kokaina, a ne na

dugotrajne promjene koje su prisutne u mozgu nakon što se utvrdi ovisnost. Lijek usmjeren na
sprječavanje ili preokretanje takvih promjena mogao bi biti učinkovit pristup liječenju ovisnosti
o kokainu. Postoje doslovno stotine proteina koji bi mogli biti ciljani u razvoju takvog lijeka. Na
primjer, ΔFosB, ili bilo koji od stotinjak proteina koje regulira, predstavljaju moguće mete li‐
jekova. Isto vrijedi i za brojne dodatne molekularne promjene koje su uključene u ovisnost o
kokainu. Receptori glutamata i receptori za prirodne tvari slične opioidima u mozgu (npr. κ opi‐
oidni receptori) dva su primjera.

Na kraju će se razviti učinkoviti lijekovi za liječenje ovisnosti o kokainu, a najbolja strategija za

napredak u ovom području je ciljanje neurobio-logičkih mehanizama, poput gore opisanih.
Iako proces traje jako dugo - može potrajati 10 do 20 godina da se prijeđe s identifikacije meh‐
anizma bolesti na razvoj novog liječenja - ovaj rad je u tijeku i predstavlja najveću nadu za one
koji su ovisni.

Ljudi često pitaju: Je li moguće liječiti ovisnost o drogama drugim lijekom? Nije li ovisnost
složen psihološki i socijalni fenomen koji zahtijeva psihološke i socijalne tretmane? Odgovor na
oba pitanja je "da".

Iako u prezentaciji i dijagnostici ovisnosti prevladavaju psihološki i socijalni čimbenici, bolest je

u svojoj srži biološka: promjene koje fizička tvar (lijek) uzrokuje u ranjivom tjelesnom tkivu
(mozgu). Današnji tretmani ne kontroliraju učinkovito biologiju ovisnosti, ostavljajući ovisnika s
dramatično izmijenjenim limbičkim sustavom. On ili ona tada moraju raditi protiv moćnih
bioloških sila kako bi se oporavili od ovisnosti; Oni koji uspiju često to čine tek nakon mnogih
pokušaja, a mnogi ne uspijevaju.

Iako je lijek koji se suprotstavlja snažnim biološkim silama ovisnosti neophodan, to neće biti
"čarobni metak". Ljudi koji se oporavljaju od ovisnosti uvijek će trebati podršku i rehabilitaciju
kako bi obnovili svoje živote. Vjerojatno učinkoviti psihosocijalni tretmani za ovisnost djeluju
uzrokujući promjene u mozgu, možda čak i neke od istih promjena koje će proizvesti učinkoviti
lijekovi. Iako je trenutno dostupno vrlo malo informacija o neurobiološkim mehanizmima na
kojima se temelje psihosocijalni tretmani, ovo je tema od velikog interesa.

ZAKLJUČAK
U posljednja dva desetljeća znanstvenici su utvrdili kako kokain proizvodi intoksikaciju svojim
početnim učincima u limbičkom sustavu mozga, a mi počinjemo shvaćati neurobiološke meha‐
nizme na kojima se temelje kasniji razvojni i dugotrajniji učinci žudnje i ranjivosti recidiva.
Među najintrigantnijim od ovih mehanizama je povišenje faktora genetske transkripcije ΔFosB,
molekule koja traje otprilike 2 mjeseca i teoretski može promicati strukturne promjene neu‐
rona koje imaju potencijalno cjeloživotnu postojanost. Najvažniji cilj za sljedeće desetljeće je
pretočiti znanje koje smo već stekli, zajedno sa svim budućim napretkom koji napravimo, u
bolje tretmane za ovisnost.

PRIZNANJA

Ovaj rad podržan je bespovratnim sredstvima NIDA-e R37-DA-07359, P01-DA-08227 i K05-DA-

00404.

REFERENCE

1. Goldstein A. Ovisnost: Od biologije do politike droga. 2. izdanje Oxford: Oxford University Press; 2001. [Google znalac]

2. Hyman SE, Malenka RC. Ovisnost i mozak: Neurobiologija prisile i njezina upornost. Recenzije prirode. Neuroznanost.
2001. 2(10):695–703. [PubMed] [Google znalac]

3. Kalivas PW, McFarland K. Mož dani sklopovi i vraćanje ponaš anja koje traž i kokain. Psihofarmakologija (Berlin)
2003.; 168(1–2):44–56. [PubMed] [Google znalac]

4. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroznanost ovisnosti. Neuron. 1998; 21(3):467–476. [PubMed] [Google znalac]

5. McClung CA, Nestler EJ. Regulacija ekspresije gena i nagrade za kokain od strane CREB-a i ΔFosB-a. Neuroznanost o
prirodi. 2003; 6(11):1208–1215. [PubMed] [Google znalac]

6. ΔFosB: Molekularni prekidač za dugoročnu prilagodbu. Molekularno istraživanje mozga. 2004; 132(2):146–154.
[PubMed] [Google znalac]

7. Nestler EJ. Molekularna osnova neuronske plastičnosti u podlozi ovisnosti. Recenzije prirode. Neuroznanost. 2001.
2(2):119–128. [PubMed] [Google znalac]

8. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. ΔFosB: Molekularni prekidač za ovisnost. Zbornik radova Nacionalne akademije
znanosti SAD-a. 2001; 98(20):11042–11046. [Besplatni članak PMC-a] [PubMed] [Google znalac]

9. Nestler EJ, Malenka RC. Ovisnik o mozgu. Znanstveni Amerikanac. 2004; 290(3):78–85. [PubMed] [Google znalac]

10. Istraž ivanje napreduje u razumijevanju i liječenju ovisnosti. Američki časopis o ovisnostima. 2003; 12(Suppl 2):S36–
S47. [PubMed] [Google znalac]

11. Robinson TE, Berridge KC. Poticaj-senzibilizacija i ovisnost. Ovisnost. 2001; 96(1):103–114. [PubMed] [Google
znalac]

12. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Ovisni ljudski mozak: Uvidi iz slikovnih studija. Časopis za klinička ispitivanja.
2003; 111(10):1444–1451. [Besplatni članak PMC-a] [PubMed] [Google znalac]