Translated from English to Vietnamese - www.onlinedoctranslator.

com

Bài giảng 4

KHÁNG SINH KHÁNG SINH

Aminoglycoside
Phương-Thùy Thị PHAN, MS
 Đề xuất đọc

1) Beale, JM, Block, JH (2011). Giáo trình Hóa dược và dược phẩm hữu cơ
Wilson và Gisvold 12quần quèấn bản, Lippincott Williams & Wilkins:
Baltimore. Chương 8. Kháng sinh kháng khuẩn, trang 258-329.

2) Thomas LL, David AW (2013). Nguyên lý hóa dược của Foye 7quần quèấn
bản, Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore. Chương 33. Thuốc
kháng sinh và thuốc chống vi trùng, trang 1073-1124.

3) Lê Minh Trí, Huỳnh Thị Ngọc Phương (2017). Hóa dược 1 (Dùng cho đào
tạo dược sĩ đại học), NXB Giáo Dục Việt Nam. Bài 8. Kháng sinh họ
aminosid, trang 210-226.

29/7/2020 2
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 Bàn thắng

1) Xác định đặc điểm cấu trúc của thuốc kháng sinh aminoglycoside

2) Mô tả cơ chế tác dụng của kháng sinh aminoglycoside

3) Mô tả SAR của kháng sinh aminoglycoside

4) Phân tích quá trình tổng hợp các aminoglycosid thông dụng

5) Biết thông tin cơ bản về aminoglycoside

29/7/2020 3
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 1. GIỚI THIỆU

Streptomycin(1943)
bị cô lập từStreptomyces griseus Selman Abraham Waksman
loại kháng sinh đầu tiên có tác dụng chống lại bệnh lao Giải Nobel về Sinh lý học và Y học (1952)

29/7/2020 4
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 2. CƠ CẤU CHUNG

N-Metyl-alpha-L-glucosamine

Streptose
Streptidine
(N1,N3-bis(aminoiminomethyl)streptamine)
Streptomycin

Heterside tự nhiên(glycoside)

- Aglycone (genin): aminocyclitol/1,3-diaminoinositol

- Glycone: đường, ít nhất một loại đường amin

29/7/2020 5
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 2. CƠ CẤU CHUNG

Aminocyclitol

Streptidine Streptamine 2-Deoxystreptamine Spectinamine Fortamine

Đường

D-glucosamine Garosamine Purpurosamine Sisosamin Streptose

29/7/2020 6
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 3. PHÂN LOẠI

1,4-
1,3-Diaminocyclitol
genin Diaminocyclitol
Streptamine Streptidine 2- Deoxystreptamine Fortamine
(4,5) (4,6)
Neomycin Kanamycin
Tự nhiên Spectinomycin Streptomycin Paramomycin gentamicin Fortamicin
Lividomycin Tobramycin
Ribostamycin Sisomicin
Amikacin
Dihydro Dibekacin
Bán tổng hợp dactimicin
streptomycin Netilmicin
Arbekacin

-mycin(Streptomyces spp.); -micin(Micromonospora spp.)

29/7/2020 7
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 4. CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG Diệt khuẩn

Sơ đồ đơn giản hóa dịch mã mRNA

29/7/2020 số 8
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 5. PHỔ KHÁNG NHIỄM

Vi khuẩn gram dương Vi khuẩn gram âm Các vi sinh vật khác

Staphylococcus biểu bì vi khuẩn Acinetobactersp. Mycobacterium tuberculosis

Staphylococcus aureus Vi khuẩn Citrobactersp. (chỉ Streptomycin)
Listeria monocytogenes Vi khuẩn đường ruộtsp., Entamoeba histolytica (uống
Corynebacter jeikeium Escherichia coli chỉ paromomycin)
Klebsiellasp.
Proteus thô tục
Providenciasp.
Pseudomonas aeruginosa
vi khuẩn Salmonellasp.

Serratia marcesans
Shigellasp.

- Phổ kháng sinh rộng chống lại vi khuẩn gram dương và gram âm hiếu khí
- Tác dụng bổ sung hoặc hiệp đồng với β-lactam và glycopeptide (vancomycin)
- Sử dụng trong các trường hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn gram âm
29/7/2020 10
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 5. SAR

Các đặc điểm cấu trúc quan trọng chịu trách nhiệm cho sự tương tác của aminoglycoside với
rRNA của tiểu đơn vị 30S bao gồm:

1.Nhóm thế ở vị trí 6′ của vòng I

2.Số nhóm amino được proton hóa của vòng I
3.Mối liên kết giữa các vòng đường và phân tử deoxystreptamine trung tâm (vòng
II)

6''
4'' 5'' 2' 3'
4'
1''
3'' 2'' 1' 5' 6'
4
5
6
2
1 3

Kanamycin A
29/7/2020 11
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 5. SAR

Vòng I: cực kỳ quan trọng đối với hoạt động kháng khuẩn phổ rộng đặc
trưng

1.TÔINó cực kỳ quan trọng đối với hoạt động kháng khuẩn phổ rộng đặc trưng
2.Là nơi chính để vô hoạt enzyme
3.Chức năng amino ở vị trí 6′ và 2′ rất quan trọng đối với hoạt động

6''
4'' 5'' 2' 3'
4'
1''
3'' 2'' 1' 5' 6'
4
5
Nhẫn III 6 Đổ chuông cho tôi

2
1 3
Vòng II

Kanamycin A
29/7/2020 12
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 5. SAR

4.Quá trình methyl hóa ở 6′-carbon hoặc 6′-amino tạo ra khả năng kháng acetyl hóa
enzyme và KHÔNG làm giảm hoạt tính kháng khuẩn (ví dụ gentamycin C1)
5.Việc loại bỏ 3′-hydroxyl hoặc 4′-hydroxyl hoặc cả hai trong kanamycins (ví dụ
3′,4′dideoxykanamycin B) hoặc getamicin (ví dụ netilmicin) làm tăng khả năng kháng
phosphoryl hóa và KHÔNG làm giảm hoạt tính kháng khuẩn
6. Phosphoryl hóa 3′-hydroxyl làm giảm liên kết với tiểu đơn vị 30S

6''
4'' 5'' 2' 3'
4'
1''
3'' 2'' 1' 5' 6'
4
5
Nhẫn III 6 Đổ chuông cho tôi

2
1 3
Vòng II

Kanamycin A
29/7/2020 13
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 5. SAR

Vòng II (vòng deoxystreptamine): Có thể sửa đổi một số nhóm chức năng mà
không làm mất hoạt tính
1.Acetyl hóa nhóm 1-amino của kanamycin A để tạo thành amikacin)
2.Tùy thuộc vào loại aminoglycoside, vòng có thể là ribose, streptose (vòng 5 cạnh)
hoặc streptamine (vòng 6 cạnh)

6''
4'' 5'' 2' 3'
4'
1''
3'' 2'' 1' 5' 6'
4
5
Nhẫn III 6 Đổ chuông cho tôi

2
1 3
Vòng II

Kanamycin A
29/7/2020 14
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 5. SAR

Vòng III: Ít nhạy cảm hơn với những thay đổi trong nhóm chức năng so với Vòng I và II

1.Hoạt động của nhóm chức 2′′ NH2 > OH > H

2.Nhóm amino 3′′ có thể là amin 1° hoặc 2° đang hoạt động
3.Nhóm 4'' hydroxyl có thể ở vị trí trục hoặc xích đạo

6''
4'' 5'' 2' 3'
4'
1''
3'' 2'' 1' 5' 6'
4
5
Nhẫn III 6 Đổ chuông cho tôi

2
1 3
Vòng II

Kanamycin A

29/7/2020 15
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 6. DƯỢC ĐỘNG HỌC LIÊN QUAN ĐẾN HÓA HỌC

• Hấp thụ

ồCó sự hấp thu tối thiểu (<1%) aminoglycoside từ

đường tiêu hóa

• Thuốc uống dùng để điều trị nhiễm trùng đường tiêu hóa hoặc chuẩn bị ruột cho phẫu thuật

ồBỏng rộng và tổn thương da có thể cho phép hấp thụ từ

ứng dụng chuyên đề

ồDa nguyên vẹn, bị viêm có khả năng hấp thụ không đáng kể

29/7/2020 16
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 6. DƯỢC ĐỘNG HỌC LIÊN QUAN ĐẾN HÓA HỌC

• Phân bổ

ồChủ yếu ở khoang mạch máu và mô kẽ

ồSự thâm nhập kém của BBB

ồCó thể đi qua nhau thai vào cuối thai kỳ và gây ra dị tật thai nhi
độc tính trên tai

29/7/2020 17
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 7. CƠ CHẾ KHÁNG VI KHUẨN

1) Vô hiệu hóa hoặc sửa đổi thuốc: vi khuẩn tạo ra các enzyme qua trung gian yếu tố
R
- N-acetyl hóa (aminoglycoside acetylase [AAC])
- ồ-phosphoryl hóa (aminoglycoside phosphorylase [APH])
- ồ-adenylation (aminoglycoside nucleotide transferase [ANT])

2) Thay đổi vị trí mục tiêu hoặc vị trí ràng buộc: đột biến điểm ở vị trí A của ribosome

3) Giảm hấp thu aminoglycoside vào tế bào vi khuẩn:đột biến ở hệ thống vận chuyển
phụ thuộc năng lượng

29/7/2020 18
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 7. CƠ CHẾ KHÁNG VI KHUẨN

AC=acetyl hóa;Quảng cáo=adenyl hóa;Phở=sự phosphoryl hóa

Từ nguyên tắc hóa dược của FOYE, 7quần quèchủ biên, Thomas LL, David AW; Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore, 2013.
Chương 33. Thuốc kháng sinh và thuốc chống vi trùng, trang 1107
29/7/2020 19
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
7. CƠ CHẾ KHÁNG VI KHUẨN

gentamicin

Amikamicin

Kanamycin A

KM Krause và cộng sự.Cold Spring Harb Perspect Med 2016;6:a027029

 8. TÁC DỤNG PHỤ

• Độc tính trên tai

ồ Bộ máy tiền đình: Streptomycin

ồ Ốc tai: Amikacin, dihydrostreptomycin

ồ Cả hai: Gentamicin, tobramycin, dibekacin

ồ Neltimicin: ít độc tính trên tai

• Độc tính trên thận

ồHầu hết các aminoglycoside có thể gây tổn thương ống lượn gần ở thận.

29/7/2020 21
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 9. TỔNG HỢP

- Khác biệt với một trong haiStreptomycesspp. (the - mycins) hoặc

Micromonosporaspp. (the - micins)

ồStreptomycin bị tách khỏiStreptomyces griseus

ồGentamicin bị lệch khỏiMicromonospora ban xuất huyết

29/7/2020 22
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
9. TỔNG HỢP

Shane J. Caldwellet al. Chất kháng khuẩn Chemother 62:e00202-1822

 GENIN STREPTIDIN

N-Metyl-alpha-L-glucosamine Streptidine

Streptose

Streptomycin

Dihydrostreptomycin
29/7/2020 24
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 GENIN 2-DEOXYSTREPTAMINE (4,6)

Kanamycin(Kanamycin A) gentamicin(gentamicin C2) Tobramycin

Amikacin Arbekacin

Netilmicin
 GENIN 2-DEOXYSTREPTAMINE (4,5)

R1= nhân sự2= CH2NH2 Neomy cin B Neomycin A(neamine)

R1= CH2NH2R2= HNeomycin C

29/7/2020 26
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 GENIN STREPTAMIN

Spectinomycin

29/7/2020 27
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES
 GENIN FORTAMINE

dactimicin
Fortamicin A

29/7/2020 28
H01033-BÀI 4-AMINOGLYCOSIDES