28/08/2023

Chương 8 MỤC TIÊU HỌC TẬP

THUỐC CHỐNG VIRUS Trình bày được:
1. Tên các thuốc điều trị virus HIV, cúm và Herpes
2. Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa ứng dụng
trong bào chế - kiểm nghiệm – bảo quản, tác
dụng, chỉ định, liều dùng của các thuốc:
Zidovudin, Oseltamivir, Acyclovir.

ĐẠI CƯƠNG VỀ VIRUS Cấu tạo của virus

Thành phần chính
Virus là những vi sinh vật nhỏ nhất, kích thước ≤
-Lõi acid nucleic: hoặc là ADN
0,2µm, chỉ quan sát được bằng kính hiển vi điện tử (trừ hoặc ARN, vật liệu mang tính
virus đậu mùa-0,25µm). chất di truyền
-Vỏ capsid: tạo thành bởi nhiều
Các virus không có ATP để có thể tự nhân lên → phải ký đơn vị protein, bảo vệ lõi acid
nucleic.
sinh trong tế bào sống, nhờ vào chuyển hóa của tế bảo
chủ để phát triển và chỉ ký sinh trong các tế bào chủ
thích nghi → Gây ra nhiều bệnh nguy hiểm và có thể là Phân loại
nguyên nhân gây ung thư.
ADN virus
Thành phần khác
-Một số có màng bọc lipid bên
ngoài vỏ capsid.
-Một số có thêm phần
glucoprotein bên ngoài màng
bọc, biểu thị như những gai nhỏ
giúp virus bám vào tế bào chủ
ARN virus

1
 28/08/2023

Các nhóm virus ADN Các nhóm virus ARN

Virus Bệnh Vaccin
Virus Bệnh Vaccin Enterovirus Bại liệt Có (sống và chết)
Rhinovirus Cảm lạnh Không
Herpes simplex typ 1
Sốt phồng da Có Alphavirus Viêm não Có
(HSV1) Flavivirus Sốt vàng Có
Herpes simplex typ 2 Rubivirus Sởi Rubella Có
Herpes sinh dục Có
(HSV2) Virus dại Dại Có (hiệu quả)
Herpes zoster(varicella) Thủy đậu Có Parainfluenzavirus Viêm đường hô hấp cấp Không
Morbilivirrus Sởi measles Có
Các triệu chứng đường hô hấp Pneumovirus Viêm đường hô hấp cấp trẻ em Có
Adenovirus người Không
trên Các virus cúm Cúm, viêm đường hô hấp cấp typ A, B, C Có
Varila Đậu mùa Có (hiệu quả) Oncomavirus Bạch cầu tế bào T ở người Không
Bệnh AIDS và các bệnh phức hợp có liên quan
HIV Không
Virus hepatitis (HBV) Viêm gan cấp-mãn Có AIDS
Hepatitis A Viêm gan cấp Có
Deltavirus Viêm gan cấp Không

Chu trình phát triển của virus PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH DO VIRUS

5 giai đoạn: • Kháng sinh hầu như không có tác dụng đối với các
1. Xâm nhập (Virus gắn vào màng tế bào, xâm nhập virus.
vào trong bào tương tế bào). • Phòng chống virus hiệu quả nhất là: sử dụng
2. Phá hủy màng capsid (Sử dụng enzym của tế bào vaccin. Tuy nhiên còn nhiều bệnh do virus gây nên
hoặc enzym có trong virus, để giải phóng genom chưa có vaccin hữu hiệu
virus vào tế bào chủ). • Đã có một số thuốc điều trị bệnh do virus:
3. Tạo thành virus - Thuốc chống HIV/AIDS
4. Lắp ráp virus mới - Thuốc phòng và điều trị cúm
5. Giải phóng virus mới (Virus xuyên qua màng tế - Thuốc chống Herpes virus
bào chủ và ra ngoài) - Thuốc chống virus gây viêm gan B

2
 28/08/2023

THUỐC CHỐNG HIV/ AIDS

• AIDS: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (Acquired
immunodeficiency syndrome) do virus HIV gây ra (Human
immunodeficiency virus).
• Thời gian ủ bệnh: 10 - 12 năm (15 năm)
• Giai đoạn cuối: Mất miễn dịch, suy kiệt, bội nhiễm và tử
vong.
• Biểu hiện rõ nhất: lở loét toàn thân.
• Ngoài tác động xấu của virus HIV, bệnh nhân còn rất dễ
nhiễm nhiều loại vi khuẩn và virus khác gây nên tình trạng
bệnh càng phức tạp (ARC: AIDS related complex).
• Phân loại: 2 typ (HIV1 và HIV2). Khả năng lây nhiễm: HIV1
cao hơn HIV2

Các đường lây truyền chính Tác dụng của thuốc lên các giai đoạn trong chu
kỳ nhân lên của virus
• Ức chế cố định: ức chế sự thâm nhập của virus vào
TB, ức chế sự tan chảy màng virus và màng TB chủ.
• Ức chế enzym sao mã ngược
• Ức chế enzym hoà đồng, ngăn cản hoà đồng hệ gen
virus với hệ gen TB chủ…
• Ức chế sự tạo thành cấu trúc tiền virus (ức chế enzym
protease).
• Ức chế lắp ghép ARN virus với các mảnh protein để
tạo thành virus mới.

3
 28/08/2023

O
Các thuốc điều trị ZIDOVUDIN (AZT) H N
CH3

Các dẫn chất nucleosid: Các thuốc khác

9-cloro-tibo
Tên khác: Azidothymidin O N
Zidovudin (AZT) HO H2C O
Foscarnet BD: Apo-Zidovudin; Novo-AZT;
Didanosin (DDI)
Retrovir
Zalcitabin (DDC) Interferon
Nevirabine
1. Tính chất: N3
Lamivudin
Delavirdine - Dạng tinh thể trắng hoặc hơi nâu. C10H13N5O4 Ptl: 267,2
Emtricitabin
Efavirenz - Khó tan trong nước, trong
Stavudin Tên khoa học: 1-(3-azido-2,3-
CD4 hòa tan tái tổ hợp
ethanol.
Abacavir sulfate dideoxy--D-ribofuranosyl)-5-
Dược liệu chống HIV/AIDS - [α]D25 = + 60,5 +63,0 ( 1% methylpyrimidin-2,4(1H,3H)-dione.
0 0
Các chất ức chế Protease:
/ethanol).
Indinavir sulfate
- λmax=266,5nm.
Ritonavir
Amprenavir

3. Tác dụng:
ZIDOVUDIN (AZT) ZIDOVUDIN (AZT)
Hoạt tính kháng virus HIV
Định tính: mạnh (HIV1 và HIV2).
ZIDOVUDIN
- Phổ hồng ngoại
Phosphoryl hóa Thymidin kinase (TK)
- Sắc ký lớp mỏng, phát hiện vết bằng đèn tử ngoại ở TK
254nm Monophosphat zidovudin Diphosphat và triphosphat
zidovudin
- Xác định tạp chất: sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)
Định lượng: sắc ký lỏng (UV hoặc HPLC)
Cạnh tranh ức chế enzym Cạnh tranh ức chế phiên mã ngược
thymidin kinase của tế bào với thymidin triphosphat (TTP)
2. Dược động học:
Thức ăn nhiều mỡ làm chậm và giảm hấp thu Giảm mức TTP trong tế bào

Quá trình tổng hợp acid nhân của virus ngừng lại

4
 28/08/2023

Nucleosid thật Nucleosid giả

ZIDOVUDIN (AZT)
5. Tác dụng không mong muốn:
ZIDOVUDIN (AZT) - Suy tủy xương → thiếu máu 6. Chống chỉ định:
- Giảm bạch cầu hạt, tiểu cầu - Mẫn cảm với Zidovudin
- Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn, - Biến loạn về huyết học (tỷ
tiêu chảy, đau dạ dày, ruột lệ Hemoglobin <7,5g/100ml
1(2-deoxy --D ribofuranosyl)
- Da: phát ban và bạch cầu đa nhân
Azidothymidin - Ngoài ra: sốt, đau cơ, ngủ gà, khó
4. Chỉ định: 5-methyluracil <7,5x103/l)
chịu, choáng, tê bại, mất ngủ, khó thở,
- Điều trị nhiễm HIV – 1 khi lượng CD4 ≤ 500/mm3 đau đầu
- Điều trị AIDS.
- Điều trị bệnh do một số virus khác 7. Liều dùng: Người lớn: 500-600mg/ngày
- Dùng cho phụ nữ có thai nhằm giảm nguy cơ lây truyền từ Trẻ em trên 3 tháng tuổi: 150mg/6h/lần
mẹ sang con khi (Cân nhắc giữa hiệu quả điều trị và ADR để lựa 8. Dạng bào chế:
chọn thời điểm dùng thuốc). Nang 100mg, Viên nén 300mg, Dung dịch tiêm 10mg/ml

NH2
DIDANOSIN (DDC) LAMIVUDIN N THUỐC ĐIỀU TRỊ CÚM
O N
O
N HO CH 2 • Khái niệm:
H N O
Cúm là bệnh nhiễm trùng hô hấp cấp do nhiều chủng virus cúm
N
N
O Chỉ định: S gây ra.
HO-H 2C
- Điều trị HIV và viêm gan B mãn Hầu hết do virus cúm typ A, ít gặp cúm typ B và C.
tính
Đã xác định nhiều phân typ cúm A như: H1N1; H2N2; H3N2, H9N2
Chỉ định: điều trị nhiễm - Phối hợp AZT để điều trị nhiễm và H5N1. trong đó H5N1 có độc tính mạnh.
HIV-1, điều trị AIDS ở HIV ở người lớn và trẻ em trên 12
tuổi • Triệu chứng cúm:
người lớn, trẻ em trên 6
tháng tuổi với bệnh nhân Combivir: 150mg 3TC - Mệt mỏi, sốt, ớn lạnh, ho, đau mình mẩy.
không sử dụng được bằng 300mg AZT - Triệu chứng thiếu oxy, suy tim phổi, biến chứng hệ TKTW, mất
zidovudin - Kết hợp AZT làm giảm nguy cơ nước nặng
truyền bệnh từ mẹ sang con - Dễ bị các nhiễm trùng thứ phát khác.

5
 28/08/2023

Phòng và điều trị

• Phòng: Vaccin (dùng các chủng A H1N1 và A H3N2 )

• Điều trị:
- Triệu chứng: thuốc giảm đau như paracetamol, aspirin,
ibuprofen…
- Nguyên nhân: Amantadin hydroclorid, Rimantadin
hydroclorid, Ribavirin, Interferon, Oseltamivir (Tamiflu),
Zanamivir

OSELTAMIVIR OSELTAMIVIR PHOSPHAT

PHOSPHAT
Tên khác: Tamiflu
Tính chất:
- Bột màu trắng hoặc gần trắng
- Tan trong nước, methanol
Định tính:
- SKLM
- Đo góc quay cực:
[α]D25°C = -30,7 →-32,6°
- Đo IR
- Phản ứng của ion phosphat
C16H28N2O4.H3PO4 Ptl: 410,4
Định lượng:
- HPLC
- PP môi trường khan với
acid percloric 0,1M, dung môi
acid acetic khan, xđ điểm kết
thúc bằng đo thế.
2. Tác dụng:
Oseltamivir là tiền thuốc, bị thủy phân tại gan (nhờ esterase)
tạo ra chất có hoạt tính ức chế mạnh và chọn lọc enzym
neuraminidase của virus cúm A và B → ngăn cản việc giải phóng
các hạt virus khỏi tế bào bị nhiễm, do đó virus không lan truyền
sang các tế bào khác.
3. Chỉ định:
- Điều trị: người lớn và trẻ em có triệu chứng điển hình của cúm
trong thời kỳ có dịch. Uống sớm, khi có triệu chứng chưa quá 2
ngày
- Dự phòng: dự phòng sau phơi nhiễm cho người lớn và trẻ em > 1
tuổi. Dùng sớm, chậm nhất trong 2 ngày sau khi tiếp xúc với người
bị cúm

6
 28/08/2023

OSELTAMIVIR PHOSPHAT AMANTADIN HYDROCLORID RIMANTADIN HYDROCLORID

CH3
NH2 CH NH2
. HCl . HCl

Chỉ định: Chỉ định:

- Phòng và điều trị bệnh cúm
typ A
- Điều trị Parkinson và hội
chứng Parkinson
- Phòng và điều trị bệnh cúm
typ A
(Tác dụng mạnh gấp 4 lần
Amantadin)

THUỐC ĐIỀU TRỊ HERPES VIRUS (HPV)

• Herpes virus gồm một số chủng như:
- Herpes simples virus (HSV): HSV1+HSV2
- Varicella Zoster Virus (VZV)
- Eptein Barr Virus (EBV)
- Cytomegalo Virus (CMV)
• Virus Herpes thường gây ra các bệnh nhiễm khuẩn ở da,
niêm mạc, bệnh Zona, viêm não và có chủng có thể gây ra
ung thư.
• Thuốc điều trị:
- Các dẫn chất Guanin: Acyclovir, Penciclovir, Ganciclovir…
- Các dẫn chất kiểu Nucleosid: Idoxuridin, Trifluridin, Vidarabin,
Ribavirin…

7
 28/08/2023

O 7
1 6 N
ACYCLOVIR HN
5
8
2 N9
H2N N 4
1. Tính chất: 3 CH2OCH2CH2OH
- Bột kết tinh trắng, nóng chảy ở 230oC
- Khó tan trong nước, không tan trong dung môi hữu cơ, tan trong dd kiềm
loãng hoặc acid vô cơ
Định tính:
- Phổ IR
- Sắc ký lớp mỏng: Amoni sulfat 5% : Amoniac : propan-1-ol (60: 30:10)
với Silicagel F254
Định lượng:
- PP môi trường khan: hòa chế phẩm vào acid acetic khan, định lượng
bằng acid percloric 0,1M
- PP đo phổ tử ngoại: max = 255nm trong môi trường acid

ACYCLOVIR Cơ chế: ACYCLOVIR

- Phosphoryl hóa thành Acyclovir triphosphat
- Ức chế ADN polymerase: được thu nhận vào ADN
của virus, tác động như là nhánh cuối cùng. Cấu tạo 2. Chỉ định: Chống lại các Herpes virus, đặc biệt là HSV1
không có nhóm 3’-OH nên ức chế ADN polymerase. - Điều trị nhiễm Herpes Simplex ở da và niêm mạc (thủy đậu), viêm giác
mạc, Herpes sinh dục khởi phát và tái phát.
Trong tÕ bµo
O O - Điều trị zona thần kinh
N Viral Phosphryl ho¸
HN HN
N
GMP kinase - Dự phòng Virus Herpes ở các bệnh do Varicella Zoster ở trẻ em, bệnh
O
N
Thymidin
tÕ bµo
viêm não do Herpes...
N N
H2N N Kinase
H2N N HN - Dự phòng nhiễm Herpes cho BN suy giảm miễn dịch, cấy ghép tạng.
HOCH 2 O P OCH 2 O N
H2N N
Ngoµi tÕ bµo Acyclovir MP P P OCH 2 O 3. Tác dụng phụ (uống): Thận trọng:
O Phosphatase
Acyclovir DP
•Rối loạn tiêu hóa. • Phụ nữ mang thai và thời kỳ
N tÕ bµo •Suy giảm chức năng thận cho con bú.
HN
øc chÕ DNA •Tăng men gan • BN suy thận
N
H2N N polymerase •Thần kinh: đâu đầu, choáng váng
P P P OCH 2 O siªu vi khuÈn •Dị ứng
Acyclovir TP

8
 28/08/2023

ACYCLOVIR
Dạng bào chế và liều dùng:
Viên: 200mg x 5 lần/24h
Tiêm: TM chậm 5-10mg/kg/24h
Kem bôi ngoài da : 5 lần/ngày, dùng từ 5-10 ngày để điều trị Herpes virus
da, cơ quan sinh dục.
Mỡ tra mắt: Điều trị viêm giác mạc do herpes virus