BÀI GIẢNG:

HOÁ PHÓNG XẠ

GS.TS. MAI TRỌNG KHOA

 Mục tiêu học tập

1. Trình bày được các đặc trưng của TPX

2. Trình bày cơ chế tập trung TPX

3. Trình bày nguyên tắc kiểm tra chất lượng TPX

•
 Một số khái niệm cơ bản
 Hợp chất đánh dấu: một chất vô cơ hoặc hữu cơ,
dùng để gắn với hạt nhân phóng xạ
 Dƣợc chất phóng xạ = Thuốc phóng xạ

= Hợp chất đánh dấu + hạt nhân phóng xạ

HNPX HCĐD
99mTc – MDP

(Technetium-99m - methylene diphosphonate)

CÁC ĐẶC TRƢNG CỦA
THUỐC PHÓNG XẠ
Các đặc trƣng của thuốc phóng xạ
- Đơn vị liều lượng.
- Không có dược tính.
- Nồng độ hoạt độ.
- Hoạt độ riêng.
- Tinh khiết hóa phóng xạ.
- Tinh khiết hạt nhân phóng xạ.
- Tinh khiết hóa học.
- Năng lượng phóng xạ thích hợp.
- Đời sống thực thích hợp.
- Tập trung đặc hiệu.
 Đơn vị liều lƣợng
- Hoạt độ phóng xạ (Radioactivity): đại lượng biểu thị số
hạt nhân phân rã phóng xạ trong một đơn vị thời gian.
- Liều lượng thuốc phóng xạ: hoạt độ phóng xạ (HĐPX)
- Đơn vị HĐPX: Ci (Curie)
1Ci = 3,7 x 1010 phân hủy/ giây (Bq/s)
1 mCi = 37 MBq
1 MBq = 27 Ci
- Công thức tính HĐPX: A t = A0e- t
 Đơn vị liều lƣợng

Marie Curie Antoine Henri Becquerel

(1867-1934) ( 1852-1908)
Nobel Vật lý 1903 Nobel vật lý 1903
Nobel hóa học 1911
 Không có dƣợc tính
- Thuốc phóng xạ không có tác dụng sinh học, hóa học
như thuốc không phóng xạ.

- Hợp chất đánh dấu:

+ Là chất mang (chuyên chở) HNPX tới nơi cần chẩn

đoán, điều trị.

+ Không làm thay đổi chức năng của các cơ quan.

+ Không có tác dụng phụ nguy hiểm.

 Nồng độ hoạt độ
• Nồng độ dung dịch: là đại lượng cho biết lượng chất tan có
trong một lượng dung dịch nhất định.

- Là HĐPX trong một đơn vị thể tích dung dịch.

Hoạt độ phóng xạ
- NĐHĐ= (mCi/ ml)
Thể tích dung dịch

- VD: NĐHĐ phóng xạ của dung dịch Na131I là 5mCi/ml.

- Ý nghĩa: khi chẩn đoán và điều trị cần đưa vào cơ thể
một thể tích rất nhỏ nhưng HĐPX phải rất lớn
 Hoạt độ riêng
- Là HĐPX trong một trong một đơn vị khối lượng hợp
chất đánh dấu.

Hoạt tính phóng xạ

- HĐR= (mCi/ ng)
Khối lƣợng

- Ví dụ: 5 mCi/ g Albumin.

- Ý nghĩa: chú ý đến lượng HCĐD đưa vào cơ thể
(lượng HCĐD đưa vào cơ thể quá lớn: nhiễu kết quả, không có
khả năng đưa thuốc PX vào cơ quan chẩn đoán, điều trị).
 Tinh khiết hóa phóng xạ
- Đánh giá lượng HNPX tách ra khỏi thuốc
phóng xạ ở dạng tự do ( X*) trong dung dịch.
- Yêu cầu ≥ 98%.
S–X*
TKHPX =  98%
S–X* + X*
- S: Hợp chất đánh dấu
- S-X*: Hợp chất đánh dấu hạt nhân PX
- X*: Hạt nhân phóng xạ
 Tinh khiết hạt nhân phóng xạ
- TKHNPX: đánh giá những hạt nhân phóng xạ không
mong muốn (đồng vị, cùng nhóm…, có thể tham gia
phản ứng đánh dấu, tự do..)

S–X*
TKHNPX =  98%
S – X * + Y *+ Z * …

Y*, Z*: các hạt nhân không mong muốn.

 Tinh khiết hóa học
- TKHH: đánh giá tạp chất của HCĐD (đồng đẳng,
đồng phân, dễ tham gia phản ứng đánh dấu).

S–X*
TKHH =  98%
S – X * + S’ – X * + S’’ – X *

- S’, S’’…: tạp chất hóa học

 Năng lƣợng phóng xạ thích hợp
- Trong chẩn đoán: HNPX đánh dấu phát tia gamma,
100-200 keV.

+ SPECT: tia gamma đơn thuần, Ví dụ Tc-99m

+ PET: bức xạ positron. Ví dụ F-18

Trong điều trị: phát tia alpha, beta

 Đời sống thực thích hợp
Phụ thuộc:
+ Chu kỳ bán rã vật lý: Tphys (T1/2)
VD: 99Tc: T1/2 = 6 giờ
+ Chu kỳ bán thải sinh học (Tb)
VD: 99Tc: Tbio = 1 ngày
+ Thời gian phân hủy hóa học (Ts): độ bền vững thuốc
phóng xạ.
+ Thời gian hiệu ứng (Tef)
Đời sống thực thích hợp
 Đời sống thực thích hợp
Teffective half life : Thời gian hiệu ứng của thuốc phóng xạ

VD: 99mTc-MDP có Tef = 4,8 giờ, để ghi hình xạ hình xương, quy
trình ghi hình là 3 tiếng  tỷ lệ 1,6:1  lý tưởng

Ts: Thời gian phân huỷ hoá học (độ bền vững thuốc
phóng xạ)

Thời gian thực thích hợp = f(Tp, Tb, Ts, Tef):

-> phải thích hợp với mục đích chẩn đoán và điều trị
Tốc độ phân rã : sau 10 chu kỳ (Tp)
có thể coi là hết
CƠ CHẾ TẬP TRUNG
THUỐC PHÓNG XẠ
 Các cơ chế tập trung của thuốc phóng xạ
1. Cơ chế khuếch tán
2. Cơ chế vận chuyển tích cực
3. Cơ chế chuyển hóa
4. Cơ chế lắng đọng.
5. Cơ chế đào thải.
6. Cơ chế thực bào.
7. Cơ chế tắc nghẽn vi mạch tạm thời.
8. Cơ chế chỉ lưu thông trong máu, tuần hoàn.
9. Cơ chế chỉ lưu thông trong dịch não tủy, dịch sinh học.
10. Cơ chế miễn dịch.
11. Cơ chế chất nhận đặc hiệu.
 Tập trung đặc hiệu
Tập trung đặc hiệu vào nơi chẩn đoán và điều trị.
VD: Xạ hình xương toàn thân với 99mTc-MDP (methylene diphosphonate)

Bình thường Tổn thương xương đa ổ (ung thư di căn)

 Tập trung đặc hiệu
Tập trung đặc hiệu vào nơi chẩn đoán và điều trị.
VD: RIT trong điều trị NHL tế bào B, CD 20 (+), dai dẳng, kháng thuốc
 Đáp ứng sau 1 lần RIT (131I - Rituximab)

5 RIT

tumor volum(cc0
4

0
0 1
months

Trước-RIT Sau 1st RIT

1 tháng
 Cơ chế khuếch tán
- Khuếch tán: các phân tử của một chất di
chuyển từ nơi có nồng độ cao -> nồng độ thấp.
- Quá trình này không tiêu tốn năng lượng.
Cơ chế khuếch tán

Ghi hình não: với 99mTc-DTPA

(diethylenetriaminepentaacetic acid )
 Cơ chế vận chuyển tích cực
- Là sự chuyển động của vật chất ngược gradient nồng độ.
- Phải có chất mang và năng lượng bên ngoài.
 Cơ chế vận chuyển tích cực

Tuyến giáp

Vận chuyển 131I: từ

gradient thấpcao
(ngược chiều)
Xạ hình TG với 131I
 Cơ chế chuyển hóa

- Các tế bào khối u, ung thư, viêm.. tăng

chuyển hóa, tăng sinh tổng hợp …
-Ví dụ:
+ 18FDG, acid amin – 11C  Ghi hình tăng sinh
trong khối u bằng PET.
+ 32P, *Sm, *Sr  Điều trị giảm đau do di căn ung
thư vào xương.
Cơ chế chuyển hóa

18FDG PET/CT ghi hình khối u

(18FDG : 18F- fluodeoxyglucose)
Cơ chế chuyển hóa

18FDG PET/CT ghi hình khối u

(18FDG : 18F- fluodeoxyglucose)
 Cơ chế chuyển hóa

Xạ hình xương toàn thân với 99mTc-MDP (methylene diphosphonate)

Hình ảnh tổn thương xương đa ổ do ung thư di căn
 Cơ chế lắng đọng
- Chất có trọng lượng phân tử lớn  tiêm vào các
bao hoạt dịch, lắng đọng lại trên màng bao hoạt
dịch  Điều trị viêm bao hoạt dịch.
- Chất có trọng lượng phân tử lớn  lắng đọng trong
hệ liên võng nội mô  ghi hình gan, lách…
- Hạt keo từ động mạch  vi mạch trong gian bào:
lắng đọng  Ghi hình tưới máu phổi.
 Cơ chế lắng đọng

198Au– colloid (Keo vàng phóng xạ)

trong điều trị viêm bao hoạt dịch
 Cơ chế lắng đọng

Thuốc phóng xạ dạng hạt keo từ động mạch

 vi mạch trong gian bào: lắng đọng.
 Cơ chế lắng đọng

Keo vàng 98Au: trọng lượng phân tử lớn: lắng đọng tổ chức liên
võng nội mô (gan).
 Cơ chế lắng đọng

Xạ hình tưới máu phổi với 99mTc-MAA (macroaggregated albumin)

 Cơ chế đào thải
Dùng thuốc phóng xạ thải qua gan, thận
 chẩn đoán chức năng gan, thận.
 Cơ chế đào thải

Xạ hình gan mật với 99mTc-HIDA

(hepatobiliary iminodiacetic acid)
 Cơ chế đào thải

Thận trái bình thường

Hai thận bình thường
Thận phải ứ nước

Ghi hình hình thể thận với 99mTc- DMSA

(dimercapto succinic acid)
 Cơ chế đào thải

Ghi hình chức năng thận với 99mTc-DTPA

(diethylenetriaminepentaacetic acid)
 Cơ chế thực bào
- Thực bào: ăn phân tử lạ.
- Tổ chức liên võng nội mô: thực bào.
- Khi chất lạ xâm nhập vào gian bào  tế bào
liên võng giữ chất lạ, ăn theo cơ chế tự tiêu.
VD: 99mTc- Sulfur Colloid chẩn đoán các tổn thương ở
gan và lách.
Cơ chế thực bào
 Cơ chế thực bào

Xạ hình gan với 99mTc- Sulfur Colloid

Cơ chế tắc nghẽn vi mạch tạm thời

- Thể tụ tập macroaggregate (MAA): được điều

chế từ albumin huyết thanh (KT 20 µm).
Vào hệ vi mạch phổi: gây tắc nghẽn tạm thời
hệ vi mạch phổi.
Thăm dò vị trí tắc nghẽn mạch phổi.
Cơ chế tắc nghẽn vi mạch tạm thời
Cơ chế tắc nghẽn vi mạch tạm thời

Bình thường Nhồi máu phổi

Xạ hình tưới máu phổi với 99mTc-MAA

(macro aggregated albumin)
 Cơ chế chỉ lƣu thông trong
máu, tuần hoàn
- Ghi hình các khối u máu, các khoang, vũng
máu lớn…
 chẩn đoán u máu, phân biệt với u ngoài mạch
không phải mạch máu.
VD: hồng cầu tự thân đánh dấu 99mTc (Red Blood cell:
RBC- 99mTc) ghi hình u máu gan, xuất huyết đường
tiêu hóa.
Cơ chế chỉ lƣu thông trong máu, tuần hoàn

Xạ hình u máu gan với 99mTc-RBC

( Red Blood Cell)
 Cơ chế chỉ lƣu thông trong
dịch não tủy, dịch sinh học
Các thuốc phóng xạ có kích thước phân tử lớn/nhỏ
không thoát ra ngoài hệ dịch cần ghi hình.
Cơ chế chỉ lƣu thông trong dịch não
tủy, dịch sinh học

Xạ hình lưu thông dịch não tủy với 99mTc–pentetic acid

 Cơ chế miễn dịch
Gắn đồng vị phóng xạ (phát tia β, γ) với kháng
thể đơn dòng  kết hợp đặc hiệu với kháng
nguyên.

Ví dụ: Các kháng thể kháng PAS, kháng CEA, kháng CA19-9 …
 ghi hình các khối u, điều trị khối u tương ứng .
Cơ chế miễn dịch
 Cơ chế miễn dịch

131I-Rituximab: chẩn đoán và điều trị u lympho không Hodgkin

 Cơ chế chất nhận đặc hiệu
(receptor)

- Mỗi loại tế bào đều có các receptor trên bề mặt

để nhận tất cả những vật chất chuyển hóa hoặc
thực hiện chức năng của tế bào.
- Đánh dấu phóng xạ vào một số hormon  Ghi
hình đặc hiệu.
Cơ chế chất nhận đặc hiệu
(receptor)
Cơ chế tập trung một số TPX vào đích
 Cơ chế chất nhận đặc hiệu
(receptor)

Ghi hình khối u thần kinh nội tiết ở phổi với 68Ga-DOTA-TOC
Cơ chế tập trung một số TPX vào đích
KIỂM TRA CHẤT LƢỢNG
THUỐC PHÓNG XẠ
Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

Dùng phép đo, phân tích, thử để đảm bảo :

+ Tinh khiết hạt nhân phóng xạ
+ Tinh khiết hóa học
+ Độ tinh khiết hóa phóng xạ
+ Vô trùng
+ Không có nội độc tố (Endo toxine)
Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

 Do các dược sỹ hóa dược phóng xạ tiến

hành
 Radiopharmaceuticals (thuốc phóng xạ):
Phải được kiểm tra (QA,QC) nghiêm ngặt.
 Các chỉ tiêu cơ bản:
 Độ tinh khiết
 Độ đặc hiệu

 An toàn sinh học

 Hiệu quả
 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

1. Kiểm tra vật lý

2. Kiểm tra tinh khiết hạt nhân phóng xạ, tinh
khiết hóa phóng xạ.
3. Kiểm tra chất lượng dịch chiết Generator

4. Kiểm tra an toàn sinh học

5. Đo liều lượng thuốc phóng xạ

 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

1. Kiểm tra vật lý

 Trạng thái ,màu sắc
 Tan trong suốt (Dung dịch thật)
 Bất kỳ có sự thay đổi nào về màu sắc ,có hạt, kết
tủa thì chứng tỏ đã biến tính và sẽ ảnh hưởng
đến chất lượng.
Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

1. Kiểm tra vật lý

 Đo bằng máy đo pH
 Thuốc phóng xạ phải kiểm tra :
 Ionic strength (Kích thước ion)
 Isotonicity ( Tính đẳng trương)
 Osmolality (Tính Thẩm thấu)
--Theo tiêu chuẩn thuốc tiêm.
 Thử độ bền ion :Bằng cách thêm
 Acid (A xit)
 Alkali (Kiềm)
 Electrolyte (Điện ly)
Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
2. TINH KHIẾT HẠT NHÂN PHÓNG XẠ

Kiểm tra:
 Tổng hoạt tính của TPX

 Các phản ứng hạt nhân lạ do lẫn các hạt

nhân PX khác trong nguyên liệu đích.
 Các hạt nhân do phân hạch

%HTPX= S-X*/S-X*+Y*+Z*+...= 98%

Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

2. TINH KHIẾT HẠT NHÂN PHÓNG XẠ

 Lẫn các HNPX khác trong quá trình điều chế

 Loại bỏ tạp chất bằng các phản ứng hóa học

 Kiểm tra TKHNPX bằng cách đo Tp và các bức

xạ đặc trưng của từng hạt nhân PX
 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
2. TINH KHIẾT HÓA PHÓNG XẠ
 Xác định :

 Tách tổng hoạt tính PX ở dạng hóa học trong

radiopharmaceutical : HCĐD-X* + Tá dược

 Tinh khiết hóa phóng xạ: Tạp chất HPX tăng do:

 Phân hủy do tác động của dung môi

 Thay đổi về nhiệt độ hay độ pH, ánh sáng

 Sự hiện diện của tác nhân oxy hóa

 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
2. TINH KHIẾT HÓA PHÓNG XẠ
- Sự hiện diện của các tạp chất hoá phóng xạ sẽ cho
kết quả hình ảnh kém chất lƣợng :

- Phông cao từ các mô xung quanh và máu, và cho liều

bức xạ không cần thiết cho bệnh nhân.

Tổng HTPX của TPX(S-X*) :

TKHPX = S-X*/S-X*+X* +… ≥ 98%

Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
2. TINH KHIẾT HÓA PHÓNG XẠ
 Sự phân hủy các hợp chất đánh dấu do
radiolysis(Tự Xạ phân) phụ thuộc vào :

 Hoạt tính riêng của các chất phóng xạ

 Các kiểu và năng lượng của bức xạ phát ra

 Chu kỳ bán rã của hạt nhân phóng xạ

 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

2. TINH KHIẾT HÓA PHÓNG XẠ

 Sự Hấp thụ bức xạ bởi các phân tử đánh dấu hình

thành các gốc tự do .
 Do đó dẫn đến việc phân hủy các phân tử khác.
 Một quá trình thứ phát do radiolysis đã sản sinh ra
H2O2 hoặc HO2: từ sự phân hủy của nước (dung
môi)
 Phản ứng với các gốc tự do và cuối cùng phân tử
đánh dấu bị phân hủy
 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
2. TINH KHIẾT HÓA PHÓNG XẠ
 Sự ổn định của một hợp chất là phụ thuộc thời gian
tiếp xúc với ánh sáng, nhiệt độ thay đổi, và radiolysis

 Làm thế nào để giảm bớt sự phá hủy của TPX:

- Các chất như sodium ascorbate, acid ascorbic, và

sodium sulfite thường được thêm vào để duy trì sự ổn
định của TPX

- Một số TPX được lưu trữ trong bóng tối trong tủ lạnh
 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

 Các phƣơng pháp kiểm tra thuốc phóng xạ

(QC radiopharmaceutical):
 Kết tủa (Precipitation)
 Sắc ký giấy hoặc SK lớp mỏng
 Gel Chromatography: Sắc ký Gel
 Điện di trên giấy hoặc Polyacrylamide Gel
 Ion Exchange :Trao đổi ion
 Solvent Extraction : Tách chiết bằng dung môi
 Sắc ký lỏng (Liquid Chromatography) hiệu suất cao
 Distillation : Chƣng cất
SẮC KÝ GIẤY
Sắc ký cột Điện di
Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

2. TINH KHIẾT HÓA HỌC

 Các dạng hợp chất phóng xạ khác với thuốc

phóng xạ

 Bột nhôm có trong dung dịch sau chiết của bò

Mo-99/Tc-99m

 Sự có mặt một lượng nhỏ globulins trong khi

chuẩn bị albumin thể hiện sự không tinh khiết
 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

2. TINH KHIẾT HÓA HỌC

 Sự có mặt tạp chất hoá học trước đánh dấu có

thể tạo ra phân tử đánh dấu không mong muốn
sẽ ảnh hưởng kết quả chẩn đoán….

 Tạp chất hóa học quá mức có thể là độc tố…

Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

 Các phương pháp kiểm tra TKHH:

 Precipitation: Kết tủa

 Solvent extraction: Tách chiết bằng dung môi

 Ion exchange: Trao đổi ion

 Distillation : chưng cất

Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

2. TINH KHIẾT HÓA HỌC

 TKHH còn phụ thuộc vào thành phần các dạng
đồng phân của HCĐD (S) hoặc tương tự S …
Do đó cần phải có tổng HTPX của TPX là:

%THTPX=S-X*/S’-X*+S’’-X*+S’’’-X*+…≥ 98%
 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

3. Kiểm tra chất lượng dịch chiết Generator

- 235U  99Mo  99mTc  99mTc-pertechnetat

- Có thể lẫn: 103Ru, 131I...: phát hiện bằng đo phổ

của chùm tia gamma phát ra từ dịch chiết.

- Hấp phụ lên chất giá oxyd nhôm: phương pháp

so màu với dung dịch nhôm chuẩn.

- Molypden không phóng xạ: phương pháp hóa

phân tích, phân tích phổ kế.
 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
4. Kiểm tra an toàn sinh học

1.Vô trùng: là không có mặt vi khuẩn, nấm men

bằng phương pháp kiểm tra: Nuôi cấy

- Phương pháp xử lý vô trùng:

+ Lọc vô trùng: bằng màng lọc ( KT 0,2 μm: lọc được vi khuẩn).

+ Bằng nhiệt: dùng hơi nước áp suất lớn

. Chất chịu nhiệt: 99mTc-Pertechneat Natri, 32P phosphat Natri

. Không bền nhiệt: Colloid, microaggregat: dùng màng lọc

3.Endotoxine (Nội độc tố, Chí nhiệt tố)

 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
5. ĐO LIỀU LƢỢNG HOẠT TÍNH PHÓNG XẠ

 Đo liều lượng HTPX trước khi phân phát để

tiêm BN hoặc cho BN uống

 Đo bằng máy Chuẩn liều

 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
5. ĐO LIỀU LƢỢNG HOẠT TÍNH PHÓNG XẠ
Kiểm tra chất lƣợng máy chuẩn liều)
1. Máy ổn định hàng ngày

2. Độ chính xác

3. Tỷ lệ tuyến tính

4. Ổn định hình học phép đo

 Tóm tắt: kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ

 Radionuclide purity (Tinh khiết hạt nhân phóng xạ)

 Radiochemical purity (Tinh khiết hóa phóng xạ)
 Chemical purity (Tinh khiết hóa học)
 Specific Activity (Hoạt tính riêng)
 Sterility (Vô trùng)
 Apyrogenicity ( Không có chất gây sốc gây sốt)
 Absence of foreign particulate matter ( Không có chất lạ)
 Particle size (if appropriate) Kích thước hạt
 pH
 Biological distribution ( Phân bố sinh học , Tập trung đặc
hiệu)
82
 Kiểm tra chất lƣợng thuốc phóng xạ
GHI NHÃN
The label on the outer package should include:
 Ký hiệu PX
 Tên TPX
 Sử dụng điều trị hay chẩn đoán
 Uống hay tiêm
 Tổng HTPX, nồng độ HTPX
 The expiry date: Ngày hết hạn
 The batch (lot) number: Số lô
 Tổng thể tích
 Cách bảo quản
 Tên và nồng độ của bất kỳ chất gì cho vào.
Q&A