CÁC THUỐC THƯỜNG GÂY TỔN THƯƠNG

GAN
Tổn thương gan do thuốc (DILI) có tỷ lệ mắc hàng năm ước tính từ 10-15/10.000-100.000
người dùng thuốc kê đơn. DILI chiếm khoảng 10% các trường hợp viêm gan cấp tính và là
nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh suy gan cấp tính ở Hoa Kỳ. DILI cũng là lý do thường xuyên
nhất khiến thuốc bị rút khỏi thị trường. DILI có thể không được phát hiện trước khi phê duyệt
thuốc, vì hầu hết các loại thuốc mới được thử nghiệm ở ít hơn 3.000 người. Do đó, các trường
hợp DILI với tỷ lệ mắc 1/10.000 có thể bị bỏ sót.
Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Trường Tiêu hoá Hoa Kỳ năm 2014 cũng đã đề cập đến các
nhóm thuốc thường gây DILI và thời gian từ khi dùng thuốc đến khi có DILI (thời gian tiềm tàng)
được trình bày dưới đây
Nhóm thuốc Thuốc Thời gian tiềm tang Loại DILI
TTM, có thể là
Amoxicilin/clavulanat Ngắn đến trung bình
TTTBG
Isoniazid Trung bình đến dài TTTBG cấp tính
Trimethoprim/ TTM, có thể là
Ngắn đến trung bình
sulfamethoxazol TTTBG
TTTBG, TTM hoặc
Fluoroquinolon Ngắn
Kháng TTHH
sinh Macrolid Ngắn TTTBG, có thể là TTM
Thuốc điều trị Cấp tính Ngắn TTTBG
nhiễm trùng
đường tiểu Mạn tính Trung bình đến dài TTTBG

Minocyclin Trung bình đến dài TTTBG

TTTBG, TTM hoặc
Phenytoin Ngắn đến trung bình
TTHH
Thuốc chống TTTBG, TTM hoặc
Carbamazepin Trung bình
động kinh TTHH
Lamotrigin Trung bình TTTBG
Valproat Trung bình đến dài TTTBG
Thuốc giảm
NSAIDs Trung bình đến dài TTTBG
đau
Interferon-β Trung bình đến dài TTTBG
Thuốc điều Interferon-α Trung bình TTTBG
biến miễn
dịch Thuốc kháng TNF Trung bình đến dài TTTBG
Azathioprin Trung bình đến dài TTTBG, TTM
Thuốc khác Methotrexat (uống) Dài Gan nhiễm mỡ hoặc
xơ hóa
 Allopurinol Ngắn đến trung bình TTTBG hoặc TTHH
Androgen chứa khung steroid Ngắn đến trung bình TTTBG hoặc TTHH
TTTBG, TTM hoặc
Amiodaron (uống) Trung bình đến dài
TTHH
Thuốc mê dạng hít Ngắn TTTBG
Sulfasalazin Ngắn đến trung bình TTHH, TTTBG, TTM
Ức chế bơm proton Ngắn TTTBG
TTHH, hoặc TTTBG,
Thảo dược Ngắn, trung bình đến Dài
hoặc TTM
*Thời gian tiềm tàng (thời gian từ khi dùng thuốc đến khi ghi nhận biến cố):

ngắn = 3 – 30 ngày, trung bình = 30 – 90 ngày, dài > 90 ngày.

*Chữ viết tắt: TTM: tổn thương mật, TTTBG: tổn thương tế bào gan, TTHH: tổn thương gan hỗn hợp
Các thuốc có thể gây tổn thương gan ở các mức độ khác nhau được trình bày khá chi tiết trong
cơ sở dữ liệu hồi cứu của WHO và trên trang web LiverTox. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy
một số thuốc như paracetamol, troglitazon, valproat, stavudin và amoxcilin/clavulanat được
đánh giá là có tỷ lệ gây tổn thương gan cao nhất. Nhóm thuốc thường gây tổn thương gan
bao gồm thuốc kháng sinh, thuốc trị lao, thuốc trị động kinh, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc
trị ung thư,…
· Paracetamol: là ví dụ kinh điển của DILI cấp tính, độc tính phụ thuộc liều và chiếm số
lượng lớn nhất trong các trường hợp gây tổn thương gan do thuốc. Các biện pháp điều trị ban
đầu bao gồm làm rỗng dạ dày bằng cách thụt rửa dạ dày hoặc dùng si-rô ipeca và uống than hoạt
tính trong vòng bốn giờ đầu. N-acetyl-cysteine là thuốc giải độc đặc hiệu có thể dùng đường uống
hoặc tiêm tĩnh mạch. Bệnh nhân hồi phục sau nhiễm độc paracetamol không có di chứng gan lâu
dài. Các trường hợp nhiễm độc paracetamol nghiêm trọng có thể tiến triển thành suy gan cấp
tính, và nhu cầu ghép gan được dự đoán theo Tiêu chí của Đại học King.
· Thuốc gây mê: DILI do Halothane gây ra thường xảy ra sau nhiều lần phơi nhiễm và
được cho là do cơ chế miễn dịch. Biểu hiện lâm sàng có thể là sốt và vàng da sau khi dùng thuốc.
Sự phá hủy tế bào gan được phản ánh bởi transaminase huyết thanh tăng cao và sự gia tăng
bạch cầu ái toan cho thấy phản ứng miễn dịch. Kết quả sinh thiết có thể bao gồm từ thâm nhiễm
bạch cầu đến hoại tử gan lớn. Hầu hết các trường hợp đều nhẹ, nhưng suy gan cấp tính có thể
xảy ra, có khả năng phải ghép gan.
· Thuốc trị viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs): Do sử
dụng rộng rãi, NSAID cũng là một nguyên nhân quan trọng gây nhiễm độc gan. Diclofenac, được
nghiên cứu nhiều nhất trong nhóm này. Sử dụng diclofenac lâu dài có thể dẫn đến nồng độ ALT
tăng trong bốn tháng đầu điều trị và độc tính nghiêm trọng cũng đã được báo cáo. Bên
cạnh diclofenac, bromfenac, nimesulide và sulindac là những chất NSAID thường gặp nhất
gây nhiễm độc gan dẫn đến suy gan cấp tính. Sulindac và ibuprofen có liên quan đến DILI ứ
mật, có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc, mặc dù các trường hợp tử vong cũng đã được báo
cáo.
· Kháng sinh khác: nhóm Beta-lactam, như nhóm penicillin và nhóm cephalosporin,
thường liên quan tới DILI. Sự hiện diện của các chất ức chế beta-lactamase (axit clavulanic) làm
tăng đáng kể tần suất của các phản ứng bất lợi dẫn đến ứ mật hoặc tổn thương gan hỗn hợp.
DILI gây ra bởi các hợp chất acid clavulanic thường được biểu hiện qua vàng da có thể hồi phục
được, thậm chí các trường hợp nghiêm trọng cần ghép gan hoặc dẫn đến tử vong cũng đã được
báo cáo.
· Thuốc trị nấm: Ketoconazole và các azole khác có liên quan đến tăng nguy cơ nhiễm
độc gan. Bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc trị nấm cần theo dõi cẩn thận và nên ngừng thuốc
ngay nếu men gan tăng cao đột ngột. Nếu không xử lý ngay có thể dẫn đến tổn thương gan
nghiêm trọng và tử vong.
· Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút HIV: Có tới 18% bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp
kháng retrovirus hoạt tính cao (highly active antiretroviral therapy – HAART) dẫn đến DILI. Nguy
cơ tăng lên khi uống rượu, trên đối tượng cao tuổi hay nữ giới. Ngoài ra, đồng nhiễm HBV và
HCV làm tăng cả tần suất và mức độ nghiêm trọng của tổn thương gan. Trong số các loại thuốc
này, ritonavir là liên quan thường xuyên nhất với nhiễm độc gan.
· Thảo dược hoặc phương thuốc truyền thống: Các thảo dược đang được sử dụng rộng
rãi và biểu hiện về gây độc cho gan được ghi nhận ngày càng nhiều. Khác với các thuốc kê đơn
và không kê đơn chứa các thành phần có hoạt tính và không hoạt tính được phân loại rõ ràng,
thành phần của các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược thường rất thay
đổi (khác nhau về hiệu lực của thành phần có hoạt tính cũng như tạp chất). Các sản phẩm này
cũng thiếu sự giám sát, quản lý, gây khó khăn trong việc đánh giá DILI. Một số chế phẩm bổ sung
và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược liên quan đến DILI và phản ứng lặp lại sau khi tái sử dụng
sản phẩm bao gồm sản phẩm chiết xuất từ trà xanh, các glycosid từ phan tả diệp, raumá (Centella
asiatica), cây Hoàng liên lớn, vỏ hạt mã đề (isabgol) và Venencapsan
Tóm tắt
Tổn thương gan do thuốc (drug-induced liver injury - DILI) là bệnh lý không phổ biến,
nhưng có nguy cơ gây tử vong, nguyên nhân có thể liên quan đến các thuốc kê đơn, các thuốc
không kê đơn, các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. DILI được chia
thành 2 loại: nội tại và đặc ứng. Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân, môi trường và thuốc có thể
góp phần gây DILI. Tại Mỹ, kháng sinh và thuốc chống động kinh là các nhóm thuốc liên quan đến
DILI phổ biến nhất, nhưng số ca DILI do các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo
dượccó xu hướng gia tăng. Điều trị DILI bao gồm loại bỏ tác nhân gây bệnh và sử dụng N-
acetylcystein trong trường hợp tổn thương gan do paracetamol. Kết quả điều trị phụ thuộc vào
loại thuốc sử dụng và loại tổn thương gan. Dược sĩ có thể đóng vai trò quan trọng trong việc đánh
giá DILI, đặc biệt ở bệnh nhân sử dụng nhiều thuốc và chế phẩm bổ sung.
Từ khóa:
Nội dung bài
Tổn thương gan do thuốc (DILI; còn gọi là độc tính trên gan do thuốc - drug-induced
hepatotoxicity)được gây ra do thuốc (thuốc kê đơn hoặc OTC), các chế phẩm bổ sung và sản
phẩm có nguồn gốc thảo dược, hoặc các chất ngoại lai khác (xenobiotic) dẫn tới bất thường trong
xét nghiệm về gan hoặc rối loạn chức năng gan không giải thích được bằng các nguyên nhân
khác. Có 2 loại DILI: nội tại và đặc ứng. DILInội tại là độc tính trên gan do thuốc có thể dự đoán
trước và liên quan đến liều (ví dụ:paracetamol); DILIđặc ứng ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và
có các biểu hiện đa dạng hơn.
Khó xác định chính xác tỷ lệ mắc DILI do các thử nghiệm lâm sàng trước khi thuốc được
lưu hành trên thị thường không đủ hiệu lực để phát hiện các DILI đặc ứng. Tỷ lệ mắc DILI hàng
năm được ước tính khoảng 10 đến 15 trong 10.000đến 100.000 người sử dụng thuốc kê đơn.
Theo đó, mỗi năm có khoảng 44.000 người Mỹ mắc DILI,gây tổn hại về sức khỏe người bệnh và
gia tăng chi phí y tế.Tỷ lệ này được dự đoán sẽ gia tăng do việc sử dụng rộng rãicác chế phẩm bổ
sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. Trong 2000 trường hợp suy gan cấp (acute liver
failure - ALF) ở Mỹ mỗi năm, số ca liên quan đến thuốc chiếm >50%, với 37% số ca liên quan đến
paracetamol và 13%số ca do các phản ứng có hại đặc ứng của thuốc.
Cơ chế của DILI
DILI được cho rằng có thể xảy ra theo một số cơ chế khác nhau.Trong đó có suy giảm trực
tiếp về cấu trúc (ví dụ rối loạn chức năng ty thể) và chức năng toàn vẹn của gan; hình thành chất
chuyển hóa làm thay đổi cấu trúc và chức năng tế bào gan;hình thành chất chuyển hóa có hoạt
tính liên kết với protein ở gan,hình thành sản phẩm thuốc-protein có tính kháng nguyên là mục
tiêu tấn công của hệ thống miễn dịch củacơ thể (giả thuyết bán kháng nguyên); và sự khởi đầu
đáp ứng quá mẫn toàn thân (ví dụ: dị ứng thuốc) gây tổn thương gan.
Các thuốc liên quan đến DILI
Trên 60% trường hợp DILI liên quan đến kháng sinh và thuốc chống động kinh. Các hướng
dẫn lâm sàng về DILI đặc ứng của Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ (American College of
Gastroenterology-ACG)đã xác định các thuốc phổ biến nhất và được mô tả chi tiết liên quan đến
DILI cũng như loại tổn thương gan (bảng 1).
Bảng 1: Các thuốc và nhóm thuốc liên quan đến DILI và loại tổn thương gan
Thuốc/nhóm thuốc Loại tổn thương gan
Alopurinol Tế bào gan hoặc hỗn hợp (kết hợp của viêm gan hoại tử tế bào và viêm
gan ứ mật), thường kèm các biểu hiện dị ứng - miễn dịcha
Amiodaron Tế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật
Amoxicilin-clavulanat Ứ mật; có thể tế bào gan
Các steroid tăng đồng hóaỨ mật; có thể liên quan đến các tạp chất có mặt trong các sản phẩm
 thuốc kích thích
Các androgen chứa Ứ mật; có thể có các nang máu trong gan, tăng sản nốt tái tạo, hoặc
khung steroid ung thư biểu mô tế bào gan
Thuốc kháng yếu tố hoại Tế bào gan; có thể giống viêm gan tự miễn
tử khối u (TNF)
Azathioprin Ứ mật hoặc tế bào gan; có thể kèm tăng áp lực tĩnh mạch cửa
Carbamazepin Tế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật, thường kèm các biểu hiện dị ứng -
miễn dịch (hội chứng quá mẫn do thuốc chống co giật)a
Flavocoxid Hỗnhợp, tế bào gan, hoặc ứ mật
Các fluoroquinolon Ứ mật, tế bào gan, hoặc hỗn hợp
Chiết xuất trà xanh Tế bào gan
Thuốc gây mê dạng hít Tế bào gan; có thể có các biểu hiện dị ứng - miễn dịcha
Interferon-alpha Tế bào gan; giống viêm gan tự miễn
Interferon-beta Tế bào gan
Isonizid Tế bào gan cấp tính; giống viêm gan virus cấp
Lamotrigin Tế bào gan, thường kèm các biểu hiện dị ứng - miễn dịch (hội chứng
quá mẫn do thuốc chống co giật)a
Các macrolid Tế bào gan; có thể ứ mật
Methotrexat đường uống Gan nhiễm mỡ, xơ gan
Minocyclin Tế bào gan; có thể giống viêm gan tự miễn
Nitrofurantoin Cấp tính: tế bào gan; mạn tính: hầu hết tế bào gan, nhưng có thể giống
viêm gan tự miễn
Các thuốc chống viêm Tế bào gan
không steroid (NSAID)
Phenytoin Tế bào gan, hỗn hợp, hoặc ứ mật, thường kèm các biểu hiện dị ứng -
miễn dịch (hội chứng quá mẫn do thuốc chống co giật)a
Các chất ức chế bơm Tế bào gan, nhưng hiếm gặp
proton (PPI)
Các alkaloid pyrrolizidin Hội chứng tắc mạch xoang/tắc tĩnh mạch
Sulfasalazin Hỗnhợp, tế bào gan, hoặc ứ mật; có thể có các biểu hiện dị ứng - miễn
dịcha
Sulfamethoxazol - Ứ mật; có thể tế bào gan, và/hoặc có liên quan đến các biểu hiện dị
trimethoprim ứng - miễn dịcha
(cotrimoxazol)
Acid valproic Tăng ammoniac máu, tế bào gan, hội chứng tương tự hội chứngReye
Ghi chú: aCác biểu hiện của dị ứng - miễn dịch bao gồm sốt, nổi mẩn và tăng bạch cầu ái toan.

LiverTox (https://livertox.nih.gov) là cơ sở dữ liệu về lâm sàng và nghiên cứu được phát

triển bởi nhóm nghiên cứu hỗn hợp thuộc Viện các bệnh Đái tháo đường, Tiêu hóa và Thận Hoa
Kỳ, Thư viện Y khoa Hoa Kỳ và Mạng lưới nghiên cứu tổn thương gan do thuốc (DILIN) nhằm
cung cấp những thông tin lâm sàng cập nhật, toàn diện về DILI. LiverTox chứa thông tin tổng
quan về các thuốc (tính chất hóa học, chỉ định, liều khuyến cáo, và tần suất sử dụng), mô tả về
loại và diễn biến quá trình tổn thương gan, tiền sử ca bệnh kèm kết quả xét nghiệm và các tài liệu
tham khảo. Dược sĩ nên thường xuyên tham khảo LiverTox để cập nhật những thông tin mới nhất
về DILI do có nhiều thay đổi về tóm tắt đặc tính của các thuốc và các báo cáo được công bố liên
quan đến độc tính tiềm tàng trên gan của các thuốc. Một danh sách tham khảo khác về thuốc là
DILIrank, bao gồm thông tin về 1036 thuốc được FDA phê duyệt và được phân loại theo nguy cơ
DILI tiềm tàng. Ngoài ra, FDA đã xây dựng phần mềm eDISH (đánh giá độc tính trên gan nghiêm
trọng do thuốc) để rà soát số lượng lớn các đối tượng tham gia các thử nghiệm lâm sàng về
những dấu hiệu của DILI (ví dụ: tăng ALT trong huyết thanh hoặc bilirubin toàn phần).
Tổn thương gan do các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược
Số trường hợp DILI do các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dượccó sự
gia tăng đáng kể. Dữ liệu từ nghiên cứu DILIN cho thấymức tăng từ 7% đến 20% từ năm 2004
đến năm 2013. Các các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược phổ biến nhất
liên quan đến DILI tại Mỹ là các chế phẩm bổ sung trongtập luyện thể hình và giảm cân. Các chế
phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược trong tập luyện thể hình gây vàng da kéo
dài, nhưng không gây tử vong, trên nam giới khỏe mạnh. Các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có
nguồn gốc thảo dượcngoài tập luyện thể hình gây DILI tế bào gan chủ yếu ở những phụ nữ trung
niên và nhiều khả năng hơn dẫn tới tử vong (trong 13%) hoặc cần có chỉ định ghép gan. Khác với
các thuốc kê đơn và không kê đơn chứa các thành phần có hoạt tính và không hoạt tính được
phân loại rõ ràng, thành phần của các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược
thường rất dao động (khác nhau về hiệu lực của thành phần có hoạt tính, tạp chất). Các sản
phẩm này cũng thiếu sự giám sát, quản lý, gây khó khăn trong việc đánh giá DILI. Một số chế
phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dượcliên quan đến DILI và phản ứng lặp lại sau
khi tái sử dụng sản phẩm bao gồm sản phẩm chiết xuất từ trà xanh, các glycosid từ phan tả diệp,
rau má (Centella asiatica), cây Hoàng liên lớn, vỏ hạt mã đề (isabgol) và Venencapsan.
Yếu tố nguy cơ
Tuy hiếm gặp nhưng một số yếu tố đã được xác định có thể làm tăng nguy cơ xuất
hiệnDILItrên bệnh nhân. Các yếu tố nguy cơ thuộc về người bệnh bao gồm di truyền, tuổi (cao
tuổi hoặc trẻ tuổi), giới tính (nữ), chủng tộc, phụ nữ có thai, dinh dưỡng kém, hệ vi sinh vật đường
ruột, tình trạng hormon, béo phì, đái tháo đường, các bệnh mắc kèm bao gồm bệnh gan hoặc
HIV, và các chỉ định điều trị (ví dụ: viêm gan virus C). Các yếu tố thuộc về môi trường có thể làm
tăng nguy cơ DILI bao gồm hút thuốc, sử dụng đồ uống có cồn, có các đợt viêm hoặc nhiễm
khuẩn.
Các yếu tố liên quan đến thuốc có thể góp phần gây tiến triển DILI bao gồm liều dùng hàng
ngày (ví dụ >50 mg/ngày), đặc tính chuyển hóa thuốc (thuốc được chuyển hóa càng mạnh thì
nguy cơ càng cao), tác dụng chung của nhóm thuốc và tình trạng mẫn cảm chéo (đã được ghi
nhận với các thuốc chống co giật), tương tác thuốc hoặc sử dụng đồng thời nhiều thuốc. Liều
hàng ngày >50-100 mg của các thuốc có tính thân dầu cao (ví dụ hệ số phân tán octanol-nước
≥3) tỏ ra có khả năng gây DILI cao hơn so với liều dùng <50 mg/ngày của các thuốc ít thân dầu.
Liều cao có thể dẫn tới gia tăng nồng độ của thuốc hoặc dẫn chất chuyển hóa tại gan, các thuốc
có tính thân dầu cao có thể chuyển hóa nhiều hơn, điều này dẫn tới hình thành liên kết đồng hóa
trị với các bán kháng nguyên tạo ra đáp ứng miễn dịch bất lợi trên các cá thể nhạy cảm. Viêm gan
tự miễn do thuốc xảy ra phổ biến hơn với các thuốc chuyển hóa mạnh qua gan. 90% số trường
hợp suy gan cấp xảy ra ở những bệnh nhân dùng thuốc với liều ≥50 mg/ngày. Hơn nữa, các
thuốc được chuyển hóa qua CYP2C9 hoặc CYP2C19 tỏ ra có liên quan đến gia tăng nguy cơ DILI
hơn các thuốc được chuyển hóa qua CYP3A hoặc CYP2D6.
Đánh giá nguyên nhân
DILI được chẩn đoán theo phương pháp loại trừ dựa trên thu thập đầy đủ thông tin về bệnh
sử, bao gồm các thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn vàcác chế phẩm bổ sung và sản phẩm có
nguồn gốc thảo dược đã được sử dụng, kết quả các xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh thăm dò
chức năng gan/đường mật và sinh thiết gan khi có chỉ định. Tăng ALT không kèm theo dấu hiệu
rối loạn chức năng gan không được coi là nghiêm trọng do gan thường xuyên thích nghi và trở
nên dung nạp với thuốc. Để thích nghi, việc liên tục phơi nhiễm với thuốc (ví dụ khi sử dụng các
thuốc hạ lipid máu nhóm statin) dẫn đến bình thường hóa hoặc ổn định các enzym gan. Khi tiến
hành đánh giá các thuốc bệnh nhân đã sử dụng, cần xây dựng một khung thời gian chính xác liên
quan đến việc sử dụng các thuốc và thời gian khởi phát cũng như diễn biến của cácbất thường
liên quan đến các chỉ số xét nghiệmchức năng gan. Mặc dù thời gian khởi phát các dấu hiệu và
triệu chứng của DILI có thể dao động, đa số các trường hợp đều xảy ra trong 6 tháng đầu sau khi
phơi nhiễm với thuốc.
Các tình trạng bệnh khác cũng cần được cân nhắc để loại trừ bao gồm viêm gan virus
(viêm gan virus A, B, C và có thể cả viêm gan virus E) và các tình trạng nhiễm virus khác
(cytomegalovirus, Epstein-Barr hoặc Herpessimplex), viêm gan tự miễn, tổn thương gan do thiếu
máu cục bộ, hội chứng Budd-Chiari (tắc nghẽn có hoặc không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra
khỏigan), bệnh Wilson (bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn chuyển hóa
đồng). Thông thường, sinh thiết gan là không cần thiết vì việc này thường không hướng đến chẩn
đoán xác định DILI. DILI tắc mật cần thời gianhồi phục dài hơn so với DILI tổn thương tế bào gan.
ALT có thể giảm rõ rệt trong vòng 30-60 ngày sau khi ngừng thuốc nghi ngờ trong trường hợp
DILI tổn thương hoại tử tế bào gan, trong khi ở DILI loại tắc mật, alkalin phosphatase (ALP) và
bilirubin huyết thanh có thể giảm đáng kể trong khoảng thời gian lên tới 180 ngày.
Các tiêu chuẩn hóa sinh lâm sàng để xác định sự xuất hiện DILI bao gồm ít nhất một trong
các tiêu chí sau: ALT tăng ≥5 lần ULN (giới hạn bình thường trên); ALP tăng ≥2 lần ULN; và ALT
tăng ≥3 lần ULN kèm theobilirubin tăng >2 lần ULN. Giá trị R được sử dụng để xác định loại tổn
thương gan:R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN). R≥5 phản ánh tổn thương tế bào gan; R <2 tương ứng với
tổn thương tắc mật;trong khi 2< R <5 thể hiện tổn thương tế bào gan và tắc mật hỗn hợp. Cần lưu
ý, loại tổn thương và các biểu hiện lâm sàng có thể thay đổiđối với cùng một thuốc.
Mặc dù tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán DILI đặc ứng hiện chủ yếu dựa vào sự đồng thuận ý
kiến của các chuyên gia, có thể sử dụng một số công cụ hỗ trợ trong việc đánh giá như thang
RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assesment Method), được phát triển bởi Hội đồng các tổ chức
quốc tế về khoa học y học (CIOMS) hoặc thang đánh giá M&V (Maria and Victorino). Dựa trên số
điểm được tính theo thang RUCAM, khả năng biến cố gây ra do thuốc được phân loại như sau:
<0,loại trừ nguyên nhân do thuốc; 1-2, ít có khả năng; 3-5, có thể; 6-8, có khả năng; và >8, có khả
năng cao. Thang RUCAM được sử dụng rộng rãi bởi các nhà lâm sàng, Công ty Dược và các cơ
quan quản lý để đánh giá nguy cơ DILI. Thang M&V (còn được biết đến là Thang Chẩn đoán Lâm
sàng - Clinical Diagnostic Scale) là một phiên bản biến đổi của thang CIOMS/RUCAM, có một số
hạn chế như tập trung vào các đặc điểm quá mẫn của DILI,phụ thuộc ý kiến của một số ít chuyên
gia, ít chính xác trong các trường hợp không điển hình hoặc có thời gian tiềm tàng kéo dài, vàítcó
mức độ tương đồngvới thang CIOMS/RUCAM. Bản điện tử của các công cụ đánh giá này hiện có
trên trang webLiverTox. Các hướng dẫn thực hành lâm sàng về DILI cho rằng ý kiến đồng thuận
giữa các chuyên gia (dựa trên đánh giá toàn diện về các nguyên nhân có thể gây độc tính trên
gan) là tiêu chuẩn vàng để xác định mối quan hệ nhân quả, nhưng về khía cạnh thực hành,
phương pháp này không được sử dụng rộng rãi và chưađược khuyến cáo trong thực hành lâm
sàng. Do đó, phương pháp được lựa chọn để đánh giá mối quan hệ nhân quả trong trường hợp
nghi ngờ DILI là thang CIOMS/RUCAM.
Điều trị
Điểm quan trọng nhất đểkiểm soát DILI là loại bỏ tác nhân gây bệnh sớm nhất có thể. Mặc
dù chưa được chứng minh, sự ngừng thuốc nhanh chóng được cho rằng có thể giảm thiểu tiến
triển thànhsuy gan cấp. Corticoisteroid có hiệu quả trongtrường hợp viêm gan do rượu và viêm
gan tự miễn, tuy nhiên chưa được nghiên cứu đầy đủ đối với DILI. Tuy vậy, các thuốc này vẫn
được khuyến cáo trong xử trí viêm gantương tự cơ chếtự miễn do thuốcbao gồmngừng thuốc và
sử dụng corticoisteroid. Liệu pháp corticosteroid cũng có thể được cân nhắc nếu các kết quả xét
nghiệm bất thường không hồi phục sau 6-8 tuần, đặc biệt nếu thuốc nghi ngờ có liên quan đến cơ
chế miễn dịch của DILI.
N-acetylcystein (NAC) đã được sử dụng trong điều trị độc tính do paracetamol, nhưng vai
trò của nó đã được mở rộng cả trong trường hợp DILI do nguyên nhân ngoàiparacetamol. Theo
các hướng dẫn thực hành lâm sàng của ACG, NAC có thể được cân nhắc trên bệnh nhân người
lớn có suy gan cấp giai đoạn sớm, nhưng không được khuyến cáo trên trẻ em có DILI nặng do tỷ
lệ sống thấp hơn ở bệnh nhân suy gan cấp do nguyên nhân ngoài paracetamol. Tổng quan dựa
trên dữ liệu được công bố từ năm 2003 đến 2012 cho thấy NAC có hiệu quả cho bệnh nhân suy
gan cấp do nguyên nhân ngoàiparacetamolcó hôn mê độ Ivàđộ II, đồng thời không khuyến cáo
việc sử dụng thuốc này thường quy. Một tổng quan hệ thống về sử dụng NACtrong DILI do
nguyên nhân ngoàiparacetamol hiện đang được thực hiện. NAC không được FDA phê duyệt cho
chỉ định điều trị suy gan cấp do nguyên nhân ngoàiparacetamol.
Acid ursodeoxycholic đã được sử dụng để xử trí DILI có tắc mật; tuy nhiên, dữ liệu hỗ trợ
cho việc sử dụng này còn hạn chế. Carnitin được dùng trong tổn thương gan do valproat. Các sản
phẩm có nguồn gốc tự nhiên như silymarin, resveratrol, curcumin và ginkgo đang được đánh giá
về hiệu quả bảo vệ gan, mặc dù dữ liệu chỉ ở mức sơ bộ ban đầu. Liệu pháp thay thế huyết
tương, tái tuần hoàn sử dụng các chất hấp phụ phân tử, tách huyết tương phân đoạn và hấp phụ
hiện được áp dụng trong điều trị suy gan cấp.
Tiên lượng
Luật Hy (Hy’s law) đề cập tới khả năng suy gan cấp do phơi nhiễm với một thuốc có độc
tính trên gan. Theo đó, cứ 10 bệnh nhân có vàng da thứ phát tiến triển sau tổn thương tế bào gan
trong một thử nghiệm lâm sàng,một bệnh nhân sẽ có suy gan cấpkèm theo rối loạn đông máu
hoặcbệnh não gan. Hơn nữa, Temple’s Corollary cho rằng cứ 10 trường hợp có tăng ALT >10 lần
ULN trong một thử nghiệm lâm sàng, sẽ có 1 trường hợp tuân theo luật Hy. FDA đã đưa ra định
nghĩa về nguy cơ tiến triển DILI nặng dựa trên luật Hy trong Hướng dẫn cho Công ty Dượcnghiên
cứu lâm sàng trước khi thuốc được lưu hành trên thị trường về tổn thương gan do thuốc.
DILI, là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới suy gan cấp tại Hoa Kỳ, nhiều hơn cả viêm gan
virus. Loại DILI có ảnh hưởng tới kết quả điều trị. Tổn thương gan doparacetamol có tiên lượng
tốt hơn và khoảng thời gian tổn thương tự hồi phục nhanh hơn do khả năng tái tạo tế bào gan
nhanh hơn so với DILI đặc ứng tương ứng với tỷ lệ ghép gan là 9%, với tỷ lệ sống sót ngắn hạn
sau tổn thương gan là 70%.DILIcó tổn thương cấp tính tế bào gan là dạng phổ biến nhất của DILI
đặc ứng, chiếm khoảng 90% tổng số ca, và chiếm tới 10-50% số ca tử vong. Tỷ lệ tử vong lên tới
60-80% trongsuy gan cấp thứ phát do DILI đặc ứng nếu không được ghép gan.
Tỷ lệ tiến triển thành DILI mạn tính có xu hướng ngày càng tăng và cao hơn so với nhận
định trước đây, lên tới 15-20% trong số bệnh nhân DILI cấp tính. Kháng sinh (amoxicilin-
clavulanat, trimethoprim-sulfamethoxazol, azithromycin) là nhóm thuốc phổ biến nhất liên quan
đếntiến triển DILI mạn tính. Các yếu tố nguy cơ góp phần tiến triển DILI mạn tính bao gồm DILI
kiểu ứ mật, tuổi ≤65, và thời gian tiềm tàng>365 ngày kể từ lần phơi nhiễm cuối cùng với thuốc.
Hệ thống ghi nhận độc tính trên gan ởmiền Nam Tây Ban Nha cho thấy 5,7% số ca DILI
đặc ứng tiến triển thành độc tính trên gan mạn tính, được định nghĩa là tình trạng các chỉ số sinh
hóa đánh giá tổn thương tế bào gan duy trì ở mức độ bất thường kéo dài>3 tháng sau khi ngừng
thuốc hoặc >6 tháng sau khi có tổn thương ứ mật hoặc tổn thương dạng phối hợp. Các thuốc tim
mạch và thuốc tác động lên thần kinh trung ương lần lượt chiếm khoảng 9,8% và 13% tổng số
các ca mắc DILI, các nhóm thuốc này cũngliên quan đến độc tính trên gan mạn tính tương ứng
với tỷ lệ 28,5% và 25%.
Không nên dùng lại các thuốc nghi ngờ gây độc tính trên gan, trừ khi không có lựa chọn
khácphù hợp trong trường hợp đe dọa tính mạng. Phản ứng sẽ xảy ra nhanh, nặng hơn và có thể
gây tử vong khi phơi nhiễm lại với thuốc, đặc biệt nếu các kết quả xét nghiệm chức năng gan ban
đầu >5 lần ULN và trên bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn của luật Hy hay có vàng da.
Kết luận
Số trường hợp DILI được dự đoán sẽ gia tăng do tăng tính sẵn có của các thuốc kê đơn từ
thay đổi trong chính sách bảo hiểm y tế và sự phát triển của thị trường các chế phẩm bổ sung và
sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. Dược sĩ đóng vai trò quan trọng trong góp phần ngăn ngừa
DILI và xác địnhnguyên nhân thuốc nghi ngờ gây DILI để kịp thời ngừng sử dụng sớm nhất tác
nhân gây bệnh. Để bảo vệ người bệnhtốt nhất, dược sĩ cần có kiến thức về các thuốc liên quan
cũng như đặc điểm lâm sàng và diễn biến bệnh. Cần khai thác kỹ tiền sử dùng thuốc ở bệnh nhân
nghi ngờ mắc DILI. Khi DILI được khẳng định, bệnh nhân nên được theo dõi trong ít nhất 6 tháng
để đánh giá sự tiến triển tổn thương mạn tính. Giám sát kê đơn là cách tiếp cậncó thể sử dụng để
xác định những bệnh nhân mắc hoặc có nguy cơ mắc DILI.
HƯỚNG DẪN CỦA HỘI TIÊU HÓA HOA KỲ (ACG) NĂM 2020: CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ TỔN
THƯƠNG GAN ĐẶC ỨNG DO THUỐC
Tóm tắt
Tổn thương gan đặc ứng do thuốc (drug-induced liver injury - DILI) là một rối loạn tiêu hóa - gan
mật thường gặp trên lâm sàng, biểu hiện ở nhiều mức độ từ gia tăng các chỉ số sinh hóa gan
không kèm triệu chứng cho đến vàng da, suy gan hoặc viêm gan mạn tính. Các kháng sinh, chế
phẩm có nguồn gốc dược liệu và thực phẩm chức năng, thuốc điều trị ung thư (như thuốc ức chế
tyrosin kinase hoặc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch) là các tác nhân phổ biến gây DILI. Cần
đánh giá các nguyên nhân khác gây tổn thương gan trước khi đưa ra chẩn đoán về DILI. Các
thang điểm đánh giá bệnh gan giai đoạn cuối và bệnh lý mắc kèm đóng vai trò quan trọng trong
việc tiên lượng nguy cơ tử vong trên bệnh nhân nghi ngờ DILI. Tỷ lệ tử vong do DILI có thể lên tới
10% ở những bệnh nhân có biểu hiện vàng da do tổn thương tế bào gan. Bệnh nhân DILI có tình
trạng vàng da tiến triển có hoặc không kèm rối loạn đông máu cần được đưa tới cơ sở chuyên
khoa để được chăm sóc đặc biệt, bao gồm việc cân nhắc ghép gan. Vai trò của corticosteroid
đường toàn thân còn chưa được rõ ràng, tuy nhiên, có thể sử dụng corticosteroid trong trường
hợp không thể phân biệt giữa viêm gan tự miễn và DILI, hoặc khi biến cố DILI có đặc điểm nổi bật
của tình trạng viêm gan tự miễn.
Nội dung bài
GIỚI THIỆU
Ban biên soạn của hướng dẫn này
được thành lập bởi Hiệp hội Tiêu
hóa Hoa Kỳ (ACG). Hướng dẫn
được xây dựng dựa trên các căn cứ
lâm sàng bao gồm: (i) tổng quan và
phân tích y văn gần đây trên thế giới
(tìm kiếm kết quả trên MEDLINE
tính đến tháng 9/2020); (ii) Cẩm
nang về Đánh giá Thực hành Y
khoa và Thiết kế các Hướng dẫn
Lâm sàng của Hiệp hội Bác sĩ Nội
khoa Hoa Kỳ [1]; (iii) Các quy định
về biên soạn hướng dẫn của ACG;
và (iv) kinh nghiệm lâm sàng về DILI
của nhóm tác giả và nhóm chuyên gia phản biện. Hướng dẫn thực hành này là bản cập nhật của
hướng dẫn đã được ban hành trước đó năm 2014 [2].
Để bác sĩ và các nhân viên y tế khác có thể sử dụng, hướng dẫn đưa ra các tiếp cận trong việc
chẩn đoán và xử trí DILI. Các khuyến cáo cần được áp dụng linh hoạt và nên được điều chỉnh
phù hợp trên từng bệnh nhân. Khuyến cáo được xây dựng dựa trên ý kiến đồng thuận của ban
biên soạn. ACG đã sử dụng hệ thống GRADE để phân loại và đánh giá chất lượng các bằng
chứng (Bảng 1) [3].

YẾU TỐ NGUY CƠ
Những dữ liệu về di truyền liên quan với DILI vẫn còn hạn chế, những yếu tố đã biết liên quan đến
các thuốc cụ thể nằm ngoài phạm vi của hướng dẫn này [4]. Các yếu tố nguy cơ không liên quan
đến di truyền có thể phụ thuộc vào người bệnh trong mối liên hệ với các yếu tố môi trường hoặc
đặc điểm của các thuốc được sử dụng (Bảng 2).
Mặc dù nhiều yếu tố nguy cơ về người bệnh, môi trường và hoạt chất cụ thể đã được đề cập đến
trong y văn, chưa có bằng chứng nào chỉ ra những yếu tố này là nguy cơ chính dẫn đến DILI do
mọi nguyên nhân.
Một số yếu tố như tuổi, giới và việc sử dụng rượu bia có thể làm tăng nguy cơ DILI phụ thuộc vào
từng thuốc cụ thể [4, 6, 7].

CHẨN ĐOÁN
Khi có nghi ngờ về DILI, cần thu thập chính xác tiền sử lâm sàng liên quan đến phơi nhiễm thuốc
và thời gian khởi phát thông qua các kết quả xét nghiệm gan bất thường.
Chẩn đoán DILI là một chẩn đoán loại trừ, do vậy, cần xem xét loại trừ các căn nguyên khác một
cách có hệ thống [8, 17].
Hình 1 biểu diễn các bước đánh giá tổn thương gan nghi ngờ do thuốc không điển hình. Giá trị R
được định nghĩa là tỷ số giữa giá trị nồng độ huyết thanh của alanin aminotransferase
(ALT)/ULNALT chia cho giá trị nồng độ huyết thanh của phosphatase kiềm (ALP)/ULNALP, trong
đó ULN là ngưỡng trên của giới hạn bình thường. Dựa trên giá trị R tại thời điểm xuất hiện phản
ứng, DILI được phân loại thành 3 loại gồm tổn thương tế bào gan, tắc mật và kết hợp. Việc phân
loại này cho phép đánh giá các căn nguyên khác dựa trên tiếp cận hệ thống.
*Điểm cắt của giá trị R tại 2 và 5 chỉ mang tính tương đối. Lựa chọn xét nghiệm và thứ tự tiến
hành xét nghiệm phải dựa trên bối cảnh lâm sàng, cũng như yếu tố nguy cơ của chẩn đoán khác
(vd: từng đi qua khu vực có dịch HEV), triệu chứng liên quan (vd: đau bụng, sốt) và thời điểm xét
nghiệm (nghĩa là giá trị R có thể thay đổi khi DILI tiến triển). ALP: phosphatase kiềm; ALT: alanin
aminotransferase; CMV: cytomegalovirus; EBV: virus Epstein-Barr; HCV: virus viêm gan C; HEV:
virus viêm gan E; HSV: virus herpes simplex; ULN: ngưỡng trên của giới hạn bình thường.
Sinh thiết gan có thể cần thiết trên lâm sàng khi nghi ngờ DILI, giúp cung cấp thông tin quan trọng
về mức độ nặng của bệnh và loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương gan.
Khuyến cáo
1. Khi nghi ngờ DILI do tổn thương tế bào gan hoặc DILI kết hợp:
(a) Cần loại trừ viêm gan virus cấp tính (A, B, C) và viêm gan tự miễn bằng các xét nghiệm huyết
thanh tiêu chuẩn và xét nghiệm ARN HCV (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng rất thấp).
(b) Có thể cân nhắc xét nghiệm kháng thể IgM kháng HEV ở bệnh nhân có nghi ngờ về mặt lâm
sàng cao (ví dụ: gần đây có đến vùng lưu hành bệnh, kiểu hình DILI đặc ứng hoặc không có tác
nhân rõ ràng). Tuy nhiên, cần lưu ý rằng độ tin cậy của các xét nghiệm hiện có trên thị trường là
chưa cao (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng rất thấp).
(c) Khuyến cáo xét nghiệm nhiễm cytomegalovirus cấp tính, virus Epstein-Barr cấp tính, hoặc
virus herpes simplex cấp tính nếu đã loại trừ viêm gan virus điển hình, hoặc có đặc điểm lâm sàng
của các tình trạng trên như tăng tế bào lympho không điển hình hoặc nổi hạch (khuyến cáo mạnh,
chất lượng bằng chứng rất thấp).
(d) Khuyến cáo đánh giá về bệnh Wilson và hội chứng Budd-Chiari nếu điều kiện lâm sàng cho
phép (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng rất thấp).
2. Khi nghi ngờ DILI do tắc mật:
(a) Khuyến cáo thực hiện các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh ổ bụng (siêu âm, chụp cắt lớp vi
tính và MRI) để loại trừ bệnh lý đường mật và quá trình thâm nhiễm (khuyến cáo mạnh, chất
lượng bằng chứng thấp).
(b) Khuyến cáo hạn chế xét nghiệm huyết thanh cho xơ gan ứ mật nguyên phát đối với trường hợp
không có bằng chứng chẩn đoán hình ảnh ổ bụng về bệnh lý đường mật rõ ràng (khuyến cáo
mạnh, chất lượng bằng chứng thấp).
(c) Khuyến cáo hạn chế nội soi chụp mật tụy ngược dòng bởi chẩn đoán hình ảnh bao gồm MRI
hoặc siêu âm nội soi không thể loại trừ sỏi ống mật chủ, viêm xơ đường mật nguyên phát hoặc
bệnh lý ác tính trên đường mật-ống tụy (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng rất thấp).
3. Khi nào cân nhắc sinh thiết gan?
(a) Khuyến cáo tiến hành sinh thiết gan nếu nghi ngờ viêm gan tự miễn là căn nguyên và nếu liệu
pháp ức chế miễn dịch được cân nhắc (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng thấp).
(b) Nên tiến hành sinh thiết gan nếu các giá trị sinh hóa gan tăng không ngừng hoặc có dấu hiệu
suy giảm chức năng gan mặc dù đã ngừng tác nhân nghi ngờ (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng
bằng chứng rất thấp).
(c) Nên tiến hành sinh thiết gan nếu giá trị đỉnh của xét nghiệm ALT chưa giảm >50% sau 30-60
ngày kể từ lúc khởi phát trong trường hợp DILI do tổn thương tế bào gan, hoặc giá trị đỉnh của xét
nghiệm phosphatase kiềm (ALP) chưa giảm >50% sau 180 ngày trong trường hợp DILI do tắc mật
mặc dù đã ngừng tác nhân nghi ngờ (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng rất thấp).
(d) Nên tiến hành sinh thiết gan trong trường hợp xem xét tiếp tục hoặc tái sử dụng thuốc nghi
ngờ (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng rất thấp).
(e) Nên tiến hành sinh thiết gan nếu xét nghiệm sinh hóa gan cho kết quả bất thường kéo dài hơn
180 ngày, đặc biệt nếu đi kèm triệu chứng (vd: ngứa, vàng da, gan to,…) nhằm đánh giá về khả
năng mắc bệnh gan mạn tính và DILI mạn tính (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng rất
thấp).
ĐÁNH GIÁ MỐI LIÊN QUAN VỚI THUỐC
Các thang đánh giá dựa trên việc tính điểm như RUCAM (Bảng 4) không nên được sử dụng đơn
độc trong chẩn đoán DILI do độ tin cậy chưa cao, tuy nhiên, có thể được sử dụng làm khung tham
chiếu để loại trừ các nguyên nhân khác để chẩn đoán khi có nghi ngờ DILI.
Hiện tại, ý kiến đồng thuận của chuyên gia sau khi đánh giá loại trừ các nguyên nhân khác là tiêu
chuẩn vàng để xác định mối liên quan hệ với thuốc trên bệnh nhân nghi ngờ DILI, tuy vậy, hướng
tiếp cận này không phổ biến và do đó, không được khuyến cáo trong thực hành lâm sàng.
Nếu vẫn không chắc chắn sau khi khai thác tiền sử và đánh giá về nguyên nhân khác, bác sĩ cần
yêu cầu hội chẩn để chẩn đoán xác định DILI và tìm tác nhân gây phản ứng.
TIÊN LƯỢNG BỆNH VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
Nhìn chung, bệnh nhân DILI cấp tính có thể tự hồi phục trong vòng 6 tháng kể từ khi ngừng sử
dụng thuốc nghi ngờ. Tuy nhiên, một số trường hợp DILI có thể gây ra suy gan cấp hoặc tổn
thương gan mạn tính. Trong đó, DILI do tắc mật thường có khả năng chuyển thành tổn thương
gan mạn tính cao hơn 2 lần so với DILI do tổn thương tế bào gan. Ngược lại, tổn thương tế bào
gan lại dẫn tới nguy cơ tử vong hoặc phải ghép gan cao hơn, mặc dù tỷ lệ xảy ra là hiếm gặp.
Trong đa số trường hợp, DILI do tổn thương tế bào gan chuyển suy gan cấp tính có diễn tiến
chậm, ngược lại với suy gan cấp do paracetamol [25].
DILI đặc ứng thường có tiên lượng tốt, chỉ có khoảng 10% tới ngưỡng suy gan cấp (rối loạn đông
máu, bệnh não gan) và chưa đến 20% trường hợp tiến triển thành tổn thương gan mạn tính [5].
DILI tiến triển suy gan cấp thường có tiên lượng xấu, với 40% bệnh nhân phải ghép gan và 42%
bệnh nhân tử vong. Mức độ hôn mê và điểm của mô hình đánh giá bệnh gan giai đoạn cuối
(MELD) cao có mối liên quan đến tiên lượng xấu.
Các mô hình tiên lượng sử dụng dữ liệu lâm sàng và dữ liệu xét nghiệm đã và đang được phát
triển, giúp xác định những bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao do DILI.
Khuyến cáo
4. Nên sử dụng mô hình tiên lượng bao gồm điểm MELD, điểm Charlson và nồng độ albumin
huyết tương trên thực hành lâm sàng để dự đoán nguy cơ tử vong trong 6 tháng đối với bệnh
nhân nghi ngờ DILI. Công cụ trực tuyến để tính nguy cơ tử vong do
DILI: http://gihep.com/calculators/hepatology/dili-cam/ (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng
chứng thấp).

TÁI SỬ DỤNG THUỐC

Nhìn chung, cần tránh tái sử dụng thuốc nghi ngờ gây độc gan trên bệnh nhân đang mắc hoặc
từng mắc DILI. Trong một số trường hợp, bệnh nhân được dùng lại thuốc do phản ứng trước đó
không được phát hiện. Ngoài ra, khi mối liên hệ giữa phản ứng và thuốc là không chắc chắn hoặc
không rõ về tiền sử dùng thuốc, và/hoặc loại thuốc đó là rất cần thiết cho người bệnh, việc tái sử
dụng thuốc vẫn được thực hiện. Việc dùng lại một thuốc trong các trường hợp trên có thể dẫn tới
tổn thương gan xuất hiện trở lại sớm hơn lần đầu, với hậu quả nặng nề hơn mặc dù phản ứng lần
đầu chỉ ở mức độ nhẹ. Mặc dù có thể được thực hiện có chủ đích và cân nhắc đến các nguy cơ,
việc tái sử dụng thuốc vẫn không được khuyến cáo, ngoại trừ các tình huống đe dọa tính mạng
người bệnh mà không có thuốc thay thế phù hợp [10, 11]. Bác sĩ cũng cần hướng dẫn cho bệnh
nhân thận trọng với các thuốc nghi ngờ gây độc gan trước đó và lưu ý về những nguy cơ có thể
gặp phải khi sử dụng lại các thuốc này.
Khuyến cáo
5. Đặc biệt khuyến cáo không tái sử dụng thuốc nghi ngờ gây độc cho gan, đặc biệt khi tổn
thương gan nguyên phát có liên quan đến tăng aminotransferase đáng kể (ví dụ: tăng >5 lần giới
hạn trên của ngưỡng bình thường, thỏa mãn định luật Hy, hoặc xuất hiện vàng da), ngoại trừ các
trường hợp đe dọa tính mạng mà không có thuốc thay thế phù hợp (khuyến cáo mạnh, chất lượng
bằng chứng thấp).

ĐIỀU TRỊ
Biện pháp quan trọng nhất trong điều trị DILI là ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ. Hiện tại, chưa có
thuốc nào được cấp phép cho điều trị đặc hiệu suy gan cấp do DILI không điển hình.
Việc sử dụng corticosteroid trên bệnh nhân DILI nặng là tương đối phổ biến, tuy nhiên, chưa có
thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của liệu
pháp này.
N-acetylcystein (NAC), thuốc điều trị đặc hiệu trong ngộ độc paracetamol (DILI điển hình), đã
được nghiên cứu trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với placebo về suy
gan cấp không gây ra bởi paracetamol [23]. Khi phân tích nhóm DILI được sử dụng NAC, những
bệnh nhân hôn mê giai đoạn đầu (I-II) có kết quả cải thiện đáng kể so với nhóm placebo. Tuy
nhiên, ở một thử nghiệm khác, nhóm bệnh nhi bị suy gan cấp không do paracetamol khi sử dụng
NAC đường tĩnh mạch lại có tỷ lệ sống sót sau 1 năm thấp hơn [24]. Kết quả một nghiên cứu
khác về tổn thương gan trên bệnh nhân lao cho thấy nên cân nhắc sử dụng NAC để xử trí cho
bệnh nhân nhập viện do DILI liên quan đến thuốc kháng lao [12].
Khuyến cáo
6. Khuyến cáo ngừng sử dụng (các) thuốc nghi ngờ ở bệnh nhân nghi ngờ DILI, đặc biệt khi giá trị
xét nghiệm sinh hóa gan tăng nhanh hoặc khi có bằng chứng về suy giảm chức năng gan (khuyến
cáo mạnh, chất lượng bằng chứng thấp).
7. Tuy không có phác đồ điều trị DILI kèm hoặc không kèm suy gan cấp, khuyến cáo cân nhắc sử
dụng N-acetylcystein (NAC) để điều trị suy gan cấp giai đoạn đầu trên người trưởng thành, do
NAC tương đối an toàn và có bằng chứng về hiệu quả trên bệnh nhân hôn mê giai đoạn đầu
(khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng thấp).
8. Không nên sử dụng NAC trên bệnh nhi bị DILI nặng tiến triển thành suy gan cấp (khuyến cáo
cân nhắc, chất lượng bằng chứng thấp).
9. Chưa có nghiên cứu đáng tin cậy về việc sử dụng corticosteroid trên bệnh nhân DILI. Tuy
nhiên, corticosteroid có thể được sử dụng trên bệnh nhân DILI có biểu hiện như viêm gan tự miễn
(khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng thấp).

THEO DÕI BỆNH NHÂN

Bệnh nhân gặp bất kì bệnh lý gan cấp tính nào cũng nên được theo dõi cho đến khi tình trạng
bệnh được cải thiện. DILI mạn tính có thể mang biểu hiện giống viêm gan tự miễn và có đáp ứng
với corticosteroid, các dấu hiệu huyết thanh học và kết quả sinh thiết gan là những yếu tố gợi ý để
chẩn đoán. Xơ gan tiến triển muộn và những biến chứng liên quan đã được ghi nhận nhưng khá
hiếm gặp sau đợt DILI cấp tính.

TỔN THƯƠNG GAN DO CHẾ PHẨM CÓ NGUỒN GỐC DƯỢC LIỆU VÀ THỰC PHẨM CHỨC
NĂNG (HDS)
Các quy định hiện hành để quản lý các chế phẩm có nguồn gốc dược liệu và thực phẩm chức
năng (HDS) có nhiều khác biệt so với các loại thuốc kê đơn thông thường. Điều quan trọng nhất
là không có các yêu cầu về phân tích độ an toàn của HDS trước khi các chế phẩm này được lưu
hành trên thị trường [13].
Nhân viên y tế và bệnh nhân phải lưu ý rằng các quy định hiện hành chưa đủ nghiêm ngặt để đảm
bảo hoàn toàn về độ an toàn của các chế phẩm HDS đang được lưu hành. Bệnh nhân cần nắm
được rằng HDS có nguy cơ gây tổn thương gan.
Các phương pháp đánh giá quan hệ nhân-quả hiện có không thích hợp để áp dụng đối với độc
tính trên gan do HDS bởi sự khác biệt giữa các chế phẩm và vấn đề tạp chất; tuy nhiên, tham
khảo ý kiến chuyên gia có khả năng là phù hợp nhất bởi tất cả các thông tin đều được xem xét
trong việc chẩn đoán tổn thương trên gan.
Việc chẩn đoán nhiễm độc gan do HDS có hướng tiếp cận lâm sàng tương tự với thuốc kê đơn và
phụ thuộc vào việc loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương gan. Tuy nhiên, bác sĩ cần khai
thác kĩ tiền sử sử dụng HDS của bệnh nhân, do nhiều bệnh nhân có thể không sẵn sàng tiết lộ
thông tin này [9].
Khi bác sĩ gần như chắc chắn HDS có liên quan đến tổn thương gan, cần ngừng ngay thuốc nghi
ngờ và giám sát chặt chẽ bệnh nhân bởi các chế phẩm có nguồn gốc dược liệu có thể dẫn tới quá
trình tổn thương khó dự đoán.
Khuyến cáo
10. Khuyến khích bệnh nhân báo cáo về tiền sử sử dụng HDS cho bác sĩ và lưu ý bệnh nhân rằng
thực phẩm chức năng không chịu sự kiểm soát nghiêm ngặt về độ an toàn và hiệu quả như thuốc
kê đơn (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng thấp).
11. Khuyến cáo áp dụng phương pháp chẩn đoán tương tự đối với DILI cho trường hợp nhiễm độc
gan nghi ngờ do HDS. Các dạng tổn thương gan khác cần được loại trừ thông qua việc sàng lọc
kỹ tiền sử, xét nghiệm cận lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh gan mật. Sau khi loại trừ các nguyên
nhân khác, có thể chẩn đoán nhiễm độc gan do HDS nếu bệnh nhân có sử dụng HDS gần đây
(khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng thấp).
12. Khuyến cáo ngừng sử dụng tất cả các HDS trên bệnh nhân nhiễm độc gan nghi ngờ do HDS
và tiếp tục theo dõi sự phục hồi sau tổn thương gan (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng
thấp).
13. Khuyến cáo cân nhắc ghép gan trên bệnh nhân bị tổn thương gan do HDS tiến triển thành suy
gan cấp và tổn thương tắc mật mức độ nặng (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng thấp).

TỔN THƯƠNG GAN DO THUỐC ỨC CHẾ ĐIỂM KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH (ICI)
Ngày càng có nhiều bệnh nhân ung thư được ghi nhận tổn thương gan liên quan đến việc sử
dụng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) [14, 15].
Trước khi bắt đầu sử dụng ICI hoặc thuốc hóa trị khác, nên xét nghiệm huyết thanh đối với viêm
gan B và C; những người có kết quả dương tính cần được điều trị bằng thuốc kháng virus viêm
gan B hoặc C phù hợp, hoặc dự phòng viêm gan B từ trước hoặc đồng thời tùy theo tình trạng
lâm sàng [16].
Để điều trị nhiễm độc gan do ICI từ trung bình đến nặng, cần cân nhắc ngừng hoặc trì hoãn việc
dùng thuốc và bắt đầu liệu pháp ức chế miễn dịch. Corticosteroid là lựa chọn hàng đầu, có thể
phối hợp với các thuốc khác như mycophenolat mofetil trong điều trị nhiễm độc gan nặng không
đáp ứng hoặc khi bệnh nhân gặp biến cố bất lợi liên quan tới corticosteroid đường toàn thân. Ở
bệnh nhân có HBV tái hoạt, cần tập trung điều trị viêm gan B [4, 14, 21, 22].

DILI TRÊN BỆNH NHÂN MẮC BỆNH LÝ GAN MẠN TÍNH

Không có dữ liệu chắc chắn cho thấy bệnh gan mạn tính là yếu tố nguy cơ chính gây ra DILI do
mọi nguyên nhân, tuy nhiên, bệnh gan mạn tính có thể làm tăng nguy cơ DILI sau khi sử dụng
một số thuốc nhất định. Bệnh nhân viêm gan B và viêm gan C mạn tính có nguy cơ gặp tổn
thương gan cao hơn khi sử dụng một số thuốc như isoniazid và thuốc kháng virus, và cũng như
có thể gặp các biến chứng nặng hơn.
Tiền sử gan nhiễm mỡ không làm gia tăng nguy cơ nhiễm độc gan do các statin. Đánh giá lại chỉ
định statin trên bệnh nhân xơ gan mất bù do nguy cơ tiêu cơ vân tăng lên ở nhóm bệnh nhân này.
Bệnh nhân xơ gan mất bù mắc viêm gan C mạn tính nên tránh sử dụng các thuốc ức chế
protease. Acid obeticholic có mối liên quan với xơ gan mất bù ở bệnh nhân xơ gan ứ mật nguyên
phát và xơ gan Child-Pugh nhóm B và C sử dụng thuốc với liều cao hơn khuyến cáo [18].
Khuyến cáo
14. Việc chẩn đoán DILI ở bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính cần được đánh giá chặt chẽ, loại
trừ các nguyên nhân thông thường gây ra tổn thương gan cấp, bao gồm cả đợt cấp của bệnh gan
hiện mắc (khuyến cáo mạnh, chất lượng bằng chứng thấp).
15. Việc chỉ định thuốc có khả năng gây độc gan trên bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính cần
được thực hiện dựa trên cân bằng lợi ích-nguy cơ của phác đồ điều trị theo cá thể người bệnh
(khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng thấp).
16. Chưa có dữ liệu để khuyến cáo một chương trình cụ thể về theo dõi sinh hóa gan khi chỉ định
các thuốc có khả năng gây độc gan trên những bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính. Thông tin
trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc thường không đầy đủ hoặc không thực sự hữu ích. Cần lưu ý
bệnh nhân phải thông báo ngay bất kì triệu chứng mới xuất hiện như vàng mắt, đau bụng/khó chịu
vùng bụng, buồn nôn/nôn, ngứa hoặc nước tiểu sẫm màu. Bên cạnh đó, nên xét nghiệm theo dõi
sinh hóa gan định kỳ 4-6 tuần một lần, đặc biệt trong 6 tháng đầu khi sử dụng thuốc có khả năng
gây độc gan (khuyến cáo cân nhắc, chất lượng bằng chứng thấp).

DILI Ở TRẺ EM
Trẻ em hiếm khi gặp DILI. Tại Hoa Kỳ, các kháng sinh như minocyclin điều trị mụn trứng cá trên
mặt và thuốc chống động kinh là những tác nhân gây DILI phổ biến nhất trên trẻ em [19].
DILI trên trẻ em có liên quan đến tỷ lệ tàn tật (bao gồm cần phải ghép gan) và tử vong cao.
DILI do minocyclin có thể có thời gian tiềm tàng kéo dài (trên 1 năm) và có biểu hiện tương tự
viêm gan tự miễn. Thanh thiếu niên có biểu hiện bệnh tự miễn như bệnh gan cần được khai thác
kỹ tiền sử sử dụng minocyclin để điều trị mụn trứng cá [19]
TỔN THƯƠNG THẬN CẤP SAU KHI SỬ DỤNG THUỐC CẢN QUANG: BÁO CÁO ADR TỰ
NGUYỆN TẠI VIỆT NAM VÀ MỘT SỐ KHUYẾN CÁO CẬP NHẬT TRÊN THẾ GIỚI
Nguyễn Lê Phương Nga, Nguyễn Thị Thu Hằng, Nguyễn Thị Lý, Cao Thị Thu Huyền
Tóm tắt
Tình huống Năm 2023, Trung tâm DI & ADR Quốc gia ghi nhận 1 báo cáo ADR về suy thận cấp
nghi ngờ liên quan đến việc sử dụng thuốc cản quang iod, cụ thể như sau: Bệnh nhân nam, 36
tuổi, được chỉ định iohexol (tiêm tĩnh mạch) để chụp CT bụng tìm nguyên nhân tắc hệ động mạch.
Chỉ số creatinin huyết thanh của bệnh nhân ở thời điểm trước khi chụp là 115 µmol/L (mức lọc
cầu thận ước tính (eGFR) = 66 ml/phút/1,73 m2). Sau 6 ngày, bệnh nhân có biểu hiện mệt, khó
thở, creatinin huyết thanh tăng lên 734 µmol/L (eGFR = 7,8 ml/phút/1,73 m2), lượng nước tiểu 24
giờ: 1400 ml. Trong quá trình điều trị, bệnh nhân được sử dụng các thuốc khác bao gồm
dabigatran, amlodipin và furosemid.
Nội dung bài
Giới thiệu
Tổn thương thận cấp sau khi sử dụng thuốc cản quang (post-contrast acute kidney injury, hay PC-
AKI) đã được coi là một biến chứng phổ biến, được quản lý thông qua việc sàng lọc bệnh nhân,
các chiến lược về dự phòng và theo dõi đánh giá chức năng thận.
Theo Hiệp hội Chẩn đoán hình ảnh niệu sinh dục Châu Âu (ESUR), PC-AKI được định nghĩa là
khi nồng độ creatinin huyết thanh tăng > 0,3 mg/dl (hoặc > 26,5 µmol/l), hoặc > 1,5 lần so với mức
ban đầu trong vòng 48-72 giờ sau khi tiêm thuốc cản quang.
Hiệp hội Điện quang Hoa Kỳ (American College of Radiology - ACR) cũng sử dụng PC-AKI để mô
tả tình trạng suy giảm chức năng thận đột ngột trong vòng 48 giờ sau khi tiêm thuốc cản quang
iod. Là một thuật ngữ có tính tổng quát, PC-AKI có thể xảy ra do các nguyên nhân khác ngoài
thuốc cản quang. Trong khi đó, bệnh thận do thuốc cản quang (contrast-induced nephropathy, hay
CIN) là thuật ngữ chuyên biệt để chỉ nguyên nhân gây suy giảm chức năng thận là do thuốc cản
quang. Tuy vậy, rất ít nghiên cứu trên thế giới có nhóm chứng thích hợp để có thể phân định CIN
so với PC-AKI. Do vậy, tần suất PC-AKI được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và quan
sát được trên thực tế là số liệu gộp của CIN và AKI do những căn nguyên khác.
Bên cạnh việc rà soát các trường hợp PC-AKI liên quan đến thuốc cản quang từ Cơ sở dữ liệu
báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam, bài tổng hợp này cũng cập nhật về một số khuyến cáo đáng
chú ý liên quan đến việc giám sát và giảm thiểu nguy cơ PC-AKI trên lâm sàng từ các hướng dẫn
điều trị hiện hành về sử dụng thuốc cản quang trên thế giới.
Dữ liệu từ báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam
Trong giai đoạn 2017-2021, Trung tâm DI & ADR Quốc gia ghi nhận tổng số 1726 báo cáo ADR
có thuốc nghi ngờ thuộc nhóm thuốc cản quang iod (loại trừ các báo cáo về chất lượng thuốc
hoặc báo cáo khác không phải ADR). Trong đó, chỉ có 12 (0,7%) báo cáo được ghi nhận về các
biến cố trên thận (suy thận, tăng creatinin máu, tăng ure máu, giảm eGFR) sau khi sử dụng thuốc
cản quang iod bao gồm 8 báo cáo liên quan đến iohexol, 2 báo cáo về iobitridol và 1 báo cáo lần
lượt với iopromid và iopamidol. Đa số (11/12 bệnh nhân) có độ tuổi > 60 tuổi. Thời gian ghi nhận
biến cố trên thận sau khi sử dụng thuốc cản quang dao động trong vòng từ vài giờ đến vài ngày.
Thông tin cụ thể về các trường hợp này được tổng hợp trong Bảng 1.
Bảng 1. Biến cố bất lợi trên thận liên quan đến thuốc cản quang iod trong giai đoạn 2017-
2021
STT Thuốc Bệnh Ngày Mô tả phản ứng Tiền sử bệnh lý
cản nhân dùng và thuốc dùng đồng thời
quang (tuổi, thuốc cản
iod giới) quang
1 iohexol Nam, 30/10/2018 Giảm eGFR (ml/ph/1,73 m2) Phình quai động mạch chủ, đái
(n=8) 89 tuổi ngày 26/10 và 01/11: 79,2 tháo đường typ 2, tăng huyết
ngày 16/11: 14,6 áp, u xơ tiền liệt tuyến
Nữ, 79 15/11/2018 Tăng creatinin máu (µmol/l) Thuốc nghi ngờ khác:
 tuổi ngày 12/11: 59 valsartan/hydroclorothiazid,
ngày 16/11: 90 ciprofloxacin, aspirin/clopidogrel
(dùng từ 13/11/2018)
Nữ, 71 14/01/2021 Tăng creatinin máu (µmol/l) Tăng huyết áp, đái tháo đường
tuổi ngày 13/1: 59
ngày 14/1: 84
ngày 15/1: 182
Nam, 3/12/2020 Tăng creatinin máu (µmol/l) Suy tim, bệnh mạch vành
64 tuổi ngày 5/12: 165
ngày 6/12: 142
ngày 7/12: 147
Nữ, 73 21/01/2021 Suy thận cấp/ Tăng ure, Nhập viện do thiếu máu
tuổi creatinin máu
ngày 25/1: 6,1/120
ngày 1/2: 8,3/366
Nam, 9/1/2021 Tăng creatinin máu (µmol/l) Tăng huyết áp, bệnh mạch
69 tuổi ngày 9/1: 153 vành; Thuốc dùng đồng thời:
ngày 10/1: 252 aspirin, clopidogrel,
ngày 11/1: 259 atorvastatin, enoxaparin,
pantoprazol
Nam, 3/6/2021 Creatinin máu từ 136 tăng Thuốc dùng đồng thời:
64 tuổi lên 162 (µmol/l) ceftriaxon (dùng từ 29/5)
(eGFR từ 48,6 giảm còn
39,7 ml/ph/1,73 m2)
Nữ, 63 17/9/2021 Tăng ure, creatinin máu Tăng huyết áp, đái tháo đường,
tuổi ngày 17/9: 6,76/90 rối loạn lipid máu
ngày 18/9: 14/261
2 iobitridol Nam, 21/10/2019 Tăng ure, creatinin máu Tăng huyết áp, đái tháo đường
(n=2) 50 tuổi ngày 21/10: 11,7/99 typ 2, bệnh bạch cầu cấp;
ngày 23/10: 12,6/145 Thuốc dùng đồng thời:
ngày 26/10: 15,3/179 furosemid, linezolid,
meropenem, kali clorid (dùng từ
17/10)
Nam, 1/4/2021 Tăng creatinin máu (µmol/l) Không có thông tin
70 tuổi ngày 1/4: 123
ngày 2/4: 143
3 iopromid Nữ, 77 11/8/2021 Giảm eGFR (ml/ph/1,73 m2) Suy tim mất bù cấp, nhồi máu
(n=1) tuổi ngày 4/8: 84,4 cơ tim đã đặt stent, tăng huyết
ngày 11/8 (ngay sau chụp): áp, rối loạn lipid máu; Thuốc
33,03 dùng đồng thời: valsartan,
ngày 13/8: 38,15 furosemid, aspirin/ clopidogrel,
ngày 16/8: 49,27 rosuvastatin (dùng từ 4/8)
4 iopamidol Nam, 25/8/2018 Suy thận cấp/ tăng creatinin Tăng huyết áp, suy tim, rung
(n=1) 77 tuổi máu (µmol/l) nhĩ; Thuốc nghi ngờ khác:
ngày 26/8: 87,4 amikacin (dùng từ 31/8)
ngày 28/8: 112,2
ngày 31/8: 163,4
ngày 3/9: 276,7
Hướng dẫn ESUR (2018) là một trong những hướng dẫn sử dụng của thuốc cản quang phổ biến
nhất và đã được dịch ra nhiều thứ tiếng, bao gồm bản dịch Tiếng Việt. Hướng dẫn trên đã đề cập
đến các yếu tố nguy cơ của PC-AKI (bao gồm yếu tố về bệnh nhân và về thuốc cản quang), các
lưu ý trong quy trình thăm khám, đánh giá chức năng thận, quản lý nguy cơ trước, trong và sau
khi chụp. Một số hướng dẫn khác về sử dụng thuốc cản quang cũng đã đưa ra các khuyến cáo về
PC-AKI như Hướng dẫn của Hiệp hội Điện quang Australia và New Zealand (RANZCR 2018) và
Hiệp hội Điện quang Hoa Kỳ (ACR 2021). Các quan điểm chính hoặc khuyến cáo tương ứng của
các Hướng dẫn này được tóm lược trong Bảng 2.
Các khuyến cáo liên quan đến PC-AKI khi sử dụng thuốc cản quang
Bảng 2. Một số khuyến cáo đáng chú ý của các Hướng dẫn chuyên môn trên thế giới
Nội dung chính/ ESUR 2018 (European RANZCR 2018 (The ARC 2021 (American
Khuyến cáo Society of Urogenital Royal Australian and College of Radiology)
Radiology) New Zealand College
of Radiologists)
Sàng Yếu tố nguy - Về bệnh nhân: eGFR  § eGFR > 45: Không có ngưỡng
lọc vàcơ < 30 (đường tĩnh mạch, không có khuyến cáo eGFR giới hạn cho việc
phân hoặc đường động mạch đặc biệt chống chỉ định sử dụng
tầng tiếp xúc với thận thứ  § 30 ≤ eGFR ≤ TCQ và cũng không có
yếu tố cấpb); hoặc < 45 45: nguy cơ rất thấp mức eGFR đáng tin
nguy (đường động mạch tiếp  § < 30 hoặc đang cậy cho việc xác định
cơ xúc với thận đầu tiêna); có AKI: có nguy cơ nguy cơ.
hoặc có AKI đã Không có chống chỉ Bệnh nhân vô niệu mắc
biết/nghi ngờ định với TCQ ở bất kỳ bệnh thận giai đoạn
- Về TCQ: đường dùng tình trạng chức năng cuối mà không ghép
(đường động mạch tiếp thận nào. thận được coi là không
a
xúc với thận đầu tiên ); có nguy cơ CIN bởi
liều lượng lớn đường thận không hoạt động
động mạch tiếp xúc nữa.
thận đầu tiêna; TCQ có
áp suất thẩm thấu cao;
dùng nhiều liều trong
vòng 48-72 giờ.
Xác định Cần xác định eGFR đối Cần xét nghiệm xác Cần xét nghiệm xác
eGFR với tất cả bệnh nhân, định eGFR nếu bệnh định eGFR nếu: bệnh
hoặc những người có nhân không trong tình nhân không trong tình
tiền sử bệnh thận trạng cấp cứu và có trạng cấp cứu và có
(eGFR < 60), có phẫu một trong các đặc một trong các đặc điểm
thuật về thận, protein điểm sau: tiền sử sau: > 60 tuổi, có tiền
niệu, tăng huyết áp, bệnh lý thận (bao gồm sử bệnh lý thận (bao
tăng uric máu, đái tháo cả ghép thận), đái gồm cả ghép thận),
đường. Trong trường tháo đường, đang sử tăng huyết áp cần điều
hợp cấp cứu mà chưa dụng metformin. trị, đái tháo đường,
rõ thông tin về chức Không trì hoãn việc đang sử dụng
năng thận, thực hiện dự dùng TCQ trong các metformin.
phòng trên các bệnh tình huống khẩn cấp
nhân có YTNC. (đột quỵ cấp, chảy
máu cấp, chấn
thương…).
Các N- Không có thuốc nào Không khuyến cáo Không khuyến cáo sử
biện acetylcystein được coi là giúp làm các biện pháp khác dụng N- acetylcystein
pháp và các thuốc giảm nguy cơ PC-AKI. như NAC và/hoặc và các thuốc khác như
dự khác natri bicarbonat do lợi tiểu (mannitol,
phòng làm tăng chi phí và furosemid),
tính phức tạp của điều theophyllin...
trị trong khi thiếu bằng
chứng rõ ràng.
Bù dịch/ Truyền natri clorid đẳng Đối với bệnh nhân Có thể có hiệu quả dự
tăng thể tích trương và natri nguy cơ cao, truyền phòng (đường IV >
tuần hoàn bicarbonat đường tĩnh nước muối sinh lý đường uống).
mạch cho hiệu quả dự trước và sau khi chụp
phòng tương đương; là phác đồ ưu tiên để
 không khuyến cáo bù giảm thiểu nguy cơ
dịch đường uống. AKI.
Việc sử dụngTạm ngừng sử dụng Tạm ngừng metformin Tạm ngừng metformin
metformin metformin khi chỉ định trong ít nhất 48 giờ trước và khi dùng TCQ
TCQ ở bệnh nhân có trước khi chụp và xác trong ít nhất 48 giờ và
YTNC. Xác định lại định eGFR trước khi sử dụng khi chức năng
eGFR trong vòng 48 dùng lại metformin thận trở về bình
giờ và sử dụng lại nếu: thường nếu bệnh nhân
metformin khi chức - Đường tĩnh mạch: có eGFR < 30, hoặc có
năng thận không có eGFR < 30 (hoặc AKI, hoặc thực hiện bất
thay đổi đáng kể. không rõ), hoặc đang cứ thủ thuật nào có khả
suy nhược, hoặc có năng gây tắc nghẽn
chức năng thận không động mạch thận.
ổn định;
- Đường động mạch:
Tiêm liều lớn TCQ
và/hoặc thực hiện thủ
thuật có nguy cơ gây
tắc nghẽn tại thận với
eGFR < 45 (hoặc
không rõ), hoặc đang
suy nhược hoặc có
chức năng thận không
ổn định
Bệnh nhân lọc máu Liệu trình lọc máu có Bệnh nhân thiểu niệu Bệnh nhân có nguy cơ
thể giữ nguyên khi tiêm đang lọc máu: Cần quá tải dịch nên được
TCQ tham khảo ý kiến sử dụng liều thấp nhất
chuyên khoa Thận - có thể.
Tiết niệu trước khi
dùng TCQ
Năm 2022, Hướng dẫn về phòng ngừa bệnh thận do thuốc cản quang của Hiệp hội Điện quang
Canada (Canadian Association of Radiology - CAR) đã được cập nhật với 21 khuyến cáo liên
quan đến việc sàng lọc, lựa chọn thuốc cản quang iod, dự phòng, cân nhắc dùng thuốc và quản lý
sau khi dùng thuốc cản quang (Bảng 3). Những điểm thay đổi chính (so với bản năm 2012) của
Hướng dẫn này bao gồm:
(1) Sàng lọc nhanh bệnh nhân thông qua một số câu hỏi đơn giản và không trì hoãn các trường
hợp cần chẩn đoán khẩn cấp cho việc thu thập các chỉ số chức năng thận của bệnh nhân;
(2) Chỉ xem xét dự phòng cho những bệnh nhân có eGFR ≤ 30 ml/phút/1,73 m2;
(3) Không khuyến cáo ngừng sử dụng trong thường quy bất kỳ loại thuốc nào để giảm nguy cơ
mắc AKI, ngoại trừ metformin nếu bệnh nhân có eGFR ≤ 30 ml/phút/1,73 m2;
(4) Không yêu cầu xét nghiệm creatinin huyết thanh định kỳ sau khi sử dụng thuốc cản quang iod.
Trong khuôn khổ giới hạn của bài chia sẻ này, một số quan điểm chính về các biện pháp dự
phòng, tương tác thuốc và theo dõi chức năng thận của Hướng dẫn trên cũng được tóm lược lại
trong các phần dưới đây.
Các biện pháp dự phòng
N-acetylcystein
N-acetylcystein (NAC) là chất tiêu nhầy và có tác dụng chống oxy hóa thông qua kích thích tổng
hợp glutathion. Các gốc tự do oxy hóa (ROS) ban đầu được cho là có liên quan đến cơ chế bệnh
sinh của AKI do thuốc cản quang, đó là lý do NAC được sử dụng để thử nghiệm trong dự phòng
phản ứng có hại này. Ban đầu một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với cỡ mẫu nhỏ
đã đưa ra bằng chứng về lợi ích lớn của NAC trong việc giảm nguy cơ AKI, do thuốc dễ sử dụng
nên việc chỉ định NAC dần trở nên phổ biến. Tuy nhiên, các thử nghiệm sau đó lại cho kết quả
không thống nhất. Hai nghiên cứu lâm sàng lớn cùng thu nhận hơn 7000 bệnh nhân đã đưa ra
căn cứ thuyết phục rằng việc sử dụng NAC không làm giảm nguy cơ tổn thương thận cấp liên
quan đến thuốc cản quang. Một số bằng chứng gần đây cho thấy rằng NAC có thể làm sai lệch
kết quả định lượng creatinin và không có tác dụng thay đổi chức năng sinh lý trong độc tính thận.
Do đó, các bằng chứng rõ ràng không ủng hộ cho việc dự phòng bằng NAC.
Bù dịch/ tăng thể tích tuần hoàn
Có bằng chứng tin cậy cho thấy việc bù dịch ở những người có eGFR > 30 mL/phút/1,73 m2 sử
dụng thuốc cản quang iod mang lại rất ít lợi ích. Không đủ bằng chứng để bác bỏ hoặc khuyến
khích thói quen bù dịch (đường tĩnh mạch hoặc uống) ở những người có eGFR ≤ 30 mL/phút/1,73
m2. Ngoài ra, bằng chứng về việc bù dịch vào theo đường uống mang lại hiệu quả tương tự
truyền đường tĩnh mạch có độ tin cậy thấp. Vẫn còn thiếu bằng chứng để khuyến khích hoặc bác
bỏ việc sử dụng biện pháp này để dự phòng tổn thương thận cấp liên quan đến thuốc cản quang
ở bệnh nhân nguy cơ cao (bệnh thận mạn ở mức nặng, eGFR ≤ 30 mL/phút/1,73 m 2). Hướng dẫn
không đưa ra khuyến cáo nào về biện pháp này mà các cơ sở y tế có thể chọn các phương pháp
thực hành phù hợp nhất.
Việc bù dịch thông qua truyền tính mạch có thể là thách thức với thể trạng của một số bệnh nhân.
Nếu việc tăng thể tích tuần hoàn là cần thiết, có thể dự phòng bằng đường uống hoặc đường tĩnh
mạch dù lợi ích của phương pháp này có độ tin cậy không cao. Đối với lựa chọn đường tĩnh
mạch, các chế phẩm chứa bicarbonat không mang lại bất kỳ lợi ích bổ sung nào cho việc sử dụng
dung dịch NaCl 0,9%. Chế phẩm này sẵn có và dễ sử dụng hơn nên là một lựa chọn thích hợp
hơn, mặc dù các chế phẩm bicarbonat có thể được lựa chọn nếu điều kiện tại cơ sở y tế cho
phép.
Liều lượng thuốc cản quang
Dùng thuốc cản quang liều cao và lặp lại có thể dẫn đến tăng nguy cơ AKI liên quan đến thuốc
cản quang. Việc giảm liều thuốc cản quang để chụp CT không được khuyến khích vì sẽ làm giảm
hấp thụ thuốc vào nhu mô và không tuân theo các quy trình chẩn đoán chất lượng cao đã được
xây dựng. Khuyến nghị sử dụng liều tĩnh mạch thuốc cản quang thích hợp để có được chụp CT
đảm bảo chất lượng ở tất cả bệnh nhân. Đối với các can thiệp dùng thuốc qua đường động mạch,
khuyến nghị sử dụng liều lượng cần thiết để đạt được kết quả chẩn đoán và điều trị, có thể giảm
liều trong chẩn đoán hình ảnh bổ sung và khi liều lượng có thể duy trì ở mức thấp hoặc có thể trì
hoãn được (như chụp tâm thất sau khi đặt catheter tim).
Có rất ít bằng chứng về nguy cơ AKI giữa thuốc cản quang loại đẳng áp thẩm thấu (iso-osmol) và
loại áp suất thẩm thấu thấp ở bệnh nhân có nguy cơ cao và sự khác biệt là không đáng kể trên
những bệnh nhân có nguy cơ thấp. Do đó, việc lựa chọn loại thuốc cản quang nào nên được thực
hiện dựa trên các yếu tố khác (như giá thành, tính sẵn có của thuốc).
Lọc máu
Liệu pháp thay thế thận (RRT) như chạy thận nhân tạo hoặc lọc máu đã được thử nghiệm như
một biện pháp dự phòng PC-AKI, đây là một nghịch lý vì mục đích phòng ngừa AKI liên quan đến
thuốc cản quang chính là để tránh việc phải lọc máu và các biến chứng liên quan. Trên lý thuyết,
thuốc cản quang được tiêm theo đường tĩnh mạch sẽ đến thận trong vòng một vài chu kỳ tim và
việc loại bỏ thuốc cản quang qua tuần hoàn ngoài cơ thể sẽ không mang lại lợi ích. RRT cũng làm
giảm creatinin huyết thanh, do đó dẫn đến sai lệch kết quả khi xác định chức năng thận của bệnh
nhân thông qua sự thay đổi của creatinin huyết thanh. Một tổng quan hệ thống năm 2006 và một
thử nghiệm lớn hơn sau đó đã cho thấy RRT không đem lại hiệu quả giảm nguy cơ AKI sau khi
dùng thuốc cản quang, bên cạnh đó, còn liên quan đến các biến chứng về thay thế catheter và
huyết động không ổn định và làm tăng gánh nặng cho hệ thống y tế. Có thể nói, RRT không có vai
trò dự phòng trong sử dụng thuốc cản quang.
Nhóm statin
Các thuốc statin đã được thử nghiệm trong việc dự phòng tổn thương thận cấp liên quan đến
thuốc cản quang, chủ yếu trong chụp mạch vành và can thiệp mạch vành qua da. Cơ chế của các
statin chưa được xác định rõ ràng. Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng với statin được thực hiện
trong bối cảnh chụp mạch vành. Bệnh nhân có nguy cơ cao về PC-AKI (eGFR ≤ 30) cũng có nguy
cơ tim mạch cao hơn. Do đó, mặc dù cơ chế và bằng chứng về phòng ngừa AKI trong bối cảnh
này đối với statin chưa rõ ràng, nhưng cũng không có dấu hiệu gây hại, đồng thời statin cũng có
thể được sử dụng để phòng ngừa bệnh tim mạch ở nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, không
khuyến cáo sử dụng statin cho mục đích duy nhất là dự phòng AKI liên quan đến thuốc cản
quang.
Các thuốc khác
Một số thuốc khác đã được thử nghiệm để ngăn ngừa PC-AKI, bao gồm theophyllin,
prostaglandin E1, nicorandil, acid ascorbic, allopurinol, alpha-tocopherol, fenoldopam, natriuretic
peptid và trimetazidin. Mặc dù vậy, mới chỉ dừng lại ở một số thử nghiệm nhỏ với các chỉ tiêu
nghiên cứu cho thấy vai trò không rõ ràng như các thử nghiệm với NAC.
Tương tác thuốc với thuốc cản quang
Metformin không phải là một yếu tố nguy cơ phát triển tổn thương thận cấp liên quan đến thuốc
cản quang và không chống chỉ định thuốc cản quang iod ở những bệnh nhân đang sử dụng thuốc
này. Tuy nhiên, các biến chứng nghiêm trọng (nhiễm toan lactic do metformin) có thể hiếm khi xảy
ra ở những bệnh nhân dùng metformin mà sau đó tiến triển thành AKI liên quan đến thuốc cản
quang. Hướng dẫn này đã dần được thay thế bằng các khuyến nghị có phần hạn chế trước đây
bởi có bằng chứng cho thấy rằng, độc lập với chức năng thận, nguy cơ nhiễm toan lactic từ việc
tích lũy metformin do suy thận cấp sau dùng thuốc cản quang là đặc biệt thấp khi không kèm theo
các tình trạng cấp tính khác như sepsis và/hoặc AKI. Do rủi ro đối với bệnh nhân ở mức độ rất
thấp, không cần thiết phải ngừng metformin hoặc kiểm tra lại chức năng thận ở những bệnh nhân
có chức năng thận bình thường đến suy thận mức độ trung bình. Với bệnh nhân AKI hoặc eGFR
≤ 30 mL/phút/1,73 m2, việc ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm dùng thuốc cản quang là
phù hợp. Đối với những bệnh nhân này, việc tiếp tục sử dụng metformin dẫn đến tăng nguy cơ
nhiễm toan lactic cao hơn. Do đó, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh nên khuyến cáo bệnh nhân tạm
ngừng metformin và chỉ dùng lại thuốc sau khi thảo luận với bác sĩ điều trị.
Các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin như thuốc ức chế men chuyển (ACEi) và thuốc chẹn thụ
thể angiotensin (ARB) là các nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp phổ biến có ảnh hưởng đến huyết
động tại cầu thận. Về mặt lý thuyết, ACEi/ARB có thể kích hoạt hoặc làm trầm trọng thêm AKI sau
khi bệnh nhân được sử dụng thuốc cản quang iod. Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp
gần đây đã cho thấy việc ngừng ACEi/ARB trước khi chụp mạch vành không làm giảm nguy cơ
AKI (RR = 1,48, CI 95%: 0,84-2,60). Như vậy, bằng chứng hiện tại cho thấy rằng không có lợi ích
nào khi ngừng ACEi/ARB trước khi tiêm thuốc cản quang.
Thuốc lợi tiểu trước đây đã được chứng minh là một yếu tố nguy cơ đối với tổn thương thận cấp
liên quan đến thuốc cản quang, tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng chưa thực sự rõ ràng. Sự suy giảm
thể tích tuần hoàn ở những bệnh nhân “bị lợi tiểu quá mức” về mặt lý thuyết có thể góp phần tăng
nguy cơ mắc hoặc làm trầm trọng thêm AKI. Tuy nhiên, cũng có những rủi ro khi ngừng thuốc lợi
tiểu ở những bệnh nhân cần duy trì thể tích tuần hoàn bình thường như tình trạng quá tải dịch,
làm tăng nguy cơ phù phổi và các hệ quả tiêu cực khác, cũng là những yếu tố gây bất lợi lên chức
năng thận. Hiện tại, không đủ bằng chứng để khuyến cáo thường quy về việc ngừng thuốc lợi tiểu
trước khi tiêm thuốc cản quang.
Theo dõi chức năng thận
Chỉ nên theo dõi creatinin huyết thanh định kỳ cho những người có nguy cơ cao. Lần đo creatinin
huyết thanh tiếp theo được khuyến cáo trong vòng từ 48 đến 72 giờ sau khi dùng đường động
mạch ở những bệnh nhân có eGFR ≤ 30 mL/phút/1,73 m2. Đối với những bệnh nhân còn lại, nguy
cơ AKI được coi là đủ thấp để không cần xét nghiệm định kỳ. Những bệnh nhân có nguy cơ khác
được tư vấn để thông báo và được chăm sóc y tế khi xuất hiện khó thở hoặc phù ngoại biên
và/hoặc nếu nhận thấy lượng nước tiểu giảm rõ rệt sau khi dùng thuốc cản quang, đây là những
biểu hiện triệu chứng cho thấy có thể cần xét nghiệm chức năng thận.
Trong tình huống ca báo cáo ADR được mô tả ban đầu, bệnh nhân có thể không thuộc nhóm đối
tượng có nguy cơ cao gặp AKI nên không cần theo dõi creatinin định kỳ. Tuy nhiên, sau 6 ngày kể
từ khi sử dụng thuốc cản quang iod (iohexol), bệnh nhân đã xuất hiện triệu chứng khó thở và kết
quả xét nghiệm cận lâm sàng cho thấy chỉ số creatinin huyết thanh tăng cao gấp nhiều lần (eGFR
= 7,8 ml/phút/1,73 m2). Mặc dù thuốc cản quang có khả năng là nguyên nhân gây ra phản ứng
trên, các thuốc được sử dụng đồng thời như furosemid cũng là yếu tố ảnh hưởng đến chức năng
thận của bệnh nhân. Theo hướng dẫn của Canada, không khuyến cáo ngừng sử dụng các thuốc
này trong thường quy. Việc quản lý và giảm thiểu nguy cơ tổn thương thận cấp sau khi dùng
thuốc cản quang vẫn chủ yếu được thực hiện thông qua việc phân tầng nguy cơ và theo dõi sát
tình trạng bệnh nhân sau khi được chẩn đoán hình ảnh với thuốc cản quang.
Bảng 3. Tổng hợp các khuyến cáo trong Hướng dẫn của Canada cập nhật năm 2022
Phân tầng nguy cơ
Chiến lược sàng lọc ban đầu tập trung vào việc cân bằng giữa các nguy cơ (AKI, trì hoãn và chi
phí điều trị) cũng như lợi ích về lâm sàng của việc thực hiện xét nghiêm chẩn đoán hình ảnh kịp
thời.
1. Với bệnh nhân ngoại trú không có thông tin về eGFR (trong 3-6 tháng gần nhất) trong bệnh án,
bệnh nhân không có tiền sử CKD, khuyến cáo sàng lọc sơ bộ bệnh nhân AKI hoặc CKD nặng với
các câu hỏi với nội dung như “Có bệnh về thận hoặc đã được ghép thận?” “Đã bao giờ thăm
khám hay có dự định thăm khám chuyên khoa thận-tiết niệu (bao gồm ngoại thận)?”.
- Trả lời Có cho bất cứ câu hỏi nào: chỉ định xét nghiệm để xác định eGFR.
- Trả lời Không với cả 2 câu: chỉ định thuốc cản quang.
2. Khuyến cáo thực hiện xét nghiệm xác định eGFR (trong vòng 7 ngày với bệnh nhân nội trú)
mặc dù đây không phải lý do để trì hoãn chẩn đoán hình ảnh.
- Bệnh nhân trong tình trạng nguy cấp (như nghi ngờ đột quỵ cấp, thuyên tắc phổi, hội chứng
động mạch chủ cấp, thủng ruột và các tình trạng khác), việc chỉ định chẩn đoán hình ảnh bằng
thuốc cản quang là không thể chậm trễ. Không trì hoãn dùng thuốc cản quang trong bất cứ tình
huống nào đòi hỏi việc chẩn đoán có tính cấp thiết.
- Việc dùng thuốc đường tĩnh mạch hay động mạch trên bệnh nhân có tiền sử AKI cần được dựa
trên cân bằng giữa nguy cơ AKI trầm trọng hơn so với lợi ích của việc tăng cường hiệu quả trong
chẩn đoán và can thiệp điều trị.
3. Với bệnh nhân ngoại trú, nội trú và bệnh nhân cấp cứu đã có eGFR:
- Nếu eGFR > 30 mL/phút/1,73 m2, không có dấu hiệu và triệu chứng AKI: chỉ định thuốc cản
quang.
- Nếu eGFR ≤ 30 mL/phút/1,73 m2 hoặc nghi ngờ AKI: khuyến cáo đánh giá và tư vấn kỹ càng cho
bệnh nhân, quyết định được đưa ra dựa trên thống nhất của nhóm điều trị và bệnh nhân/người đại
diện cho bệnh nhân.
- Thuốc cản quang iod có thể được sử dụng với bệnh nhân lọc máu hoặc lọc màng bụng và không
cần thay đổi thời gian lọc.
Lựa chọn thuốc cản quang
4. Không khuyến cáo ưu tiên thuốc cản quang đẳng thẩm thấu để giảm nguy cơ AKI; quyết định
lựa chọn thuốc cần được cân nhắc căn cứ trên các yếu tố khác (như giá thành và tính sẵn có của
thuốc).
5. Không khuyến khích việc giảm liều tiêm tĩnh mạch thuốc cản quang để đảm bảo chất lượng của
việc chẩn đoán hình ảnh và khuyến cáo dùng liều thích hợp cho mọi đối tượng bệnh nhân.
6. Khuyến cáo cách tiếp cận thực tế trong liều dùng cho đường động mạch sử dụng liều lượng
cần thiết để đạt được hiệu quả trong chẩn đoán và điều trị, nhưng có thể giảm liều khi thực hiện
các lần chẩn đoán hình ảnh bổ sung khi các liều có thể nhỏ hoặc có thể trì hoãn được.
7. Không khuyến cáo giới hạn số lần dùng thuốc cản quang trên những bệnh nhân nguy cơ thấp
(eGFR > 30, không có AKI, dùng đường tĩnh mạch) hoặc tạm ngừng các liều tiếp sau trong những
trường hợp khẩn cấp hoặc bệnh nhân nội trú trong tình trạng đe dọa tính mạng hoặc bệnh lý cấp
tính. Khuyến cáo tránh sử dụng lại thuốc cản quang trong vòng 48 giờ đối với những bệnh nhân
có nguy cơ cao hơn (eGFR ≤ 30, có AKI, dùng đường động mạch). Tuy nhiên, trong những tình
huống đe dọa tính mạng, việc tái sử dụng thuốc cản quang có thể vẫn cần thiết và cần được cân
nhắc để có thể đưa ra được chẩn đoán và kế hoạch điều trị phù hợp cho bệnh nhân.
Dự phòng AKI
8. Không khuyến cáo bù dịch đường uống hoặc tĩnh mạch đối với bệnh nhân có eGFR > 30
mL/phút/1,73 m2.
9. Với bệnh nhân có eGFR ≤ 30 mL/phút/1,73 m2 dùng theo đường tĩnh mạch, bằng chứng về lợi
ích trong dự phòng là chưa rõ ràng. Do vậy, không có khuyến cáo cụ thể về biện pháp nào, cơ sở
y tế cân nhắc dựa theo điều kiện tại đơn vị mình.
10. Với bệnh nhân có eGFR ≤ 30 mL/phút/1,73 m2 dùng theo đường động mạch, một số thành
viên ban biên soạn đồng thuận với phương pháp bù dịch và tăng thể tích tuần hoàn bằng truyền
tĩnh mạch (NaCl 0,9% hoặc natri bicarbonat 1,26%) hoặc uống dung dịch Oresol. Việc có bù dịch
không và theo đường dùng nào phụ thuộc vào nhận định của cơ sở y tế.
11. (Trùng với Khuyến cáo số 4)
12. Không khuyến cáo bất kỳ hình thức thay thế thận nào để giảm nguy cơ AKI.
13. Không khuyến cáo sử dụng N-acetylcystein (NAC) cho dự phòng AKI.
14. Không khuyến cáo sử dụng các thuốc nhóm statin chỉ đơn thuần cho việc dự phòng AKI.
15. Không khuyến cáo sử dụng các thuốc khác như đã từng đề cập trong y văn bao gồm
theophyllin, prostaglandin E1, nicorandil, acid ascorbic, allopurinol, alpha-tocopherol, fenoldopam,
natriuretic peptid và trimetazidin.
Sử dụng thuốc
16. Không khuyến cáo ngừng metformin trước khi tiêm thuốc cản quang, và/hoặc đánh giá lại
chức năng thận đối với những bệnh nhân có eGFR > 30 mL/phút/1,73 m2.
17. Khuyến cáo trên những bệnh nhân có eGFR ≤ 30 mL/phút/1,73 m2 hoặc có AKI, cần tạm
ngừng metformin trước hoặc tại thời điểm dùng thuốc cản quang. Thời gian ngừng metformin là
trong tối thiểu 48 giờ và chỉ khi chức năng thận ổn định (creatinin huyết thanh tăng < 25% so với
mức baseline) và việc tiếp tục sử dụng metformin cần được đánh giá lại bởi đội ngũ bác sĩ điều trị
của bệnh nhân.
18. Không khuyến cáo thực hiện thường quy việc ngừng sử dụng các thuốc ức chế hệ renin-
angiotensin (ACEi/ARB) trước hoặc tại thời điểm dùng thuốc cản quang.
19. Không khuyến cáo thực hiện thường quy việc ngừng sử dụng các thuốc lợi tiểu trước hoặc tại
thời điểm dùng thuốc cản quang.
Theo dõi sau tiêm thuốc cản quang
20. Khuyến cáo theo dõi nồng độ creatinin huyết thanh trong vòng 48-72 giờ sau khi tiêm động
mạch thuốc cản quang trên tất cả các bệnh nhân có eGFR ≤ 30 mL/phút/1,73 m2. Với các bệnh
nhân còn lại, nguy cơ AKI là cực kỳ thấp và không áp dụng xét nghiệm thường quy. Tuy nhiên, bất
cứ bệnh nhân có nguy cơ nào cũng cần được hướng dẫn để thông báo nhân viên y tế và được
đánh giá chức năng thận nếu có xuất hiện triệu chứng khó thở, phù ngoại vi, hoặc giảm lượng
nước tiểu trong các ngày sau khi dùng thuốc cản quang,
21. Khuyến cáo đánh giá lâm sàng và xử trí AKI theo các hướng dẫn điều trị của KDIGO về AKI.
Thận trọng về nguy cơ tổn thương thận cấp do thuốc ở người cao tuổi
Nội dung bài
Thời gian gần đây, tỷ lệ tổn thương thận cấp (AKI) ở người cao tuổi có xu hướng gia tăng, trong
đó một trong những nguyên nhân chính là do độc tính trên thận của thuốc. Đây là hệ quả của sự
kết hợp giữa tính nhạy cảm với tổn thương thận và việc sử dụng thuốc có xu hướng gia tăng ở
người cao tuổi [1]. Một số nhóm thuốc liên quan đến tăng tỷ lệ tổn thương thận bao gồm thuốc ức
chế hệ renin-angiotensin, kháng sinh và các thuốc hóa trị liệu. Bài viết này sẽ đề cập đến các
thuốc ức chế men chuyển (ACEI), thuốc chẹn thụ thể angiotensin-II (ARB), thuốc chống viêm
không steroid (NSAID) và thuốc lợi tiểu, là những thuốc được kê đơn phổ biến và thường được
sử dụng đồng thời [2]. Do các biện pháp điều trị tổn thương thận do thuốc còn hạn chế và bệnh
nhân cần được chăm sóc hỗ trợ, nên việc phát hiện sớm tình trạng nhiễm độc thận cũng như áp
dụng các biện pháp dự phòng đóng vai trò quan trọng. Vì vậy, cần giới hạn việc phơi nhiễm với
các thuốc có độc tính trên thận (bảng 1) để làm giảm tỷ lệ AKI ở người cao tuổi [1]. Nội dung bài
viết sẽ tập trung vào việc nâng cao nhận thức về vấn đề quan trọng này và cung cấp thêm thông
tin giúp giảm thiểu nguy cơ AKI mắc phải trong cộng đồng.

Định nghĩa và chẩn đoán

Tổn thương thận cấp (acute kidney injury - AKI) bao gồm toàn bộ các loại tổn thương thận, từ
những thay đổi nhỏ ở chức năng thận đến bệnh thận giai đoạn cuối cần áp dụng liệu pháp thay
thế thận. AKI có ý nghĩa đầy đủ hơn thuật ngữ cũ là suy thận cấp (acute renal failure). Theo
Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng về Tổn thương Thận Cấp của KDIGO (Kidney Disease:
Improving Global Outcomes), chẩn đoán AKI cần đạt một trong các tiêu chí sau [3]:
 Tăng creatinin huyết thanh (SCr) ít nhất 0,3 mg/dL (27 micromol/L) trong vòng 48 giờ,
 Tăng creatinin huyết thanh ≥1,5 lần so với giá trị ban đầu trong vòng 7 ngày trước đó, hoặc
 Lượng nước tiểu ít hơn 0,5 mL/kg/giờ trong ít nhất 6 giờ.
Cơ chế gây tổn thương thận có thể do ảnh hưởng của huyết động, độc tính trên ống thận hoặc
cầu thận, và viêm thận kẽ. Những nguyên nhân tiềm tàng dẫn đến AKI bao gồm:
 Nguyên nhân trước thận (như giảm tưới máu thận).
 Nguyên nhân tại thận (ví dụ: tác động trực tiếp ở thận).
 Nguyên nhân sau thận (như tắc nghẽn đường niệu).
Các tác nhân thường gặp
Một số nghiên cứu chỉ ra rằng
thuốc ức chế men chuyển có thể
gây AKI có hồi phục ở người bệnh
tăng huyết áp, suy tim sung huyết
và bệnh thận; các bệnh nhân này
thường được kê đơn thuốc lợi tiểu
đồng thời với thuốc ức chế men
chuyển [5]. Thêm vào đó, cả
thuốc lợi tiểu và NSAID đều được
sử dụng rộng rãi, và việc dùng
đồng thời các thuốc này là vấn đề
thường gặp ở người cao tuổi. Sử
dụng NSAID cho bệnh nhân đang
dùng thuốc lợi tiểu có thể làm
giảm hiệu quả của thuốc lợi tiểu
và có nguy cơ gây suy tim sung
huyết. Với người bệnh cao tuổi,
sử dụng NSAID đồng thời với
thuốc lợi tiểu có thể làm tăng 2 lần
nguy cơ nhập viện do suy tim
sung huyết, đặc biệt ở bệnh nhân
suy tim sung huyết nặng.
Cơ chế cân bằng nước và điện giải cũng suy giảm ở người bệnh cao tuổi và các bệnh nhân này
thường gặp tình trạng mất nước nặng hơn với lượng dịch bị mất tương đương với người trẻ tuổi.
Đây là vấn đề cần được chú ý liên quan đến việc dùng thuốc lợi tiểu ở người cao tuổi. AKI trước
thận có nguyên nhân do thay đổi huyết động ở cầu thận dẫn đến giảm mức lọc cầu thận (GFR)
mà không gây tổn thương nhu mô thận [2]. Mất nước hoặc xuất huyết dẫn đến suy giảm thể tích
lòng mạch là nguyên nhân phổ biến gây AKI trước thận và là một yếu tố nguy cơ ở người cao
tuổi.
Hơn nữa, các NSAID, ACEI và ARB có thể gây AKI chức năng do các thuốc này tác động vào cơ
chế tự điều chỉnh của thận [8]. Như đã được đề cập, các ACEI, ARB, NSAID và thuốc lợi tiểu
(bảng 2) được kê đơn phổ biến và thường được chỉ định đồng thời [2]. Phối hợp 2 hoặc 3 loại
thuốc này có liên quan đến tăng tỷ lệ AKI trước thận.
Prieto-García và cộng sự đã công bố một nghiên cứu về tác động qua lại phức tạp giữa các
NSAID, ACEI/ARB và thuốc lợi tiểu, khi dùng đơn độc và phối hợp trong phác đồ kết hợp 2 hoặc 3
loại thuốc. Các nhà nghiên cứu cũng đánh giá khả năng tiềm tàng của việc phối hợp này đối với
thay đổi cơ chế cân bằng trong kiểm soát huyết áp (áp lực tưới máu thận) và mức lọc cầu thận
dẫn đến tăng nguy cơ tổn thương thận cấp do nguyên nhân kết hợp giữa hạ huyết áp và thay đổi
cơ chế tự điều chỉnh của thận. Nhóm tác giả đã đưa ra một mô hình khái quát hơn về tổn thương
thận cấp trước thận dựa trên mô hình đa liên hệ, chỉ ra một số yếu tố cần thiết để làm giảm tốc độ
lọc thực một cách hiệu quả. Trong số các phối hợp thuốc dẫn đến giảm tưới máu trong đó cơ chế
tự điều chỉnh của thận không được thực hiện đầy đủ hoặc bị bất hoạt [2], nghiên cứu phát hiện
phối hợp 3 thuốc có liên quan đến AKI trước thận cùng với một số yếu tố nguy cơ khác.

AKI do thuốc cản quang

Các thuốc cản quang được dùng trong chẩn
đoán hình ảnh, như các muối chứa iod của
acid benzoic tan trong nước, có thể gây ra
AKI do thuốc cản quang. Các yếu tố nguy cơ
dẫn đến AKI do thuốc cản quang bao gồm
tuổi cao, bệnh thận mạn, đái tháo đường, mất
nước, dùng đồng thời với thuốc có độc tính
trên thận, và dùng thuốc cản quang liều cao.
Việc sử dụng thuốc cản quang không ion hóa
bị hạn chế ở bệnh nhân có nguy cơ cao (do
chi phí cao), trong khi độc tính trên thận của
thuốc cản quang ion hóa ở những bệnh nhân
này tỏ ra nghiêm trọng hơn so với bệnh nhân
có nguy cơ thấp.
Cân nhắc khi quyết định liều dùng của
thuốc
Đánh giá chức năng thận: Đánh giá chức
năng thận của bệnh nhân dựa trên biểu hiện
lâm sàng (ví dụ: các triệu chứng như tiêu
chảy, ngứa, vô niệu xen kẽ với đa niệu; hoặc
các biểu hiện như căng tĩnh mạch cổ, ran nổ,
suy tư thế vận động, hạ huyết áp tư thế), xét
nghiệm cận lâm sàng (như tăng creatinin
huyết thanh [SCr], tăng urea nitrogen máu
[BUN], tỷ lệ BUN:SCr >20:1, tăng kali máu,
nhiễm toan chuyển hóa); các thông số liên quan đến nước tiểu (độ thẩm thấu niệu, nồng độ natri
niệu, khối lượng riêng của nước tiểu, tỷ lệ creatinin trong nước tiểu và huyết tương, phân suất thải
natri) [8]. Trong khi nồng độ creatinin huyết thanh đơn độc không được dùng để đánh giá chức
năng thận, và thiếu độ nhạy cảm trong phát hiện AKI, thì xu hướng thay đổi creatinin hoặc tăng
cấp tính creatinin huyết thanh có thể phù hợp trong đánh giá lâm sàng bệnh nhân và hỗ trợ phát
hiện AKI [8, 10]. Creatinin huyết thanh và BUN tăng trong trường hợp suy giảm chức năng thận,
nên việc theo dõi creatinin huyết thanh và BUN và so sánh với giá trị ban đầu có thể giúp xác định
chức năng thận của bệnh nhân đang tiến triển xấu đi hoặc đã được cải thiện hơn. So với creatinin
huyết thanh, BUN là chỉ dấu kém nhạy hơn trong đánh giá AKI. Hơn nữa, một số tình trạng khác
cũng có thể làm tăng BUN như xuất huyết tiêu hóa hoặc chế độ ăn chứa quá nhiều protein. Giảm
lượng nước tiểu là dấu hiệu có độ nhạy cao hơn so với tăng creatinin huyết thanh đối với AKI giai
đoạn đầu, mặc dù biểu hiện này không xuất hiện ở tất cả các bệnh nhân. Ngoài ra, lượng nước
tiểu được bài xuất trong AKI thường không có khác biệt rõ ràng giữa các loại tổn thương trước
thận, tại thận và sau thận [4].
Thay đổi dược động học của thuốc: Cần xem xét những thay đổi về dược động học của thuốc để
lựa chọn chế độ điều trị hợp lý cho bệnh nhân, trong đó cần lưu ý các vấn đề:
- Do hiện tượng giữ nước trong AKI, thể tích phân bố thuốc có thể tăng lên.
- Giảm bài xuất thuốc và các chất chuyển hóa qua thận.
- Có thể giảm độ thanh thải ngoài thận của một số thuốc.
Khác: Trong AKI, cần xem xét vấn đề suy giảm thể tích dịch ngoại bào và độc tố thận, các thông
số chẩn đoán liên quan đến nước tiểu, và đo thể tích bàng quang tồn dư để xác định tình trạng
tắc nghẽn [4]. Tránh sử dụng thuốc cản quang chứa iod đường tĩnh mạch trong chẩn đoán hình
ảnh [4].
Nếu bệnh nhân không đáp ứng với các biện pháp điều trị khác, trong trường hợp cần thiết, cần
thẩm tách hoặc lọc máu với trường hợp phù phổi, tăng kali máu, nhiễm toan chuyển hóa hoặc các
triệu chứng liên quan đến ure máu [4].
Biện pháp dự phòng và giảm thiểu nguy cơ
Có thể giảm thiểu nguy cơ tổn thương thận cấp trên bệnh nhân thông qua các biện pháp:
- Duy trì cân bằng dịch bình thường.
- Tránh phơi nhiễm với các chất có độc tính trên thận (bao gồm cả thuốc cản quang) nếu có thể.
- Thực hiện các biện pháp dự phòng, như truyền dịch hoặc dùng thuốc, khi cần sử dụng thuốc
cản quang hoặc liệu pháp hủy tế bào.
AKI nghiêm trọng ở bệnh nhân nặng
AKI luôn được nhấn mạnh là hội chứng có khả năng đe dọa tính mạng xảy ra chủ yếu trên bệnh
nhân nội trú và gây khó khăn trong điều trị bệnh nhân có tình trạng bệnh lý nặng [8]. Bản chất
phức tạp của các bệnh lý nặng thường yêu cầu phải dùng nhiều loại thuốc để điều trị, trong đó
nhiều thuốc có thể gây tổn thương thận khi dùng đơn độc hoặc phối hợp [11]. Việc sử dụng thuốc
có độc tính trên thận được coi là nguyên nhân gây ra khoảng 25% các trường hợp AKI nghiêm
trọng ở những bệnh nhân nặng. Trong khi hoại tử ống thận cấp là biểu hiện tổn thương thận phổ
biến nhất do phơi nhiễm với các chất độc thận, các loại suy thận khác cũng đã được ghi nhận. Để
dự phòng AKI ở bệnh nhân nặng, cần có chiến lược toàn diện nhằm tránh gây độc tính trên thận,
bao gồm tránh phơi nhiễm với các chất gây độc tính trên thận nếu có thể và ngừng sử dụng ngay
lập tức các thuốc nghi ngờ gây độc tính trên thận trong trường hợp có biểu hiện rối loạn chức
năng thận [11].
Kết luận
Dược sĩ có thể góp phần nâng cao nhận thức và tư vấn cho bác sĩ nên tránh phối hợp các thuốc
ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể angiotensin-II, thuốc lợi tiểu và NSAID (bao gồm thuốc ức
chế COX-2) nếu có thể, thông qua đào tạo hoặc cung cấp tài liệu chuyên môn về Thông tin thuốc.
Đồng thời, dược sĩ có thể giúp hỗ trợ tăng cường theo dõi, chăm sóc bệnh nhân trong trường hợp
sử dụng thuốc ức chế men chuyển và NSAID cho bệnh nhân suy thận; tư vấn cho bác sĩ về hiệu
chỉnh liều dùng của thuốc cho bệnh nhân cũng như xây dựng chiến lược điều trị phù hợp nhằm
giảm thiểu nguy cơ AKI do thuốc.
ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN LIÊN QUAN ĐẾN AMPHOTERICIN B

Tóm tắt
Amphotericin B là một thuốc kháng nấm toàn thân có hoạt phổ rộng, tuy nhiên, độc tính trên thận
khiến việc sử dụng thuốc này bị hạn chế. Độc tính trên thận do amphotericin B liên quan đến
nhiều cơ chế. Amphotericin B gây co mạch mạnh, làm giảm lưu lượng máu tới thận, giảm mức lọc
của cầu thận và dẫn đến tổn thương thận do thiếu máu cục bộ. Amphotericin B cũng gây độc trực
tiếp trên màng tế bào ống thận và cầu thận do làm thay đổi tính thấm của màng tế bào, dẫn đến
thất thoát các thành phần của nguyên sinh chất và gây ly giải tế bào [4]. Tỷ lệ suy thận (giảm mức
lọc cầu thận khoảng 40%) có thể lên đến 80% ở bệnh nhân điều trị bằng amphotericin B [2]. Cơ
sở dữ liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về phản ứng có hại năm 2015 ghi nhận 81 báo cáo
về phản ứng suy thận trên tổng số 1525 báo cáo phản ứng có hại liên quan đến amphotericin B.
Cơ sở dữ liệu về phản ứng có hại của thuốc của Việt Nam từ năm 2010 đến nay cũng ghi nhận 2
trường hợp suy thận liên quan đến amphotericin B. Các bệnh nhân này đều có nồng độ creatinin
huyết thanh tăng dần trong quá trình sử dụng amphotericin B. Sau khi ngừng thuốc, các biến cố
bất lợi này đều được cải thiện.

Nội dung bài

Amphotericin B là một thuốc kháng nấm toàn thân có hoạt phổ rộng, tuy nhiên, độc tính
trên thận khiến việc sử dụng thuốc này bị hạn chế. Độc tính trên thận do amphotericin B liên quan
đến nhiều cơ chế. Amphotericin B gây co mạch mạnh, làm giảm lưu lượng máu tới thận, giảm
mức lọc của cầu thận và dẫn đến tổn thương thận do thiếu máu cục bộ. Amphotericin B cũng gây
độc trực tiếp trên màng tế bào ống thận và cầu thận do làm thay đổi tính thấm của màng tế bào,
dẫn đến thất thoát các thành phần của nguyên sinh chất và gây ly giải tế bào [4]. Tỷ lệ suy thận
(giảm mức lọc cầu thận khoảng 40%) có thể lên đến 80% ở bệnh nhân điều trị bằng amphotericin
B [2]. Cơ sở dữ liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về phản ứng có hại năm 2015 ghi nhận 81
báo cáo về phản ứng suy thận trên tổng số 1525 báo cáo phản ứng có hại liên quan đến
amphotericin B. Cơ sở dữ liệu về phản ứng có hại của thuốc của Việt Nam từ năm 2010 đến nay
cũng ghi nhận 2 trường hợp suy thận liên quan đến amphotericin B. Các bệnh nhân này đều có
nồng độ creatinin huyết thanh tăng dần trong quá trình sử dụng amphotericin B. Sau khi ngừng
thuốc, các biến cố bất lợi này đều được cải thiện.
Suy thận do amphotericin B được đặc trưng bởi sự tăng nồng độ creatinin và urê huyết
thanh, giảm thanh thải creatinin, nhiễm toan ống thận, hạ kali máu, hạ magnesi máu, hoại tử ống
thận, lắng đọng calci ở thận và suy thận cấp. Một tỷ lệ lớn bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi các bất
thường trên như hạ kali máu xảy ra ở 25-75% bệnh nhân, hạ magnesi máu ở 30-75%, nhiễm toan
ống thận ở 50-100% bệnh nhân và đa niệu ở 50-100% bệnh nhân. Các rối loạn này thường xuất
hiện trước khi suy thận xảy ra và thường phụ thuộc liều [3]. Để dự phòng độc tính trên thận, việc
phát hiện sớm các yếu tố nguy cơ và dấu hiệu độc tính trên thận đóng vai trò quan trọng. Các yếu
tố nguy cơ gây độc tính trên thận do amphotericin B bao gồm liều trung bình hàng ngày, liều tích
lũy của bệnh nhân, nồng độ creatinin ban đầu bất thường, mất nước và sử dụng đồng thời với
các thuốc có cùng độc tính trên thận như cyclosporin, kháng sinh aminoglycosid, thuốc lợi tiểu
quai [2]. Để giảm tác dụng bất lợi trên thận, có thể truyền dung dịch natri clorid 0,9% 250-1000 ml
trong vòng 30-45 phút ngay trước khi sử dụng amphotericin B. Có thể truyền lại ngay dung dịch
natri clorid 0,9% sau khi truyền amphotericin B. Thể tích và tốc độ truyền dung dịch natri clorid
0,9% phụ thuộc vào cân nặng và tình trạng tim mạch của người bệnh [1]. Việc sử dụng các dạng
bào chế mới của amphotericin B như amphotericin B cholesteryl sulfat dạng phức hợp lipid và
dạng liposom cũng giúp giảm độc tính trên thận hơn so với chế phẩm thông thường [1]. Ở những
bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra suy thận do amphotericin B như có tiền sử suy thận, hạ kali
máu và/hoặc hạ magnesi máu, nhiễm toan ống thận hoặc đa niệu, có thể sử dụng amphotericin
dạng liposom để thay thế [3]. Các dạng bào chế mới của amphotericin B ít gây độc tính trên thận
hơn so với chế phẩm thông thường, nhưng cần lưu ý rằng độc tính trên thận vẫn có thể xảy ra và
thường hồi phục. Một số nghiên cứu đề xuất việc trộn lẫn amphotericin B với các nhũ tương lipid
hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu như manitol, furosemid và/hoặc dopamin giúp giảm
tổn thương thận. Tuy nhiên, tác dụng của các biện pháp này chưa được chứng minh đầy đủ, vì
vậy, không được khuyến cáo để dự phòng độc tính trên thận do amphotericin B [2], [3]. Trong quá
trình điều trị bằng amphotericin B, cần kiểm tra định kỳ creatinin máu, urê máu và điện giải đồ của
bệnh nhân tối thiểu 2-3 lần mỗi tuần và hiệu chỉnh liều phù hợp. Trong trường hợp creatinin máu
tăng trên 25% so với giá trị ban đầu hoặc có bất kỳ bất thường nào về ống thận, nên ngừng dùng
thuốc và có thể thay thế bằng amphotericin B dạng liposom [3]. Trong trường hợp dùng lại
amphotericin B, có thể giảm nửa liều so với liều trước đây đã dùng và tăng liều dần dần tùy thuộc
theo nồng độ creatinin máu và urê máu. Nồng độ kali máu và magnesi máu cũng cần được hiệu
chỉnh phù hợp trong trường hợp có hạ kali máu, hạ magnesi máu [2].
Như vậy, để giảm thiểu độc tính trên bệnh nhân, bác sĩ cần đặc biệt lưu ý đến các dấu hiệu
và triệu chứng của độc tính trên thận khi sử dụng amphoterin B. Các biện pháp dự phòng, theo
dõi và xử trí độc tính này góp phần làm giảm tỷ lệ mắc bệnh cũng như giảm thời gian nằm viện và
chi phí điều trị cho bệnh nhân.
XUẤT HUYẾT DO THUỐC
Tóm tắt
Xuất huyết do thuốc có nhiều biểu hiện, bao gồm các vết thâm tím, chảy máu cam, rong kinh, xuất
huyết tiêu hóa và chảy máu trực tràng. Xuất huyết có thể gây ra bởi nhiều thuốc, bao gồm cả các
thuốc dược liệu và có thể là hậu quả do tương tác thuốc gây ra. Dược sĩ nên lưu ý các yếu tố
nguy cơ riêng của từng bệnh nhân và chủ động theo dõi các thuốc bệnh nhân sử dụng có thể
đóng vai trò gây xuất huyết. Thông qua giảm thiểu nguy cơ xuất huyết do thuốc, dược sĩ có cơ hội
làm giảm các phản ứng bất lợi dài hạn. Dược sĩ cũng có thể hướng dẫn bệnh nhân về các biện
pháp giảm thiểu nguy cơ và nhận biết các triệu chứng của xuất huyết do thuốc.
Nội dung bài
Xuất huyết do thuốc thường được biết đến với xuất huyết tiêu hóa, do sử dụng các thuốc chống
viêm không steroid (NSAID). Chảy máu cam và xuất hiện các vết bầm tím bất thường, bên cạnh xuất
huyết tiêu hóa, có thể liên quan đến việc sử dụng thuốc chống đông đường uống. Chảy máu trực
tràng có thể liên quan đến các thuốc gây táo bón. Bên cạnh đó, các yếu tố khác có thể góp phần
hoặc làm tăng nguy cơ xuất huyết bao gồm tuổi cao, sử dụng nhiều thuốc, tương tác thuốc và các
tình trạng hoặc bệnh lý mắc kèm. Bài viết này sẽ tập trung vào xuất huyết do thuốc gây ra chủ yếu
bởi những yếu tố khác ngoài NSAID.

Các thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết

Một số nhóm thuốc đã được biết làm tăng nguy cơ xuất huyết (bảng 1), điển hình là các thuốc
điều trị trầm cảm. Thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin (SSRI) và thuốc ức chế tái thu hồi
chọn lọc noradrenalin (SNRI) đã được ghi nhận làm ức chế tái thu hồi serotonin vào tiểu cầu, tăng
nguy cơ xuất huyết. Những tác nhân này có thể có tác dụng cộng hợp khi dùng đồng thời với các
thuốc gây xuất huyết khác. Fluoxetin và fluvoxamin gây nguy cơ cao hơn do ức chế chuyển hóa
của warfarin thông qua enzym CYP450. Bupropion, mirtazapin và trazodon có nguy cơ gây xuất
huyết thấp hơn do có ái lực yếu hơn với hệ vận chuyển serotonin.

Bảng 1: Những thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết

Nhóm thuốc Các thuốc điển hình

Argatroban, bivalirudin, desirudin,

Thuốc chống đông
heparin, lepirudin, warfarin.

Aspirin, cilostazol, clopidogrel,

Thuốc chống kết tập tiểu cầu
dipyridamol, prasugrel, ticlodipin.

Thuốc chống đông đường uống Apixaban, dabigatran, edoxaban,

mới (NOA) rivaroxaban.

Nguy cơ thấp: celecoxib, etodolac,

Thuốc chống viêm không steroid
(NSAID)
ibuprofen, meloxicam, nabumeton,
salsalat.
Nguy cơ cao: flurbiprofen, indomethacin,
ketorolac, meclofenamat, naproxen,
oxaprozin, piroxicam.

Thuốc ức chế tái thu hồi Desvenlafaxin, duloxetin, venlafaxin.

 chọn lọc noradrenalin
(SNRI)

Thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc Citalopram, escitalopram, fluoxetin,
serotonin (SSRI) fluvoxamin, milnacipran, paroxetin,
sertralin.

Thuốc chống đông và thuốc chống kết tập tiểu cầu

Các thuốc chống đông được sử dụng để dự phòng và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên
tắc phổi, huyết khối tắc mạch và dự phòng đột quỵ trong trường hợp rung nhĩ. Các thuốc chống
đông và chống kết tập tiểu cầu thường sử dụng bao gồm aspirin, enoxaparin, clopidogrel, heparin,
warfarin và các thuốc chống đông đường uống mới (NOA) apixaban, dabigatran, rivaxoxaban và
edoxaban.
Warfarin ức chế các yếu tố phụ thuộc vitamin K bao gồm yếu tố II, VII, IX và X ở gan, tác dụng
của thuốc có thể đảo ngược khi sử dụng vitamin K. NOA ức chế trực tiếp yếu tố Xa (rivaxoxaban,
apixaban, edoxaban) và thrombin (yếu tố IIa, dabigatran). Xuất huyết liên quan đến các thuốc này
được điều trị bằng cách truyền khối hồng cầu và huyết tương, phức hợp prothrombin hoạt hóa
hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp, thẩm tách máu hoặc sử dụng idarucizumab trong trường hợp xuất
huyết do dabigatran. Điều trị xuất huyết liên quan đến NOA hiện vẫn còn chưa thống nhất và chi
phí cao.
Chú ý đặc biệt cho NOA
Liều dùng dabigatran, rivaroxaban và edoxaban nên được điều chỉnh phù hợp với tuổi và chức
năng thận của bệnh nhân. Với bệnh nhân có tiền sử xuất huyết tiêu hóa, apixaban hoặc warfarin
nên được cân nhắc sử dụng vì dabigatran và rivaroxaban có thể gây nguy cơ xuất huyết cao hơn.
Với bệnh nhân viêm ruột hoặc viêm túi thừa, nên thận trọng khi sử dụng dabigatran và
rivaroxaban vì các thuốc này liên quan đến cả xuất huyết tiêu hóa trên và dưới. Cần thận trọng khi
sử dụng dabigatran và rivaroxaban ở bệnh nhân thiếu cân. Một vấn đề thường gặp đối với
dabigatran là chứng khó tiêu. Triệu chứng này có thể gây lúng túng khi phân biệt khó tiêu và đau
bụng liên quan đến xuất huyết.

Thuốc chống táo bón

Táo bón không được điều trị có thể gây các biến chứng bao gồm trĩ, nứt hậu môn cùng xuất huyết
trực tràng và sa trực tràng. Máu đỏ tươi trên giấy vệ sinh hoặc trong bồn cầu thường là dấu hiệu của
xuất huyết đại tràng dưới hoặc trực tràng. Danh sách các thuốc có thể gây táo bón, từ đó gây nguy
cơ xuất huyết, được liệt kê trong bảng 2.

Bảng 2: Các thuốc thường gây táo bón

Thuốc kháng acid (nhôm hydroxid, Clonidin.

calci carbonat).

Thuốc kháng cholinergic (ví dụ: Thuốc lợi tiểu (furosemid,

benztropin, glycopyrolat). hydroclorothiazid).

Thuốc chống động kinh (ví dụ: Thuốc chống co thắt cơ trơn tiêu
carbamazepin, divalproat). hóa (dicyclomin, hyoscyamin).

Thuốc kháng histamin (ví dụ: Các chế phẩm chứa sắt.
diphenhydramin, loratadin).

Thuốc giảm nhu động Memantin.

 (diphenoxylat, loperamid).

Thuốc kháng muscarinic (ví dụ: Thuốc giãn cơ (cyclobenzaprin,

darifenacin, oxybutynin, solifenacin, metaxalon).
tolterodin).

Thuốc chống loạn thần (ví dụ: Opiat (ví dụ: codein, meperidin,
clozapin, olanzapin, quetiapin). morphin).

Atropin. Thuốc an thần gây ngủ

(phenobarbital, zolpidem).

Bari sulfat. Sucralfat.

Các benzodiazepin (alprazolam, Thuốc chống trầm cảm ba vòng (ví

estazolam). dụ: amitriptylin).

Thuốc chẹn kênh calci (ví dụ: Vincristin.

diltiazem, verapamil).

Thuốc có nguồn gốc tự nhiên

Một số thuốc và thực phẩm bổ sung có nguồn gốc tự nhiên đã được ghi nhận gây xuất huyết
khi được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc khác. Bảng 3 trình bày một số thuốc có
nguồn gốc tự nhiên ảnh hưởng đến kết tập tiểu cầu và có thể gây xuất huyết.

Tương tác thuốc

Đối chiếu việc sử dụng thuốc và giáo dục bệnh nhân có thể giúp ngăn ngừa những tương tác
thuốc - thuốc trung bình hoặc nghiêm trọng. Một số cặp tương tác thuốc tiêu biểu được trình bày
trong bảng 4. Những tương tác đáng chú ý bao gồm các kháng sinh và các thuốc chống nấm, đã
được ghi nhận làm tăng nguy cơ xuất huyết khi sử dụng cùng các thuốc gây xuất huyết khác.
Khuyến cáo kiểm tra chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) 5 ngày sau khi bắt đầu sử dụng thuốc
kháng khuẩn hoặc kháng sinh ở những bệnh nhân đang sử dụng warfarin. Một phối hợp quan
trọng khác cần theo dõi xuất huyết là thuốc ức chế bơm proton (PPI) với clopidogrel, do cùng ức
chế CYP2C19. Pantoprazol ức chế CYP2P19 yếu hơn các PPI khác và có thể là lựa chọn an toàn
nhất nếu cần sử dụng cùng phác đồ chứa PPI.

Yếu tố nguy cơ
Các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất huyết bao gồm việc sử dụng thuốc hoặc thuốc có nguồn gốc tự
nhiên có khả năng gây xuất huyết (bảng 1-3); tương tác thuốc (bảng 4); tuổi cao; tiền sử xuất
huyết tiêu hóa; suy thận; tăng huyết áp không kiểm soát được; uống rượu thường xuyên hoặc
quá mức và nhiễm Helicobacter pylori. Những yếu tố nguy cơ khác liên quan đến việc sử dụng
NSAID bao gồm sử dụng kèm bisphosphonat hoặc corticosteroid đường uống; các bệnh lý mạn
tính như tim mạch và viêm khớp dạng thấp; hút thuốc lá. Ca lâm sàng sau đây tập trung vào các
yếu tố nguy cơ và các dấu hiệu, triệu chứng của xuất huyết.

Ca lâm sàng

Bệnh nhân nam 76 tuổi, là bệnh nhân của phòng khám ngoại trú phục
hồi chức năng tim 18 tháng nay. Tiền sử y khoa của bệnh nhân bao gồm
phẫu thuật bắc cầu động mạch vành năm 2011, tăng huyết áp, viêm
xương khớp gối và dị ứng theo mùa. Thói quen sinh hoạt đáng lưu ý của
bệnh nhân bao gồm sử dụng đồ uống có cồn gần như hàng ngày và đã
ngừng hút thuốc lá 15 năm trước. Các thuốc đang sử dụng bao gồm
lisinopril 20 mg/ngày, metoprolol sucinat 100 mg/ngày, aspirin 81
mg/ngày, clopidogrel 75 mg/ngày, simvastatin 40 mg/ngày và ibuprofen
400 mg mỗi 6 đến 8 giờ khi cần thiết nếu có đau khớp gối.
Hỏi: bệnh nhân này có bao nhiêu yếu tố nguy cơ? Những dấu hiệu, triệu
chứng mà bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa có thể gặp là gì?
Bàn luận: bệnh nhân này có 6 yếu tố nguy cơ gây xuất huyết tiêu hóa
(tuổi cao, tiền sử bệnh tim mạch, uống rượu, sử dụng aspirin,
clopidogrel, ibuprofen). Những dấu hiệu, triệu chứng của xuất huyết
nặng bao gồm phân hoặc nước tiểu có màu đỏ hoặc nâu, chất nôn hoặc
nước bọt có máu, đau đầu hoặc đau bụng nặng, chảy máu kéo dài >10
phút, các vết thâm tím rộng không rõ nguyên nhân, chóng mặt, mệt lả và
yếu. Những dấu hiệu và triệu chứng cần can thiệp y khoa bao gồm đau
đầu, chóng mặt, mệt lả và mệt mỏi nặng hoặc xuất hiện đột ngột

Bảng 3: Các thuốc có nguồn gốc tự nhiên ảnh hưởng đến kết tập tiểu
cầu

Tác nhân Hậu quả

Cây kim sa Sử dụng cùng các thuốc chống đông/thuốc chống kết
(Arnica) tập tiểu cầu có thể gây xuất huyết.

Sử dụng cùng các thuốc chống đông/thuốc chống kết

Chondroitin
tập tiểu cầu có thể gây xuất huyết.

Sử dụng cùng warfarin có thể làm giảm tác dụng chống

Coenzym Q10
đông.

Sử dụng >3 g/ngày có thể gây xuất huyết. Sử dụng

Dầu cá cùng các thuốc chống đông/thuốc chống kết tập tiểu
cầu có thể gây xuất huyết.

Việc sử dụng có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết. Sử

Tỏi dụng cùng các thuốc chống đông/thuốc chống kết tập
tiểu cầu có thể gây xuất huyết.

Bạch quả Sử dụng cùng các thuốc chống đông/thuốc chống kết
(Ginkgo) tập tiểu cầu có thể gây xuất huyết.

Trà xanh Các báo cáo còn mâu thuẫn nhau.

Bồ hòn
Các báo cáo còn mâu thuẫn nhau.
(Guarana)

Vitamin E Sử dụng liều cao có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết
(dữ liệu liên quan đến liều cao còn gây tranh cãi). Sử
dụng cùng các thuốc chống đông/thuốc chống kết tập
 tiểu cầu có thể gây xuất huyết.

Bảng 4: Tương tác thuốc làm tăng nguy cơ xuất huyết

Tăng nguy cơ xuất huyết khi sử dụng cùng các thuốc

Tác nhân
này

Citalopram Ibritumomab, natri pentosan polysulfat, tositumomab.

Thuốc ức chế CYP2C19: các thuốc chống nấm azol,

Clopidogrel cimetidin, etravirin, felbamat, fluoxetin, fluvoxamin, các
PPI.

Ibritumomab, obinutuzumab, omacetaxin, các chất

Dabigatran tương tự prostacyclin, ticagrelor, tositumomab,
vorapaxar.

Dextran, dipyridamol, hydroxycloroquin, các thuốc đối

Heparin kháng glycoprotein IIb/IIIa, các salicylat/NSAID đường
toàn thân.

Ketorolac Pentoxifylin, prednison.

Deferasirox, obinutuzumab, omacetaxin, tositumomab,

Piroxicam
treprostinil.

Deferasirox, ibritumomab, các chất tương tự

Rivaroxaban
prostacyclin, tositumomab, vorapaxar.

Venlafaxin Obinutuzumab, natri pentosan polysulfat .

Acarbose, paracetamol (khả năng cao với liều >2

g/ngày dùng liên tục trong nhiều ngày), amiodaron,
amoxicilin/clavulanat, các thuốc chống nấm azol,
Warfarin ciprofloxacin, citalopram, clarithromycin, fenofibrat,
fluorouracil, fluvastatin, fluvoxamin, gemfibrozil,
isoniazid, orlistat, các thuốc ức chế protease,
simvastatin.

Giáo dục bệnh nhân

Tờ thông tin kê đơn và Hướng dẫn sử dụng thuốc của FDA hướng dẫn bệnh nhân liên hệ ngay
với nhân viên y tế nếu có triệu chứng của xuất huyết. Những dấu hiệu và triệu chứng của xuất huyết
nhẹ gồm có chảy máu lợi, đôi khi chảy máu cam, dễ bị bầm tím, thời gian cầm máu vết thương lâu
hơn bình thường. Những dấu hiệu, triệu chứng của xuất huyết nặng gồm có phân hoặc nước tiểu có
màu đỏ hoặc nâu đậm; chất nôn hoặc nước bọt có máu; đau đầu hoặc đau bụng nặng; chảy máu kéo
dài >10 phút; những vết bầm tím lớn, không rõ nguyên nhân; chóng mặt, lả đi hoặc yếu; rong kinh; và
xuất huyết âm đạo.
 Hướng dẫn bệnh nhân về giảm thiểu nguy cơ xuất huyết bao gồm khuyến cáo tránh dùng tất
cả các thuốc tương tác với thuốc chống đông và các thuốc khác có thể gây xuất huyết (bảng 1-2).
NSAID được sử dụng rộng rãi vì có thể được mua với mục đích giảm đau không cần đơn. Nếu
dùng để giảm đau, có thể sử dụng paracetamol với liều tối đa 2 g/ngày. Chỉ nên sử dụng aspirin
nếu được kê đơn. Cân nhắc sử dụng PPI cho những bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa.
Khuyên bệnh nhân không sử dụng liều gấp đôi khi quên uống thuốc và không tự ý ngừng thuốc
để giảm chi phí điều trị.
Khuyến khích bệnh nhân ghi chép lại sự tuân thủ trong việc sử dụng thuốc trên một thiết bị điện tử
hoặc lịch ghi chép dùng thuốc. Thông báo cho nhân viên y tế nếu bệnh nhân gặp tổn thương nghiêm
trọng hoặc bị ngã khi đang sử dụng thuốc có nguy cơ gây xuất huyết (bảng 1) để theo dõi các dấu hiệu
và triệu chứng xuất huyết. Luôn duy trì phiếu theo dõi thuốc của bệnh nhân để tất cả các nhân viên y tế
biết được mọi thuốc bệnh nhân đang sử dụng. Trong một số trường hợp, một cơn đau đầu, chóng mặt,
lả đi hoặc yếu nặng hoặc đột ngột có thể xuất hiện trước khi cấp cứu bệnh nhân. Những triệu chứng
khẩn cấp khác có liên quan đến xuất huyết hoặc đột quỵ gồm có đau hoặc sưng bất thường, bất
thường về thị lực, khả năng nói hoặc dáng đi. Hướng dẫn giúp duy trì chế độ ăn hợp lý đóng vai trò rất
quan trọng cho những bệnh nhân đang sử dụng warfarin. Thay đổi đột ngột trong chế độ ăn bao gồm
tăng hoặc chứa lượng lớn rau xanh, nhiều lá hoặc các thức ăn giàu vitamin K sẽ gây đông máu, giảm
INR và tăng nguy cơ xuất huyết.
Cuối cùng, bệnh nhân đang sử dụng thuốc có nguy cơ gây xuất huyết do táo bón nên được khuyên
ăn nhiều rau và hoa quả, uống nhiều nước, đảm bảo một nửa lượng ngũ cốc sử dụng là ngũ cốc
nguyên hạt và sử dụng từ 25 g đến 38 g chất xơ hàng ngày. Những bệnh nhân này nên được hướng
dẫn về nhận biết táo bón (giảm nhu động ruột, đau đầu âm ỉ, đau lưng dưới, chướng bụng, căng tức
bụng dưới). Điều trị bằng thuốc không cần kê đơn như thuốc nhuận tràng chứa chất xơ hoặc thuốc làm
mềm phân là hợp lý.

Vai trò của dược sĩ

Bên cạnh việc hướng dẫn bệnh nhân nhận biết các dấu hiệu của xuất huyết và các biện pháp giảm
thiểu nguy cơ xuất huyết, dược sĩ đóng vai trò quan trọng giúp giảm nguy cơ xuất huyết do thuốc thông
qua theo dõi các thuốc bệnh nhân đang sử dụng để phát hiện tương tác và phỏng vấn bệnh nhân để xác
định các yếu tố có thể làm tăng nguy cơ như tuổi cao, uống rượu, sử dụng thuốc có nguồn gốc tự nhiên,
tiền sử y khoa và tiền sử gia đình.

Kết luận
Xuất huyết do thuốc là một biến chứng nặng, tác động tiêu cực đến an toàn của người bệnh.
Trong nhiều trường hợp, nguyên nhân xuất huyết không được xác định dễ dàng có phải do thuốc
hay không. Dược sĩ có thể đóng vai trò then chốt trong giảm thiểu sự tiến triển của xuất huyết do
thuốc nhờ nắm được các yếu tố nguy cơ và các thuốc được bệnh nhân sử dụng.
Các yếu tố nguy cơ gây biến chứng trên đường tiêu hóa khi sử dụng NSAID: Tổng quan
thông tin từ các hướng dẫn điều trị
Tóm tắt
Các thuốc chống viêm không có cấu trúc steroid (NSAIDs) là một trong những nhóm thuốc được
sử dụng rộng rãi nhất trong điều trị. Tuy nhiên, sử dụng NSAIDs có thể khiến tình trạng bệnh nhân
xấu đi do phản ứng có hại của thuốc. Những phản ứng có hại hay gặp của NSAIDs gồm biến
chứng trên hệ tiêu hóa, hệ tim mạch và thận. Trên đường tiêu hóa, phản ứng có hại của NSAIDs
bao gồm từ những triệu chứng khó chịu chưa có tổn thương niêm mạc qua nội soi cho đến xuất
huyết tiêu hóa nặng. Tỷ lệ gặp phản ứng có hại trên đường tiêu hóa dao động từ 5% đến 50% ở
những bệnh nhân dùng NSAIDs kinh điển và NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2. Các triệu chứng
thường gặp bao gồm đau tức vùng thượng vị, ợ nóng, buồn nôn, nôn, đầy hơi, tiêu chảy. Khoảng
1-2% số bệnh nhân sử dụng NSAIDs phải nhập viện do các biến chứng nghiêm trọng như thủng
và xuất huyết tiêu hóa. Cả hai biến chứng này đều có tỷ lệ tử vong cao.
1. Các yếu tố nguy cơ chắc chắn
Các yếu tố nguy cơ chắc chắn là những yếu tố xuất hiện trong tất cả các hướng dẫn điều trị, bao
gồm: tiền sử loét dạ dày-tá tràng không biến chứng và có biến chứng (bao gồm: loét xuất huyết,
tắc hoặc thủng dạ dày-tá tràng), tuổi cao, sử dụng đồng thời với các thuốc chống đông, sử dụng
đồng thời với các thuốc corticosteroid, sử dụng đồng thời với aspirin liều thấp và dùng nhiều
NSAIDs đồng thời (bảng 2). Chỉ những yếu tố hay được bàn luận nhất bao gồm tuổi cao và sử
dụng nhiều NSAIDs sẽ được bàn luận chi tiết trong phân tích này.

Hình 2: Các yếu tố nguy cơ được đề cập

trong các hướng dẫn điều trị được phân
tích.
Ghi chú: LDDTTKBC=loét dạ dày-tá tràng không biến
chứng; LDDTTBC=loét dạ dày-tá tràng có biến chứng;
VKDT=viêm khớp dạng thấp; SSRI=thuốc chống trầm
cảm ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin
1.1. Tuổi cao
Mặc dù, tuổi cao là yếu tố được đề cập trong
tất cả các hướng dẫn điều trị, nhưng độ tuổi
chính xác vẫn còn là vấn đề tranh cãi và dao
động trong khoảng 60-75 tuổi. Wilcox và cộng
sự cho rằng nguy cơ gặp phản ứng có hại trên
đường tiêu hóa tăng lên 4% khi tăng thêm 1
tuổi (Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4(9):
1082-9). Ngưỡng tuổi nguy cơ trong các
hướng dẫn điều trị của Trường môn Thấp
khớp Hoa Kỳ là 75 tuổi.
1.2. Sử dụng nhiều NSAID và dùng cùng với aspirin liều thấp
Việc sử dụng đồng thời nhiều NSAIDs, bao gồm cả aspirin liều thấp (75-325mg/ngày), đều được
cho là các yếu tố nguy cơ chắc chắn. Các tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa của aspirin
liều thấp chủ yếu là do tác dụng phụ toàn thân của thuốc trên bệnh nhân đã có sẵn các tổn
thương trên tiêu hóa do sử dụng NSAIDs liều cao. Một số tác giả cho rằng aspirin liều thấp là một
NSAIDs kinh điển và do đó những trường hợp này nên được phân loại thành sử dụng đồng thời
nhiều NSAIDs. Tuy chưa có những dữ liệu thống nhất về nguy cơ tương đối khi sử dụng một
NSAIDs và phối hợp các NSAIDs cũng như dùng thêm aspirin liều thấp, nhưng ước tính mức độ
tăng nguy cơ tương đối của biến chứng trên tiêu hóa dao động khá lớn, từ 2 lần khi dùng aspirin
liều thấp đơn độc đến 6 lần khi phối hợp aspirin liều thấp với NSAIDs. Tuy phản ứng có hại hay
gặp hơn khi sử dụng NSAIDs liều cao, nhưng do số lượng bệnh nhân sử dụng phối hợp NSAIDs
và aspirin liều thấp là khá lớn, kéo theo số lượng bệnh nhân gặp phải các biến chứng trên tiêu
hóa cùng tăng lên.
2. Các yếu tố chưa được đồng thuận
Các yếu tố nguy cơ sau chưa được thống nhất trong tất cả các hướng dẫn điều trị: tiền sử có xuất
hiện triệu chứng tiêu hóa, sử dụng NSAIDs liều cao, dùng đồng thời với clopidogrel, dùng đồng
thời với các thuốc ức chế tái thu hồi serotonin (SSRI) và các bệnh mắc kèm (bảng 2).
2.1. Tiền sử có các triệu chứng tiêu hóa
Chỉ có 2 hướng dẫn điều trị đánh giá tiền sử có triệu chứng tiêu hóa là yếu tố nguy cơ ở bệnh
nhân dùng NSAIDs. Theo Bhatt và cộng sự (2008), Rostom và cộng sự (2009), những khó chịu ở
vùng thượng vị như đau tức thượng vị, tăng các triệu chứng của trào ngược dạ dày thực quản
được cho là những dấu hiệu cần cảnh báo về nguy cơ biến chứng tiêu hóa ở người sử dụng
NSAIDs.
2.2. Các thuốc dùng kèm
Việc dùng đồng thời NSAIDs với một số thuốc cũng được đánh giá là yếu tố nguy cơ. Như đã đề
cập ở phần trước, dùng NSAIDs đồng thời với corticosteroid, thuốc chống đông, aspirin liều thấp
được nhận định là yếu tố nguy cơ chắc chắn.
Việc sử dụng đồng thời với clopidogrel chỉ được đánh giá là yếu tố nguy cơ trong 3/9 hướng dẫn
điều trị. Sự phối hợp của thuốc có tác dụng hiệp đồng chống kết tập tiểu cầu gợi ý việc kết hợp
một NSAIDs cổ điển và clopidogrel có khả năng dẫn tới tăng nguy cơ gặp biến chứng trên tiêu
hóa. Gần đây, một số nghiên cứu về khả năng tương tác giữa clopidogrel và các thuốc ức chế
bơm proton (PPI) để dự phòng nguy cơ xuất huyết khi sử dụng clopidogrel đã được công bố. Việc
sử dụng đồng thời PPI có thể làm giảm tác dụng bảo vệ tim mạch của clopidogrel. Do đó năm
2009, Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu đã cảnh báo về cặp tương tác này và khuyến cáo
không nên phối hợp sử dụng đồng thời PPI với các thuốc chứa clopidogrel trừ trường hợp tuyệt
đối cần thiết.
Sử dụng các thuốc chống trầm cảm ức chế tái thu hồi serotonin (SSRI) cũng là một yếu tố nguy
cơ chưa được đồng thuận. Một phân tích gộp được công bố gần đây của Loke và cộng sự cho
thấy tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa ở những bệnh nhân dùng SSRI đơn độc là 2,36 (khoảng tin cậy
95% dao động từ 1,44-3,85) so với 6,33 (khoảng tin cậy 95% dao động từ 3,4-11,8) ở những
bệnh nhân dùng đồng thời NSAIDs và SSRI (Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:31-40). Nguy cơ
gặp biến chứng tiêu hóa khi dùng đồng thời NSAIDs và SSRI là đáng lưu ý vì hai nhóm thuốc này
thường được kê đơn cùng với nhau.
2.3. Các bệnh mắc kèm
Các bệnh mắc kèm như viêm khớp dạng thấp, bệnh tim mạch, đái tháo đường cũng được coi là
yếu tố nguy cơ trong một số hướng dẫn điều trị. Viêm khớp dạng thấp mức độ nặng được đánh
giá là yếu tố nguy cơ trong 3/9 hướng dẫn điều trị. Bệnh tim mạch cũng được nhận định là yếu tố
nguy cơ gây biến chứng đường tiêu hóa trong 3 hướng dẫn điều trị này. Các tác giả cho rằng
những bệnh nhân có những bệnh lý này thường phải sử dụng nhiều thuốc với liều cao. Do vậy, ở
những bệnh nhân mắc nhiều bệnh lý có sử dụng NSAIDs, sự tăng nguy cơ gặp phải các biến
chứng trên tiêu hóa được coi là yếu tố thứ phát của việc phải sử dụng nhiều thuốc đồng thời.
2.4. Sử dụng NSAID liều cao
Mỗi NSAIDs có khả năng gây ảnh hưởng đến đường tiêu hóa theo các mức độ khác nhau.
Ibuprofen là một NSAIDs kinh điển ít tác dụng lên đường tiêu hóa nhất, trong khi piroxicam có
nguy cơ cao hơn 4 lần so với ibuprofen. Liều sử dụng của NSAIDs cũng là một yếu tố quan trọng
trong biến chứng trên đường tiêu hóa. Nghiên cứu của Gutthann và cộng sự đã chỉ ra rằng nguy
cơ chảy máu và thủng tiêu hóa ở bệnh nhân dùng ibuprofen liều hàng ngày là 1500mg chỉ là 1,2
so với 5,8 khi bệnh nhân dùng liều trên 1500mg/ngày (Epidemiology 1997;8(1):18-24). Tuy nhiên,
các hướng dẫn điều trị đều chưa đưa ra được ý kiến đồng thuận về định nghĩa mức liều cao của
NSAIDs.
3. Yếu tố nguy cơ phụ thêm
Nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori đã được chứng minh là yếu tố nguy cơ trong bệnh loét dạ dày-
tá tràng (bảng 2), nhưng vai trò của H. pylori trong các biến chứng trên đường tiêu hóa có liên
quan đến NSAIDs vẫn chưa thực sự rõ ràng. Theo báo cáo của Lanza và cộng sự, vi khuẩn H.
pylori là yếu tố cộng hợp đối với các biến cố về bệnh tiêu hóa khi sử dụng NSAIDs. Việc dự
phòng thứ phát bằng cách phát hiện và điều trị nhiễm khuẩn H. pylori ở bệnh nhân có tiền sử loét
dạ dày-tá tràng (có biến chứng) chỉ hữu ích ở bệnh nhân sử dụng aspirin liều thấp có nguy cơ cao
gặp phải các biến chứng trên tiêu hóa. Việc loại trừ H. pylori ở những bệnh nhân có nguy cơ cao
từ trước khi bắt đầu sử dụng NSAIDs đã cho thấy giảm tỷ lệ loét tiêu hóa, tuy nhiên, điều trị loại
trừ H. pylori ở những bệnh nhân sử dụng NSAIDs lâu dài lại kém hiệu quả hơn so với việc sử
dụng thuốc bảo vệ đường tiêu hóa. Thêm vào đó, khi bệnh nhân có nhiễm H. pylori và sử dụng
NSAIDs, nguy cơ tương đối gặp các biến chứng tiêu hóa ở những người sử dụng NSAIDs lớn
hơn so với những người chỉ có H. pylori, cho thấy NSAIDs đóng vai trò quan trọng hơn trong việc
gây ra loét. Một nghiên cứu khác phân tích chi phí-hiệu quả lại cho thấy việc điều trị H. pylori là
biện pháp hiệu quả nhất trong việc dự phòng biến chứng tiêu hóa ở những bệnh nhân trên 50
tuổi. Như vậy, có thể thấy rằng các dữ liệu về vai trò H. pylori trong bệnh loét dạ dày vẫn còn
nhiều tranh cãi.
4. Sử dụng thuốc NSAIDs OTC
Khả năng gặp các biến chứng tiêu hóa sẽ tăng lên do việc sử dụng nhiều NSAIDs đồng thời, đặc
biệt trong trường hợp bác sỹ đã kê đơn NSAIDs cho bệnh nhân mà bệnh nhân lại dùng thêm
NSAIDs OTC hoặc là không tuân thủ các hướng dẫn về liều dùng và thận trọng khi sử dụng. Mặc
dù, nguy cơ này rất khó đánh giá nhưng không thể loại trừ được do số lượng lớn bệnh nhân sử
dụng NSAIDs và việc sử dụng NSAIDs OTC lại rất khó được kiểm soát. Bác sỹ nên kiểm tra và
hỏi tiền sử sử dụng thuốc cẩn thận đối với các bệnh nhân có khả năng sử dụng NSAIDs OTC,
nhất là khi bệnh nhân có nguy cơ gặp phải biến chứng đường tiêu hóa. Bác sĩ cũng có thể chuyển
sang dùng paracetamol hoặc dùng thêm các thuốc bảo vệ đường tiêu hóa. Hiện nay vẫn chưa có
những thử nghiệm lâm sàng nào để xác định các yếu tố nguy cơ này, do đó các khuyến cáo về sử
dụng NSAID OTC ở những bệnh nhân có nguy cơ gặp biến chứng tiêu hóa vẫn chưa có các bằng
chứng xác thực.
5. Kết luận
Các hướng dẫn điều trị đề cập đến những yếu tố nguy cơ gặp phải biến chứng tiêu hóa ở những
bệnh nhân sử dụng NSAIDs đã được hệ thống lại trong bài viết này. Các yếu tố nguy cơ chắc
chắn bao gồm tiền sử có loét dạ dày có biến chứng, tuổi cao, sử dụng đồng thời với thuốc chống
đông, corticosteroid, và sử dụng nhiều NSAIDs bao gồm cả aspirin liều thấp. Các yếu tố nguy cơ
chưa được đồng thuận gồm có sử dụng đồng thời clopidogrel, thuốc chống trầm cảm ức chế tái
thu hồi serotonin (SSRI) vẫn còn cần những nghiên cứu sâu hơn kiểm chứng. Việc sử dụng
NSAIDs OTC cần được bác sỹ kiểm tra kỹ lưỡng đối với bệnh nhân có nguy cơ gặp các biến
chứng trên tiêu hóa.