Hormoni I rritjes

Punoi: Laurat Shatri

Mars 2018
 Hyrje
• Hormoni i rritjes te njeriut (ang. hGH) është
hormon me përbërje proteinike, i domosdoshëm
për rritje dhe zhvillim normal të njeriut.
• hGH merr pjësë në shumë procese të
metabolizmit të njeriut, duke përfshirë lipolizën,
stimulimin e sintezes se proteinave , inhibimin e
metabolizmit te glukozes etj.
• hGH u izolua për here të parë gjatë mesit të
shekullit te kaluar nga ekstraktet e gjëndres se
hipofizes të marra nga kufomat dhe pacientët që
u janë nënshtruar hipofizektomis.
• Përdorimi i parë klinik i këtyre ekstrakteve te
hormonit të rritjes për stimulimin e rritjes tek
femijët hipopituitarë i hasim në vitet 1957 dhe
1958 (Raben, 1958)
• Nga viti 1958 deri 1985 materiali primar i
përdorur ishin ekstraktet e hGH e nxjerrura nga
gjëndrat pituitare te njërëzve.
• Hyrja në përdorim e hGH u manifestua me
raportime të shumëta për sëmundje të
ndryshme si ajo e Creutzfeldt-Jakob,
crregullimi degjenerativ neurologjik etj, ne
disa nga pacientët tek të cilet u aplikua
terapia me hGH.
• Te vetëdijshëm nga mundësit e
kontamininimit te "pit-hGH" ekstrakteve nga
prionet, pergjegjëse per sëmundjen
Creutzfeldt-Jakob solli deri tek heqja e
produkteve te GH nga marketi i US ne vitin
1985.
• “Klonimi” i parë i hGH u bë ne vitin 1979.
• Përdorimi i parë në njerëz i hGH-rekombinant
u raportua ne literaturë në vitit 1982 (Hintz)
• Përgatesat fillestare te GH u prodhuan ne
bakterie (Escherichia Coli) dhe për dallim nga
hGH endogjene, përmbajnë një grup N-
terminal metionin(met-rhGH).
• Produktet e hGH-recominant natyral u
prodhuan ne bakterie, maja dhe qeliza të
gjitarve.
 Struktura dhe izohormonet e hGH
• Forma kryesore e hGH në qarkullim është një proteinë e madhe
më masë molekulare 22kDa e përbërë nga 191 aminoacide të
lidhura me dy lidhje sulfide (bisulfide) në dy unaza peptide.
• Struktura 3D e hGH përbëhet prej 4 regjioneve alfa-helikse
antiparalele.
• Heliksi 4 dhe heliksi 1 janë pjesët të cilat janë te determinuara
për lidhjen me receptoret e GH pasi që përmbajnë pjeset
kryesore aktive.
• hGH endogjene përmbajnë edhe numer të madh izoformash
duke përfshirë monomer 20kDa, dimerë te lidhur me lidhje
disulfide, oligomerë, proteolitik, fragmente, dhe forma tjera të
modifikuara.
• 20kDa monomerët, dimertë, oligomeret, dhe format e tjera të
modifikuara, janë si rezultat i prodhimit nga gjene të ndryshme,
pjeseve diferente te ARNm, dhe modifikimeve postranslative.
• Ekzistojnë dy gjene te GH tek njërëzit, gjeni "normal" dhe gjeni
"variant" (i ndryshuar).
• Gjeni normal i GH paraqitet ne gjendren pituitare.
• Gjeni variant paraqitet në placentë dhe është përgjëgjës për
prodhimin e shumë formave të GH ne gra shtatëzëna
 SEKRETIMI DHE RREGULLIMI I SEKRETIMIT
• hGH sekretohet nga somatotrofinat në pjesën anteriore të gjëndrrës pituitare.
• Sekretimi i hGH është i rregulluar përmes mekanizmit multip “feedback”
• Sekretimi i hGH nga gjëndra pituitare është e rregulluar nga rruga e shkurtër e dy
peptideve stimuluese te hipotalamusit që janë: hormoni që ndikon në lirimin e
GH [hormone releasing hormone (GHRH)] dhe hormoni që inhibon lirmin e GH
(somatostatina ose GHIH).
• Sekretimi i GH gjithashtu është i rregulluar edhe më mekanizëm më të gjatë
ndermjet sinjaleve periferike ku hyjnë "insuline-like groëth factor (IGF-1)" dhe
modulatorë të tjerë.
 Sekretimi i hGH përgjatë moshes
• Sekretimi i hGH ndryshon përgjatë
zhvillimit te njeriut, prodhimi më i madh
ndodh gjatë ngjizjes dhe pubertetit.
• Prodhimi i GH vjen duke u zvogëluar 10-
15% cdo dekadë pas moshes 20 deri 70
vjecare.
• Sekretimi endogjen i hGH gjithashtu varet
nga gjinia , statusi nutricional, obeziteti,
aktiviteti fizik dhe sëmundjet e mundshme
që organizmi mund të i ketë.
• Sekretimi endogjen i GH ndodh përgjatë
24h por me një ndryshueshmeri në
frekuencen, amplituden dhe kohëzgjatjen.
• Ne mes të shperthimeve te sekretimit te
GH është vetëm një sasi e vogel e GH qe
hetohet.
• Koncentrimi me i madh i GH në serum
është nga 10-30ng/mL që zakonisht e
hasim gjatë nates kur sekretimi është ma i
madh dhe më i shpesht.
Receptoret dhe proteinat lidhese te GH
• Diku rreth 40-50% i hGH monomerik ne
qarkullim është i lidhur me një ose dy proteina
(GHBP).
• Proteinat lidhëse e ulin sasinë e hGH të pastër
në gjak, dhe gjithashtu mund të shërbejnë në
efektet biologjike te GH duke kompetituar me
receptoret e qelizave për qarkullimin e lirë të
GH.
• Receptoret e hGH janë pjesë e familjes se
receptoreve te citokinave hemapoetike.
• Receptoret kanë pjesën ekstracelulare të
përbërë nga 246 aminoacide, pjesën
transmembranore nga 24 aminoacide dhe atë
intracelulare nga 350aminoacide.
• GH receptoret janë gjetur në shumicën e indeve
tek njerëzit.
• Koncentrimi më i madh i receptorve ne trupin e
njeriut dhe gjitarve të tjerë janë ne melci.
• Transduktimi i sinjaleve mund të nxitet nga
aktivimi/fosforilimi i JAK-2 tirozine kinazes i
përcjellur nga aktivizimi/fosforilimi i një numeri
të madh kasakadave sinjalizuese.
 Veprimet biologjike të hGH
• Veprimi i GH në rritjen dhe metabolizmin e njeriut
është mirë i njohur.
• Stimulon rritjen e eshtrave dhe kërces në menyrë:
- direkte përmes receptorve ne këto inde dhe
- indirekte duke rritur lokalisht IGF-1.
• Veprimet metabolike të cilat mund të kontrollohen
direkt nga GH përfshijnë, rritjen e glukozes në gjak (
efekt diabetik) dhe rritjen në mënyrë akute të
koncentrimeve te acideve yndyrore në gjak (efekti
liplidik)
• Veprimet e tjera anabolike dhe metabolike te GH
besohet qe janë të nderlidhura me rritjen lokale apo
sistemike te koncentrimit te IGF-1 që përfshijnë:
- rritjen e sintezes se porteinave ne muskuj (efekti
anabolik),
- modulimin e reproduktimit ne dy gjinit,
-mirëmbajten, kontrollin dhe modulimin e funksioneve
të limfociteve,
- rritjen e filtrimit glomerular dhe shpejtësisë se
plazmes në veshka,
- influencen në lirimin dhe metabolizmin e insulines,
glukagonit, dhe hormoneve tiroide, dhe efektet e
mundshme direkte në punen e hipofizes dhe zhvillimin
e indeve neurale.
 FARMAKOKINETIKA
• Studimet e para farmakokinetike ishin të bëra me GH e
derivuar nga gjëndra pituitare.
• Me vonë u vërejte që farmakokinetika e GH me prejardhje të
ndryshme është shumë e ngjashme
• Pit-GH, met-GH dhe rGH janë metabolizuar shumë shpejt
duke i injektuar me IV me një gjysmëkohe afersisht 15-20
minuta.
• Vëllimet e distribuara zakonisht i përkasin vëllimit të plazmes.
• Absorbimi i GH është i ngadalshem por absorbohet tërësisht
pas injektimt intramuskular apo intravenoz.
• Pikun e koncetrimit e arrin nga 2-4 orë pas injektimit
intramuskular, dhe 4-6 orë pas atij subkutan.
• Shpejtësia e absorbimi është shumë e shpejt pas injektimit në
abdomen krahasuar me injektimin në kofshe.
• Gjysmëjeta e eleminimit e administrimit ekstravaskular është
2-5 orë qe zakonisht i bie të jetë me e gjatë se gjysmëkoha
intravaskulare e cila tregon kohën e limituar(kufizuar) të
absorbimit.
• Farmakokinetika e GH ne prezencen e deficidit te hormoneve,
diabetit, obezitetit, semundjeve kritike sëmundjes se tiroides,
mëlcis apo veshkave pëson ndryshim.
• Mëlcia dhe veshkat jane organet me të rendësishme në
farmakologjinë e GH ne njerëz.
• Receptoret e mëlcise për GH janë mekanizmi më i madh
ekstrarenal i eleminimit te GH.
 Orari i dozimit dhe mënyra e
administrimit të GH
• Niveli i dozimit dhe rrugët për admininistrimin e
GH ekzogjen për herë të parë u përcaktuan për
pacientët të cilët merrnin GH te ekstraktuar nga
hipofiza.(pit-GH)
• Regjimenti fillestar i dozimit te pit-GH, ishte 3
herë në javë me injektim intramuskular, i cili ishte i
varur nga një numër faktoresh si komplianca e
pacientit dhe sasia e limituar e GH te derivuar nga
gjendrat pituitare te kufomave.
• Gradualisht me zhvillimin klinik u gjetë se
pacientat kishin preferenca shumë më të mira për
administrim subkutan.
• Për me tepër, edhe u rrit numri i injektimeve, ne
injektime ditore subkutane për dallim nga ato
intramuskulare qe ishin vetem 2-3 here ne jave.
• Abdomeni, muskuli deltoid dhe kofsha ishin
vendet më të preferueshme për injektim
subkutan.
• Mënyra e dozimit konkurrent është injekson
subkutan, zakonisht i vetëadministruar me lloje të
ndryshme te mjeteve injektuese.
 Prodhimi, formulimi dhe stabiliteti i
hormonit të rritjes
• Të gjitha hormonet e rritjes rekombinante
përvec Serostim/ Saizen/ Zorbtive janë te
prodhuara ne bakterie (E.coli, S.cerevisiae).
• Serostim/ Saizen/ Zorbtive janë prodhuar
në qeliza të gjitarve (C127 mouse cells).
• Hormonet e rritjes te prodhuara ne E.coli
mund të përmabajnë nje tepricë metionin
N-terminale.
• Sekuenca natyrale e rGH është e prodhuar
nga veprimi enzimatik ne metionin përgjatë
procedures se pastrimit ose nga sekretmi
periplazmik i rGH në trupat refraktil.
• GH i rekombinuar pastaj është liruar nga
trupat refraktile nga shoku osmotik dhe
pastaj proteina rindertohet dhe pastrohet.
• RGH i sintetizuar në qelizat e gjitarve
transportohet përgjatë retikulumit
endoplazmatik dhe sekretohet direkt në
ambientin e "kultures" nga ku
pasterifikohet.
• Dozat zakonisht janë të shprehura në IU/kg apo IU/m2 në Evrope
dhe Japoni ndersa në USA janë mg/kg.
• Sidoqofte përdorimi i dozimit IU nuk është tashmë i nevojshem si
rezultat i pastertisë se lartë dhe potenicalit qe përmban rGH-ja.
• Te gjitha produktet konkurente te rGH-s gjinden si formulimi
likuide apo si te liofilizuara.
• Formulimet e liofilizuara zakonisht permbajne 5-10 mg GH-
protein ne glicine dhe manitol apo përmbajtje të sukrozes me
pufer fosfati si eksipientë.
• Materialet zakonisht janë të perziera me ujë steril kur perdoren
vetëm për një injeksion ndersa me ujë bakteriostatik ose
solucion bakteriostatik kur përdoret për injerksione të shumeta.
• Format likuide te rGH (Nutropin AQ, Norditropin, SimpleXx)
përmbajnë manitol, ose klorur natriumi, histidin, pufer citrik,
poloksamer 188 apo polisorbat 20 dhe fenol.
• Stabiliteti i produktit eshte mjaftë i mirë me një jetëgjatesi rreth
2 vite ne temperatur 2-8C.
• Nje dozëform me jetëgjatesi veprimi e rGH-se ishte ne treg nga
1999-2004 (Nutropin Depot).
• Nutropin Depot përmban pjeseza te mikronizuara te ngulitura në
mikrosfera biokompatibile dhe biodegradive plolilaktide-
koglikolide.
• Omnitrope/Omnitrop (US/EU) and Valtropin (EU), formulime te
liofilizuara ishin te aprovuara per marketing si produktet të
ngjashme bio (biosimilar) të rGH-s në 2006.
• Produktet e hormonit te rritjes rekombinant (ang. Recombinant hGH products)
 Përdorimi klinik i hGH
• Përdorimi klinik i rGH-se është rishikuar tek indikacionet pediatrike dhe ato tek të
rriturit.
• Hulumtimet për përdorimin klinik te GH janë fokusuar, kryesisht në dy fusha të
mëdha të veprimeve biologjike te GH:
-mbeshtetja e rritjes lineare dhe
- modulimet e metabolizmit.
• Mbeshtetja e rritjes është aprovuar për shumë gjëndje si:
-deficienca e hormonit te rritjes,
- shkurtshtatësia idiopatike e fëmijëve,
-problemet në rritje te lidhura me problemet kronike te insuficences renale tek
fëmijët,
-Deshtimi i rritjes se fëmijëve për moshen gestacionale,
-Shkurtshtatësia ne sindromin Prader-ëillli dhe sindromin e Turnerit.
• Modulimet apo rregullimet e metabolizmit janë veprimi i parë biologjik i terapisë
tek te rriturit me:
-me deficiencë të GH-it ne dy fazat ne fëmijëri apo tek të rriturit,
-humbja e mases trupore nga AIDS
-në sindromin e zorreve te shkurtera.
 Siguria
• Përdorimi i GH ndervite ka qënë mjafte i madh dhe është vertetuar që është mjafte i sigur të
ne pediatri.
• Disa nga kundershtimet në siguri janë raportuar në një numer të vogel të femijeve duke
përfshire hipotensionin intrakranial beninj, intolerancen në glukozë, dhe zhvillimin e
antitrupave anti-GH.
• Terpaia me hormon te rritjes gjithashtu nuk është e nderlidhura me rritjen e rrezikut te tumor
apo malformime tjera.
• Sidoqoftë tretmani me hormon te rritjes nuk duhet që te iniciohet deri ne 1 vit pas
përfundimit te terapisë antineoplastike të fëmijët e semurë.
• Terapia me GH tek shume pacient ka shkaktuar edhe retencion te lëngjeve në të rriturit duke
shkatuar rritje te peshës, grryerje te nyjeve dhe artrit dhe sindromen e "carpal tunnel-it".
• Simptomet zakonisht ishin të përkoheshme që terhiqeshin pas reduktimit apo heqjes se
tretmanit.
• -Aministrimi i hormonit të rritjes tek pacientet me semundje kritike është shoqeuar me rritje
te mortalitetit si rezultat i kunderinidikimt ne përdorim tek keta pacienta
• Hormoni i rritjes gjithashtu është kunderindikuar tek pacientet të cilët kanë obstruksione të
rrugëve të larta të frymëmarrjes apo crregullime tjera respiratore dhe obezitet.
• Efektet anabolike dhe lipolitike te GH e kane bërë një drog mjaftë atraktive për perdorim të
përmisimit të përformances tek atletet.
• Përdorimi i paligjshëm i hGH është raportuar në 20 vitet e fundit. Zbulimi i abuzimit të rhGH
është tani i mundur për shkak të zhvillimit të analizave të cilat mbështetet në zbulimin e
raporteve të ndryshuara të rhGH ekzogjene (vetëm 22 kDa) dhe hGH endogjene (22 kDa, 20
kDa dhe forma të tjera).
• Testi për përdorim të abuzimit me GH per herë të parë u fut në përdorim në lojrat olimpike te
vitit 2006.
 Konkludimet
• Numri i madh i produkteve të GH, të mundësuara nga teknologjia rekombinante
e ADN-s, ka bërë të mundëshme avancimet të shumëta në kuptimin e struktures
bazike, funksionit dhe fiziologjis se GH përgjatë 20të viteve te fundit.
• Si rezultat i këtyre avancimeve, hormoni i rritjes rekombinant (rGH) eshte
zhvilluar dhe shëndrruar në një terapi te sigurtë dhe mjafte efikase për një numer
te madh crregullimesh të rritjes dhe metabolike në fëmijë dhe te rritur.
• Vazhdimi i studimeve bazike ne biologjin e GH dhe IGF-1, sëmundjeve te lidhura
me GH si sëmundjeve te inflamimit të zorreve, tretmaneve te djegjes , deshtimit
kongjestiv te zemres, fibrozes cistike etj na mbajnë në nje shpresë për një të
ardhme më të mirë në përdorimin e këtij hormoni "te gjithanshëm"
 REFERENCAT
• Pharmaceutical Biotechnology Fundamentals and applications Third Edition. Daan
J. A. Crommelin, Robert D. Sindelar,Bernd Meibohm (Chapter XIII)

• Pharmaceutical Biotechnology Concepts and Applications. Gary Walsh

• Human Growth Hormone. Research and Clinical Practice. Editors: Smith, Roy
G., Thorner, Michael O. (Eds.)

• Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs (Koda-Kimble, MA, et al., Eds.),
8th edition, Lippincott Williams & wilkins, Baltimore 2005: Chapter 70.

• Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach (DiPiro, JT, et al., Eds.), 6th

edition, McGraw-Hill, Neë York 2005: Chapters 75, 139.

• Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management (Helms, RA, et al., Eds.),
8th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore 2006: Chapter 7.