Histamina dhe barnat

antihistaminike.
 Histamina
• Histamina (β-aminoetilimidazoli) eshte Receptoret: ku vepron
sintetizuar ne te njejten kohe me • H1 (Ash 1966),
acetilkolinen. • H2 (Black 1972),
• Emrin histamine e mori me qene se • H3 (Arrang 1987)
ajo u izolua ne shumicen e indeve.
Studimet e me tejshme treguan se • H4 (Hough 2001).
histamine e realizon veprimin e saj
nepermjet receptoreve specifike.

• Histamina eshte nje molekule hidrofile

e ndertuar prej nje unaze hidrofilike
dhe nje grupi aminik te lidhur me dy
grupe metilen.
• Te gjithe receptoret e histamines
permbajne pjesen aktive njohese te
N – H tautomerit.
 Histamina
• Histamina eshte nje hormon lokal qe ndodhet thuajse ne te gjithe indet ne
perqendrime 1 deri 100 μg/g.mase indore.

• Ne organizmin tone ajo ndodhet ne sasi te vogla ne gjak, por perqendrimet

e saj ne lengun cerebrospinal jane mjaft me te larta.

• Sasia me e madhe e depozitave te histamines ne organizmin tone gjendet

ne mastocite, te cilet jane te vendosur kryesisht ne lekure, mukozen
bronkiale dhe ate intestinale.
 Sinteza dhe ruajtja e histamines
• Histamina eshte produkt i dekarboksilimit te aminoacidit
histidinë.

• Vendi kryesor i ruajtjes janë mastocitet, ndërsa në gjak

leukocitet bazofile.

• Këtu ajo depozitohet në granula së bashku me heparinën

dhe mëdiatorë të tjerë.

• Sinteza e histaminës në granulat zakonisht është proces i

ngadalshëm dhe shumica e sasisë të histaminës që
vërehet në qarkullim nuk i nënështrohet fare depozitimit,
por lëshohet direkt në qarkullim prej qelizave prodhuese.
Metabolizmi i histamines

• Ajo metabolizohet tek njeriu

nëpërmjet dy rrugëve:
metilimit apo deaminimit
oksidativ.

• Metabolitët e krijuar me të
dy rrugët e metabolizimit
janë jo aktivë dhe eskretohen
në urinë.

• Ky metabolizëm është i
ndryshuar tek të sëmurët me
Mastocitozë, ku vërehet një
pakësim i metabolizimit të
histaminës.
 Clirimi dhe efektet e histaminës endogjene
• Histamine ka veprime të rëndësishme fiziologjike.
Qe ne vitin 1910 u zbulua roli I histamines ne reaksionet e
hipersensibilitetit.
• Ne sasira te medha ajo çlirohet nga granulat ( ne mastocitet ku
ajo eshte depozituar) si rezultat i veprimit të kompleksit të
antigenit-antikorp me imunoglobulinën E (IgE).

• Kompleksi antigen-antikorp i krijuar lidhet në sipërfaqen e

membranës të mastociteve dhe bazofileve në receptorët Fc, që
janë specifikë për IgE, duke gjeneruar reaksionin alergjik.

• Veprimi i histaminës në nivel të bronkeve dhe të muskujve të

lëmuar të vazave është përgjegjës për shumicën e simptomave
të përgjigjes alergjike.
 Clirimi dhe efektet e histaminës endogjene
• Individë të vecantë gjenerojnë antikorpe IgE për një pjesë të
mirë të alergjenëve që merren me rrugët e frymëmarrjes.

• Por, në vezikulat e mastociteve dhe të bazofileve gjenden edhe

shumë substance të tjera, si faktori aktivizues trombocitar dhe
metabolitët e acidit arakidonik, të cilat sekretohen nga granulat
së bashku me histaminën dhe janë përgjegjës për elementë të
vecantë të reaksionit alergjik.

• Jo rrallë ky tipar është i trashëgueshëm dhe sot është

identifikuar edhe geni përkatës.

• Përvec veprimit të saj në reaksionet alergjike histamine luan

një rol tepër të rëndësishëm në sekrecionin e lëngut gastrik dhe
në modulimin e lëshimit të substancave neurotransmetuese.
 Clirimi dhe efektet e histaminës endogjene
• Rregullimi i lëshimit të histaminës natyrisht nxitet nga
bashkëveprimi i IgE me receprorët membranorë, por ai
ndikohet edhe nga mediatorë natyral.

• Kështu acetil-kolina dhe α1agonistët nxisin lëshimin e

histaminës, ndërsa adrenalina dhe agonistët e tjerë β2, duke
nxitur sintezën e c-AMP ulin aftësinë e mastociteve për
sekretimin e histaminës.

• Ndikim në shtimin e sekretimit të histaminës jashtë rrugës

alergjike kanë edhe një mori substancash dhe medikamentesh.

• Në këtë grup futen mjaft amide, amidina, piperidinat, kontrastet

radiologjike, disa antibiotike (psh. Vankomycina), morfina apo
substancat makromolekulare që përdoren intravenoze për
mbushjen e vellimit te shtratit vazal.
 Klinika në rastet e çlirimit të histaminës endogjene
• Reaksionet e lëshimit histaminik shoqërohet me një ndjenjë
djegie të lëkurës dhe të kruara. Më shpesh kjo manifestohet në
nivel të fytyrës, skalpit, veshëve apo pjesëve të tjera të trupit.
• Më tej i sëmuri ankohet për skuqje të lëkurës dhe shumë shpejt
vërehet rënie e presionit arterial, takikardi dhe shpesh referohet
dhëmbje e fortë e kokës.
• Mjaft shpesh këto shënja shoqërohen me bronkospazëm
(vështirësi në frymëmarrje).

• Më pas presioni arterial fillon të stabilizohet dhe në lëkurë

fillojnë të manifestohen urtikarie dhe elementë të tjerë.
• Shënja të tjera që vërehen jo rrallë janë kolikat intestinale,
nausea, hypersekretim të lëngut gastrik.

• Zakonisht pas nje kohe jo të gjatë shënjat klinike fillojnë të

regredojnë pasi tashmë rezerva e histaminës në mastocite
është ezauruar dhe nuk mund të të hedhin sasi të rëndësishme
në qarkullim.
 Rrugë të tjera të çlirimit të histaminës
• Clirimi i histaminës në organizëm mund te realizohet edhe
jashtë skemave klasike të mësipërme.
• Kështu vërehet lëshimi i histaminës në disa situata që
shoqërohen me dëmtime indore, si urtikariet nga të ftohtit,
urtikaria kolinergjike apo ajo nga djegia diellore.

• Sëmundje të ndryshme mund të krijojnë gjendje të sekretimit të

shtuar të histaminës në gjak.
– urikaria pigmnetoza,
– mastocitoza sistemike,
– leukemitë mieloide me bazofile të shtuara
– tumoret karcinoide të stomakut.
• Të gjithë këta të sëmurë ankohen për :
– dalje të shpeshta urtikariesh, të kruara,dhimbje koke, ulje të
presionit arterial, afshe të nxehta në fytyrë,
– shqetësime të shprehura gastro-intestinale, perfshi edhe ulcerat
peptike.
 Mekanizmi i veprimit
Te gjitha efektet e histaminës i dedikohen bashkeveprimit me

receptoret histaminike qe jane 4 llojesh H1,H2, H3, H4.

• Receptoret H1 te histaminës
veprojnë nëpërmjet sistemit të
proteinës G duke aktivizuar
rrugët e sinjalizimit intraqelizor
ku mesazheri është Ca++ dhe
japin rritje te IP3 dhe DAG..

• receptorët H2 lidhen me
proteinën G për të aktivizuar
adenilat-ciklazën e jep rritje te
AMP-c,

• ndërsa receptorët e tipeve H3

dhe H4 duke e kupluar
proteinën G shkaktojnë frenimin
e adenilat-ciklazes dhe ulje te
AMP-c
 Receptoret
• Sejcili nëntip receptorësh gjeneron një përgjigje karakteristike.
– Receptoret e tipit H1 jane përgjegjës për
a) efektin vazodilatator,
b) rritjen e përshkushmërisë vaskulare si dhe
c) efektin bronkokonstriktor,
d) veprimet ne S.N.Q..
– Receptorët e tipit H2 janë përgjegjes për
a) nxitjen e sekretimit te acidit klorhidrik të stomakut,
b) efektin vazodilatator,
c) efektet në zemër
d) efektet ne S.N.Q.
– Receptorët e tipit H3 ndodhen ne SNQ ne membranen presinaptike dhe
luajne rol ne pakesimin e clirimit te histamines nga neuronet
histaminergjike.
– Receptorët e tipit H4 janë të vendosur në leukocitet e indit hemopoetik
dhe gjakut qarkullues dhe kane efekte te rendesishme ne eozinofile dhe
mastocite duke ndikuar ne proceset inflamatore dhe alergjike.
 Sekretimi i acidit klorhidrik në stomak
• receptorët H2 histaminike nxisin
sekretim të vrullshëm të lëngjeve te
stomakut dhe sidomos të fraksionit
acidik të tyre.

• Përvec rritjes të prodhimit të acidit

klorhidrik rritet edhe sekretimi i
pepsinës dhe faktorit intrinsik.

• Këtu në nxitjen e sekretimit të

histaminës kanë një ndikim të
fuqishëm stimuli parasimpatik vagal
dhe niveli në qarkullim i hormonit
intestnal- gastrinës.
 Veprimet e histaminës në SNQ.
• Sot ka të dhëna të rëndësishme që histamina shërben si një
prej neurotransmetuesve ne SNQ.

• Receptorët H1 dhe H2 ndodhen me shumicë në mjaft regjone

te trurit, ndërsa receptorët H3 ndeshen vetëm në tru, ku marrin
pjesë në procese të nxitjes neuronale (gjë që spjegon edhe
veprimet sedative te antihistamikëve klasikë).

• Nxitja e H1 receptorëve :
– ul oreksin,
– merr pjese në kontrollin e marrjes të lëngjeve,
– temperaturës trupore,
– në sekretimin e hormonit antidiuretik,
– në kontrollin e presionit arterial
– në perceptimin e dhëmbjes.
 Veprimi në sistemin kardiovaskular.
• histamina shkakton :
– vazodilatacion periferik,
– rritje të permeabilitetit kapilar
– rënie të përgjithshme të presionit arterial.
• Vazodilatacioni i zgjeruar i dedikohet veprimit si receptorëve H1, ashtu
edhe atyre H2.
Pavarësisht nga ky sinergjizëm vërehët se nxitja H1 ka veprim shumë më
të shpejtë se ajo H2,

• Po nxitja e receptorëve H1 shkakton dhe rritjen e permeabilitetit

( përshkueshmërisë) të kapilarëve. Rritja e permeabilitetit vjen si pasojë e
veprimit të histaminës e cila shkëput qelizat endoteliale nga membrana
bazale kapilare, duke i hapur kështu rrugë të lirë kalimit të lëngjeve nga
vaza në intersticium.

• Në venat e mëdha histamina jep një efekt të lehtë konstriktor, i cili tenton të
kundërpeshojë veprimin e përgjithshëm vazodilatator.
 Veprimi në sistemin kardiovaskular

• Veprimet në zemër i dedikohen kryesisht nxitjes të receptorëve H2.

– Histamina ka veprime direkt mbi muskulin kardiak duke rritur forcën e tij
tkurrëse (në sajë të flukseve të fuqishme te Ca++ që ajo nxit),
– rrit frekuencën kardiake.
– vonon përcimin atrio-ventrikular
– rrit automatizmin, duke rrezikuar për shfaqien e aritmive.

• Në rastet e lëshimeve të shpejta dhe në sasi të mëdha, histamina mund të

provokojë shokun histaminik, (anafilaktik ose alergjik).
Ai karakterizohet nga:
– rënia e shprehur e presionit arterial
– mbetjen e gjakut në vazat e vogla të zgjeruara
– daljes të pjesës të lëngëshme të tij në intersticium,
– duke u zvogëluar në mënyrë të rëndësishme volumin e gjakut qarkullues.
Shoku anafilaktik shoqerohet dhe me veshtiresi ne frymemarje sepse histamina
shkakton ngushtim te bronkeve.
 Veprimet e histamines ( vazhdim)
Përgjigja “e trefishtë” e Lewis.
• Kjo manifestohet kur një sasi e vogël
histamine injektohet intra demal.
• Shpejt pas injektimit vërehet:
– 1) një skuqje përreth vendit të
injektimit,
– 2) një zonë e skuqur e ndezur që
ngrihet mbi sipërfaqen e lëkurës që
zhvillohet përreth rrethit të parë
– 3) 1 deri 2 minuta më vonë skuqja
fillestare bëhet me kufij të crregullt
dhe prominon mbi lëkurë.
• I gjithë ky reaksion i dedikohet
veprimeve vazodilatatore lokale të
nxitura nga aktivizimi i receptorëve H1
të lëkurës.
Veprimi mbi muskujt e bronkeve dhe
organeve të tjera.
• Në këtë nivel nxitja H1 shkakton
bronkokonstriksion, ndërsa ajo H2 jep
bronkodilatacion, por që është mjaft
më i dobët se ai i receptorëve H2.
• Muskuli uterin, kolecista, ureterët,
fshika e urinës, muskujt e syrit, etj
ndikohen pak nga histamina. Në
aparatin tretës histamina shkakton
kontraktime të muskulaturëa së lëmuar
Veprimi në sistemin nervor periferik.
• Ngacmimi i mbaresave nervore prej
histamiës shkakton të kruara apo dhëmbje.
• Efekti nxitës mbi këto mbaresa shtrihet si
për fijet sensore, ashtu edhe në ato
vegjetative e motore.
 Antagonistët e receptorëve H1

Relacioni strukturë-aktivitet.
• Të gjithë antagonistët e receptorëve H1 janë
frenues konkurues te rikthyshem për receptorët
H1 të histaminës.
• Sikurse edhe histamina ata përmbajnë grupin
etilaminik.
• Shumica e përfaqësuesve të këtij grupi kanë veti
farmakologjike dhe përdorime klinike të
ngjashme.
 H1-antagonistet

Grupi etil-aminik
 Preparatet antagoniste te H1 receptorëve

• gjenerata e parë:
Difenhidramina,Klorfeniramina, Ciklizina,
Meklizina, Bromfeniramina, Prometazina,
Hidroxizina etj

• gjenerata e dytë:
Cetirizina, Loratadina,
Fexofenadina,Terfenadina
 Antagonistët e receptorëve H1

Efektet farmakologjike te antihistaminikeve H1

• Muskujt e lëmuar.
– H1 antagonistët frenojnë manifestimin e efekteve te
histaminës, ne vecanti veprimin bronkokonstriktor të saj.
– Në muskujt e lëmuar të paretit vaskular ata antagonizojnë
plotësisht veprim e saj vazodilatator të shkaktuar nga nxitja
e H1 receptorëve.
– Për të kundërshtuar plotësisht veprimin vazodilatator të
histaminës në vaza nevojitet që të përdoren edhe H2
antagonistët.

• Permeabiliteti. Po ashtu ata bllokojnë thuajse

plotësisht edhe rritjen e permeabilitetit
 H1-antagonistet
Ne Reaksionet alergjike dhe anafilaksia.
• ndikimi i këtyre barnave është i rëndësishëm.
• duhet të kujtojmë se në zhvillimin e e një reaksioni alergjik apo të
hypersentivitetit marrin pjesë disa mediatorë të tjerë (prostaglandina,
leukotriene, etj), prandaj edhe veprimet antialergjike të këtyre barnave do
të varjojnë sipas indeve të ndryshme dhe tipit të reaksionit.

Veprimet në SNQ.
• Gjeneratat e para te H1-antagonistëve kishin veprim të rëndësishëm mbi
SNQ duke e nxitur ose duke e frenuar atë.
• Në këtë drejtim klasik është shëmbulli i difenhidraminës e cila jep një
frenim të rëndësishëm të SNQ. Për këtë arsye këto barna rekomandohet
që të jepen para gjumit.
• Gjenerata e dytë, ose H1-antagonistët jo sedativë (Loratadina, Cetirizina
dhe Fexofenadina) nuk manifestojnë veprime sedative pasi ato nuk e
kalojnë barierën hemato-cefalike.
• Vecori e H1-antagonistëve është aftësia e tyre për te qetësuar shqetësimin
e personave që vuajnë nga “sëmundja e udhëtimit”.
Veprimet antikolinergjike.
• Shumë prej H1-antagonistëve të gjënëratës së parë
manifestojnë edhe veprime antimuskarinike të ngjashme
me ato të atropinës.
• Veprimin më të shprehur antimuskarinik manifeston
prometazina.
• H1-antagonistët ë gjeneratës së dytë nuk manifestojnë
veprime antimuskarinike.

Përvec veprimeve të mësipërme H1-antagonistët

manifestojnë edhe veprime të lehta anestetike lokale.
 Farmakokinetika.
• Këto barna thithen mirë në aparatin tretës

• arrijnë pikun plazmatik pas 2 deri 3 orësh,

• kane një kohëzgjatje veprimi prej mesatarisht 4 deri 6 orësh.

• Gjysëmjeta e tyre plazmatike arrin 4 deri 8 orë

• Shperndahen ne të gjithë ambientet e organizmit

– për gjeneratën e dytë përjashtohet SNQ

• Biotransformimi i tyre bëhet në hepar në sistemin CYP3A

• Eliminohen kryesisht në urinë.

 Veprime të pa dëshiruara .
Veprimi më i shpeshtë i pa dëshiruar ne përfaqësuesit e
gjeneratës së parë është sedacioni,
• Manifestime të tjëra mund të jenë :
– pafuqia, koordinimi jo adekuat i lëvizjeve, shikimi si në
mjegull,axhitimi, tremori, etj.
– tharje e gojës, kollë e thatë,retencion urinar dhe disuri,
Gjenerata e dytë manifestimi më i shpeshtë i veprimeve të pa
dëshiruara manifestohet me :
• humbje të oreksit, nause e të vjella,rëndim epigastrik
• konstipacion ose diarre.
Në veprime më të rralla të pa dëshiruara futen :
• agranulocitoza e leukopenia, dermatitet alergjike,
fotosensibilizimi,
• veprime teratogjene
• sekretimi në qumështin e gjirit.
• modifikojne përgjigjen e testeve kutane të alergjisë, (ata duhet
të ndërpriten para këtyre testeve).
 Helmimi
Manifestimi klinik më i rrezikshëm është nxitja e SNQ.
• Kjo mund të paraqitet me :
• halucinacione,
• axhitime,
• ataksi,
• moskoordinim,
• konvulsione.

Shënja të tjera të ngjashme me intoksikacionet nga atropina.

• pupila të zgjeruara e të fiksuara,
• lëkurë e nxehtë e kuqe,
• gojë e thatë

Situata mund të rëndohet deri në koma dhe vdekje.

 Përdorimet.
Sëmundjet alergjike.
• Këto barna janë zgjidhja më racionale për trajtimin e alergjive
akute si:
rinitet,
urtikaria
konjuktivitet.
Në astmën bronkiale përdorimi i tyre është i kufizuar pasi kanë
një eficencë të ulët dhe përdoren substanca të tjera.
• Në trajtimin e gjendjeve të anafilaksisë të përgjithësuar
(shoku anafilaktik dhe bronkospzma e rëndë) :
– rolin kryesor e luan përdorimi i shpejtë dhe në dozat
përkatëse të adrenalinës, me rrugë intravenoze apo
subkutane)
– më tej i kortikosteroidëve
– kalci kloratit me rrugë intravenoze,
– roli i H1-antagonistëve në këto situata është sekondar.
• Këto barna mbeten mjeti i preferuar i dominimit te shënjave të
“sëmundjes të udhëtimit.
 BARNAT antagoniste të H2 receptoreve
• Në këtë grup bëjnë pjese cimetidina, ranitidina, famotidina , nizatidina
etj

• Këto preparate frenojnë sekretimin e acidit klorhidrik në stomak, prandaj

indikacioni kryesor i përdorimit të tyre është mjekimi i gjendjeve
hypersekretive dhe ulçerës peptike te stomakut e duodenit.

• Ato veprojnë duke konkuruar në mënyrë reversible histaminën në nivel të

receptorëve të saj në membranën bazo-laterale të qelizave parietale të
mukozës të stomakut.

• Veprimi i tyre është më pak i fuqishëm se i bllokuesve të pompës

protonike ( omeprazoli etj).

• Ranitidina dhe Nizatidina gjithashtu stimulojnë edhe motilitetin e stomakut

duke lehtësuar zbrazjen e tij.

• Të gjithë përfaqësuesit e grupit administrohen si me rrugë orale ashtu edhe

parenterale.

• Dhënia parenterale siguron një kontroll më të mirë të vlerave të pH gastrik.

 H2-antagonistët Veprime të pa dëshiruara.
• Në përgjithësi tolerohen mirë
• Rrallë manifestojnë veprime të pa dëshiruara si :
– diarrheja, dhimbje koke, lodhje, dhimbje muskulare
konstipacion.
• Më rrallë manifestohen veprime të pa dëshiruara nga ana e
SNQ si :
– Konfuzion,delire, halucinacione, çrregullime të të folurit,
kryesisht pas administrimeve intravenoze apo tek të
moshuarit.

• Ata kalojnë barierën placentare dhe sekretohen në qumështin e

gjirit, por nuk raportohen veprime teratogjene.
• Rrallë ndeshen probleme më të rëndësishme si çrregullime te
koagulimit të gjakut apo trombocitopeni.
 Përdorimi.
• Indikacioni kryesor i përdorimit të këtij grupi eshte
trajtimi i gjendjeve hypersekretore dhe i ulçerës
peptike, ku ata vazhdojnë të përdoren me sukses
krahas frenuesve të pompës protonike.

• Vende të tjera të përdorimit të tyre janë dermatitet

ekzemiforme, ku përdoren si shtesë e trajtimit kryesor
me H1-antagonistë dhe kortikosteroidë.

• Barnat: Ranitidina, Famotidina, Nizatidina dhe

Cimetidina (e cila sot thuajse nuk përdoret).
 H3- dhe H4-antagonistët
• Me qënë se zbulimi dhe njohja e funksionit të këtyre
receptorëve janë zhvillime të viteve të fundit, dhe bile janë
izoluar substanca të afta të frenojnë në mënyrë selektivë nxitjen
e tyre, sot ato akoma nuk jane aprovuar për përdorim klinik.

• Duke u bazuar në njohjen e funksionit të receptorëve H3 në

SNQ, antagonistët e tyre konsiderohen si preparate me
perspektivë për tu përdorur për përmirësimin e vemendjes dhe
të mësuarit, në nxitjen e gjendjes zgjuar dhe si barna
antiepileptikë.

• Receptorët H4 janë të vendosur në limfocite prandaj përdorimi

në të ardhmen i H4-antagonistëve konsiderohet si premtues në
trajtimin e mjaft gjendjeve inflamatore si riniteve alergjike,
astmës bronkiale dhe artritit reumatoid.