РАДИОФАРМАЦЕВТИЦИ -

дефиниција,
формулација,
улога,
Регулатива

Обележување на крвни клетки,

Механизми на акумулација и
биодистрибуција во ткива

Нуклеарна медицина– учебна 2020/21 година Проф. Емилија Јаневиќ

ПОЗИТРОНСКО-ЕМИСИОНА
ТОМОГРАФИЈА
(ПЕТ)

од Da Vinci до слика на мозочна функција...

Проф. Емилија Јаневиќ

 МОЛЕКУЛАРНА ВИЗУЕЛИЗАЦИЈА

 Слики на клеточно ниво со

визуелизација на промените Визуелизациона
технологија истражувања
внатре
 Рана детекција и
карактеризација на болеста Соработка и
 Рана интервенција и третман комуникација

 Индивидуален пристап во
лечење и следење на Развој на
терапија радиофармацевтици
 Планирање на
радиотерапија
 Големата предност на нуклеарната медицина е способноста да се
добива квантитативно и квалитативно претставување на
динамичките физиолошки процеси во различни органи од телото

За да се види главната промена во бараниот орган радиоактивниот

изотоп мора да биде даден во специфичен хемиски облик
(радиофармацевтски препарат) кој е високо специфичен само за
органот кој се испитува (пр. јодот за тироидната жлезда) или за
функцијата на органот кој се испитува (пр. проток на крв).

Овие радиофармацевтски препарати се состојат од две компоненти

- радиоактивен изотоп и
- хемиската компонента (високо специфична) за која се врзува.
 Постојат неколку техники за визуелизација
во нуклеарната медицна:

Статичка планарна сцинтиграфија - која дава дво-димензионална

претстава на тро димензионални објекти преку мерење на просторна
дистрибуција на радиоактивниот изотоп во телото
(се споредува со едноставната проекција на Х-зраците)

Динамичка планарна сцинтиграфија која ги мери временските

промени на просторната дистрибуција на радиоактивните изотопи во
телото, преку добивање на повеќе слики во временски периоди кои
може да варираат од неколку секунди до неколку часа во зависност
од временската скала на основната функција на органот кој се
испитува.
Единечна фотонска емисиона томографија или позитронска
емисиона томографија која дава тро-димензионална статичко или
динамичко претставување на функцијата на поедини органи преку
добивање на повеќе слики од различни страни.
 Видови нуклеарна визуелизација

Единечна фотонска емисиона томографија – СПЕКТ –

дава тродимензионално статичко или динамичко
претставување на функцијата на поедини органи преку
добивање на повеќе слики од повеќе пресеци по давање
на радиофармацевтик обележан со гама емитирачки
радиоактивен изотоп.

Позитронска емисиона томографија – ПЕТ – дава

тродимензионално статичко или динамичко
претставување на функцијата на поедини органи преку
добивање на повеќе слики од повеќе пресеци по давање
на радиофармацевтик обележан со позитронски
емитирачки радиоактивен изотоп.
 ПЕТ скен

Што е ПЕТ скен?

слика добиена како резултат на создавање на
гама зраци од анихилирани позитрон/електрон

Што се позитрони?
- Доаѓаат од јадрото, имаат иста маса како бета (-)
електроните, но се позитивен полнеж
- Аниматерија - честички
 Видови на проценка

• Најчесто се одредува односот на активноста во

туморското (целно ткиво) и основната радиоактивност
(најчесто циркулирачка или во неспецифични органи)
– Т/В (tumor/background),
• а поретко т.н. Стандардизирана вредност на прифат
(standardized uptake value) – SUV, и
• однос на различен прифат (differential uptake ratio) -
DUR

• Се применуваат и различни модели на просторни

(компартмански фармакокинетички) анализи
•
 Четири “големи убијци”
тумор % 5 годишна
стапка на
преживување
Бели дробови 15

Дојка 80

Дебело црево 50

Простата 60

•СЗО - укажуваат на потребата од широка употреба на

томографски дијагностички техники, како и за подобрување на
структурите за онкологија на зрачење.

• МААЕ - силно ја поддржуваат ространетоста и подобрување на

квалитетот на употребата на радиолошките техники
 Каде се применува

Hodgkin лимфом Белодробен карцином меланом

Alzheimer–ова болест

Non-Hodgkin лимфом Карцином на дојка Карцином на дебело

црево
Од морфолошка визуелизација до
функционална визуелизација
Основите на функционалната
визуелизација се на молекуларно ниво
 Градежни блокови на органска хемија

Carbon
Fluorine Carbon
Oxygen Hydrogen Carbon Nytrogen
Carbon Nytrogen Oxygen
Hydrogen Oxygen Fluorine
Nytrogen Carbon Hydrogen Carbon
 Позитронска анихилација

1 - 3 mm

Нестабилно јадро Позитронска траекторија

Електрон на
абсорбирачки
медиум

позитрон

пар фотони
емитирани во 180°
 Анихилација -
добивање на позитронски емитери
Фотон добиен
со анихилација Состојба во атомот:
g Пред анихилација: системот е
Електрон/позитрон во мирување
анихилација
По анихилација: два
b- формирани фотони кои мораат
да имаат иста енергија и
b+ патуваат во спротивна насока

Енергетска состојба:
g Фотон добиен
Пред анихилација : 2 електрона,
секој со маса во мирување од
со анихилација
511keV
По анихилација: 2 фотони, секој по
511keV
Распад со позитронска емисија
 ПЕТ скенер

детектори

Позитронско- Добиени
електронска гама зраци
колизија

ПРОЦЕС НА АНИХИЛАЦИЈА
 Коинцидентна детекција -
Детекција на случајност

Детекторски блокови

Случај на анихилација во
молекулата на пар фотони
радиофармацевтикот емитирани во 180°

Прстен на детектори
При позитронската емисиона томографија (ПЕТ) сликите ја
прикажуваат функцијата на органите или ткивата за разлика од
другите визуализациони техники (Х-зрачење, КТ, МРИ) кои ја
прикажуваат само структурата на телото

Прстен од
детектори
 Главни ПЕТ радионуклиди

Радионуклид T1/2 Нуклеарна

реакција

Carbon-11 20 min 14
N(p,a)11C

Nytrogen-13 10 min 16
O(p,a)13N

Oxygen-15 2 min 14
N(d,n)15O

Fluorine-18 (18F-) 110 min 18

O(p,n)18F

Fluorine-18 (18F2) 110 min 20

Ne(d,a)18F

• Лесни нуклиди
• Основни елементи за органска хемија
• Потенцијално, може да се следи секој биохемиски процес
 Принципи на активација

Целно јадро (таргет) (18O)

Возбудено јадро

Забрзан протон

Добиено јадро (18F)

Гама фотон
неутрон
 Добивање на радиоактивни изотопи кои
се користат во нуклеарна медицина

•Сите радиоактивни изотопи кои се користат во

нуклеарна медицина се вештачки добиени

•Најчесто се добиваат во нуклеарни реактори,

генераторски системи или циклотрони
 ЦИКЛОТРОНИ
• Циклотроните призведуваат радиоактивни изотопи со
бомбардирање на стабилни јадра со високо-енергетски
наелектризирани честички
 ЦИКЛОТРОНИ

• Специјализираните циклотрони кои се наменети за

добивање на радиоактивни изотопи за болнички
цели произведуваат позитрон-емитирачки
радиоактивни изотопи наменети за позитронско-
емисиона томографија (ПЕТ)
Најчесто циклотроните се лоцирани блиску ПЕТ
камерите поради краткото време на преживување на
радиоактивните изотопи кои се произведуваат во нив
 Карактеристики на најчесто користените
позитрон-емитирачки радиоактивни изотопи

ИЗОТОП Т1/2 (мин) Максимална Начин на

позитронска добивање
енергија
11
C 20.3  0.96 циклотрон
13
N 9.97  1.19 циклотрон
15
O 2.03 1.70 циклотрон
18
F 109.8 0.64 циклотрон
68
Ga 67.8 1.89 генератор
64
Сu 12.7 часа 0.653 циклотрон
Lawrence и циклотрон
 Криви на распаѓање за
најважните ПЕТ радионуклиди
(споредено со 99mTc)

% активност 100
80 99m
Tc

60 18
F
40
20 13
11
C
15
O N
0
0 60 120 180
Време (min)
 PETtrace циклотрон

200 cm

125 cm
120 cm 20 tons
 Принцип на работа на негативен
јонски циклотрон

Систем за екстракција: го
радиофреквенција: менува јонскиот знак и ги
Извор на јони: забрзани јони насочува на целта
генерира честички e-
16.5 MeV
e-
e-e- e-e-
p+ p+ p+

Магнетско поле: Јаглеродна

H- ги свиткува и контролира фолија за
H+
траекторите на честичките елиминација
 Систем на работа на циклотрон

Екстракција
Цел/таргет

Магнетно поле

Рафиофреквенција
(Dee)

Извор на јони

Вакум систем
Акцелерација на бим
 Потенцијално интересни нови
ПЕТ радионуклиди

Радионуклид T1/2 b Emax (MeV)

61
Cu 3.4 h 1.22
64
Cu 12.7 h 0.65
68
Ga 68 min 1.90
73
Se 7.2 h 1.29
86
Y 14.7 h 1.25
94
Tc 293 min 1.10
124
I 4.18 d 2.14
ПЕТ цизуелизациона технологија
 ПЕТ визуелизациона технологија

Коинцидентна детекција -
Детекција на случајност

Детекторски блокови

Случај на анихилација во
молекулата на пар фотони
радиофармацевтикот емитирани во 180°

Прстен на детектори
 g-зраци Принципи на радиоизотопна
визуелизација
g-зраци
• Се аплицира радиоактивен изотоп
колиматор (специфичен радиофармацевтски
препарат) во телото од пациентот
• По неговата дистрибуција и прифатот во
сцинтилационен органите / метаболозирање на прператот
кристал  функционална визуелизација
Фотомултипликаторс
• Се детектираат регионалните промени на
ки цевки
дистрибуцијата на радиоактивноста како
показатели на присуство или отсуство на
специфична физиолошка функција
Аналогно-дигитален претворувач • Детекција со гама камера или друг тип на
детектор
• Реконструкција на слика и пресметување
компјутер на функцијата на органите
 Основна граница на просторната резолуција
на ПЕТ скенерите : ~ 4 -5 mm.

Finite dimension of crystal elements:

~ 2-3 mm

- In current PET scanners, crystals

have a transaxial width of 4-6 mm Точкаст извор

Positron range: ~ 1-3 mm FWHM Detector non co linearity

- Depends on positron energy - Depends on the diameter of the
- 18Fimages (Emax=0.6MeV) have better detector ringi: ~1 mm FWHM for
spatial resolution than 15O (Emax=2.1MeV). present time 80 cm diameter
scanners
 Компоненти на одговор на ПЕТ скенер

5a 5b

4
1
2
3

1. Вистинска случајност
2. Вистинска загуба на настан поради ограничена ефикасност
3. Вистинска загуба на настан поради слабеење
4. Распрснувачки настан

5a,b. Случаен/рандом настан за случајност

 Градба на детектори

1-1 споени Anger logic Блок детектори

 Блок детектори

Фотомултипликаторски
цевки

Блок на 8x8 BGO

кристали

BGO (Bi4Ge3O12)
 Панел детектори

Кристалниот панел и придружните

ПM цевки се слични на главата на
гама камерата

Шест закривени кристални панели формираат

целосен прстен на детекторот
Important features of the detector material

• High radiation attenuation coefficient

• High atomic number Z
• High density

• High light yield

• Fast light emission time
• Good transmission of emitted light
• Frequency of emitted light suitable for good photomultiplier response

• Constant proprieties among different production batches

• Robustness, stability, no hygroscopic

• Good mechanical properties; easy to cut and assemble

Axial response
2D
• interplane septa decrease out of plane
photon acceptance and scatter
• direct planes formed by ring of opposite
detector crystals
• cross planes formed by adjacent rings
of detector crystals
• N rings of detectors give 2N-1 image plans
• each plane is reconstructed independently,
using a 2D algorithm
3D
• inter plane septa are removed or
not present at all
• each detector element operates in
coincidence with every other opposite
• sensitivity increases by a factor ~ 5
scatter also increases significantly
a huge number of LOR is acquired
• 3D reconstruction algorithm needed
• at present, most reconstruction software
re-organize data in 2D mode
 PET трансмисионен скен
на извор на 68Ga

Празно скенирање без пациент во видното поле, проследено со

преносно скенирање со пациентот, овозможуваат да се пресмета
апсорпцијата на зрачењето во телото и да се поправи атенуацијата
CT визуелизациона технологија во
функција на
позитронско-емисионата томографија
 Мулти пресецен / Multi slice CT скенери

• 1991: два пресека

• 1998: четири пресека
• 2002: 16 пресека
• 2003: 32 пресека
• today: – 64 sub-mm пресеци/ 128....
– 0.4 s ротација и помалку

Ref. J. Weston, ImPACT

 Компоненти на КT скенери
Gantry
X ray tube

Filter

Patient aperture
beam

Detector

Cables
 Принцип на работа на КT скенер

Х-зрачна цевка и
детекторот ротираат
околу пациентот,
собирајќи податоци
за преносот што се
користат за
реконструкција на
сликите на
внатрешната
анатомија
 Хеликална акцизиција
Rotating RX tube

Patient bed

Patient bore

CT rotating detector

Ротација на X тубата + кревет за пациенти во комбинација дава

спирална патека за стекнување
Мулти модалитет ПЕТ - КТ скен
 Мулти модални
ПЕТ/КТ скенери

• брза и точна корекција на

атенуација
• времето на скенирање многу се
намали
• „Автоматска“ ко-регистрација на
слики
• истовремено морфолошко и
функционално снимање
• полесно толкување на сликата
• поддршка на планирање на
терапија со зрачење
 КТ ПЕТ ПЕТ/КТ

Анатомско снимање Метаболичко и функционално Збир на позитивните

Предности снимање. Чувствителност, карактеристики на обете
Одлична просторна
квантитативен прифат: техники: чувствителност,
резолуција, точно
стадирање и контрола на специфичност,
позиционирање
одговорот на третманот квантитативност
Ограничена просторна
Слабости Ограничена чувствителност резолуција и можност во Апсорбирана доза од
при staging податоците за пациентот
позиционирање
Фузија на
Анатомија Метаболна анатомски
активност и
Визуелизација метаболни
податоци

Продуктивност ~ 4-5 пациенти на час ~ 1- (2) пациенти на час ~ 2- (3) пациенти на час
Шема на ПЕТ- КТ скенер - I
Шема на ПЕТ- КТ скенер - II
Шема на ПЕТ- КТ скенер - III
PET – CT scanners
• оптимизација на време на аквизиција
 ПЕТ/КТ може да открие метаболни
абнормалности пред значителни морфолошки
откриени промени

КТ ПЕТ

ПЕТ/КТ Лимфни јазли од 8

mm со значаен
18
F-FDG прифат.

Само врз основа на

анатомско снимање
ќе се класифицира
како нормално
 Контрола на одговор на терапија

КТ ПЕТ

Медијастинална маса
со значителен прифат
ПЕТ/КТ на 18F-FDG по терапија
со зрачење.
 Принципот на техникатаTime of Flight (TOF)

Dt

Мерење на разликата во времето на откривање на фотоните во пар на анилирање може да се

користи при проценка на положбата на настанот за уништување по линија на одговор (ЛОР)
ПЕТ камера
Внатрешна градба на ПЕТ камера
 Радиофармацеврски препарат

Радиоактивен изотоп
Високо специфичен лиганд

Иако радиофармацевтските препарати се користа за испитување

на функцијата на поедини органи, важно е да се напомене дека
немаат фармаколошки и токсиколошки ефекти кои може да
интерферираат со функцијата на органот кој се испитува.
Количеството на аплицираниот радиофармацевтскиот препарат е
во екстремно мали количества (10-9 г), додека на радиоактивниот
изотоп (10-12 - 10-15 мол),
 Како функционира еден ПЕТ
радиофармацевтик
ПЕТ студија кај пациент со промени на мозок

C
11

methylphenidate

[11C]methylphenidate
Дистрибуција на [11C]methylphenidate во мозок
 Нуклеарномедицинските визуализациони постапки
даваат слика на дистрибуцијата на радиоактивниот
изотоп / радиофармацевтскиот препарат кај пациентот

Начин на апликација:
инекција
(соодветно за кој орган/испитување се работи)
Како се одредува дистрибуцијата
крвен волумен / проток / прифат во органи
Кој тип на радионуклид?
емитери на x-зраци
емитери на g - зраци
(наелектризирани честички се абсорбирани на
телесно ткиво)
Како се детектираат?
фотонска детекција
Модалитетите на ПЕТ сликите зависат и од
природата, локацијата и големината на
туморот, како и од својствата на
применетите радиофармацевтски
препарати.

Нивната употреба овозможува не само одлична визуелизација

(на примарни и секундарни тумори) чие ткиво го
карактеризираат промени, зголемен, забрзан метаболизам и
“топли" области, туку исто така и единствено ин виво "мерење"
на променетите метаболички процеси, што е од големо значење
за дијагнозата, како и за диференцијалната дијагноза и
прогноза, следење на моменталната и точна проценка на
терапевтските ефекти кај онколошките заболувања.
• Во онколошката ПЕТ дијагностика најчесто се
користи 18F- деоксигликоза (18FDG)

• Овој аналог на гликозата во метаболно активните клетки се транспортира на

ист начин како гликозата. Се фосфорлизира со помош на деоксиглукозо-6-
фосфат, кој понатаму не се метаболизира и се насобира во клетките.
• Благодарение на тоа акумулацијата на радиоактивно обележаната
деоксигликоза е директно пропорционална на метаболизмот на гликоза во
испитуваното ткиво.
• Визуелизацијата на туморското ткиво се базира на интензивното
насобирање на 18F-FDG во туморското ткиво, кое се карактеризира со
зголемен метаболизам на гликоза, во однос на здравото ткиво.
• Исто така на основа на квалитативна или квантитативна проценка на
метаболизмот на гликозата, односно на акумулацијата на обележаната
деоксигликоза, може да се разликуваат бенигните од малигните тумори.
 ЗОШТО СЕ КОРИСТИ ГЛИКОЗА ОБЕЛЕЖАНА СО ФЛУОР – 18 (18F-FDG)?

ГЛУКОЗА 18F-FDG

КРВ
КРВ
ГЛУКОЗА
18F-FDG
Хексокиназа G-6 P
Хексокиназа G-6 P
ГЛУКОЗА -6-Р
18F-FDG -6-Р
G-6-изомераза
G-6-изомераза
ФРУКОЗА – 6-Р

Кребсов циклус Клеточна мембрана

 Предности на 18-F

За развој на ПЕТ радиофармацевтици 18F е идеален кандидат поради

следните причини:

1.Ниска позитронска енергија (0.635 MeV) и краток домет во ткивата (2.4 mm

Max). Ова овозможува добивање на слика со висока резолуција.
2.Може да се произведе со висока специфична радиоактивност 20 до 50
Ci/µmol.
3.Се произведува во циклотрон во големи количини 18F (> 10 Ci)
4.Флуорот хемиски може да реагира со многу органски и неоргански
материи бидејќи е најелектронегативен од сите елементи
5.Може да реагира и како електрофил и како електрофил од хемиска гледна
точка
6. дава релативно висок принос при инкорпорирање во молекулите (20% to
70%) , при синтеза на било кој 18F-PET радиофармацевтик
7.Времето на полураспад е околу 109 минути и овозможува транспорт од
местото на производство до институциите со ПЕТ камери
8.Дава релативно висок принос (20% to 70%) при синтезата
• Мерењето на метаболизмот на гликозата овозможува
и диференцијација на малигните тумори спрема
степенот на нивната диференцираност.

• Утврдена е корелација помеѓу степенот на

малигнитет и метаболизмот на гликоза кај туморите,
кој интензитет го следи нивото на синтезата на
нуклеинските киселини.
Позитронско-емисиона томографија во комбинација
со компјутерска томографија
(фузиона визуелизација) на два модела

КТ скен ПЕТ скен ПЕТ/КТ скен

+ =
морфологија метаболизам и функција
мултимодалитет:
физички Метаболна активност, пр.
Туморска детекција и
карактеристики искористеност на гликоза локализација
на телото кај тумори
Досегашните резултати одат во прилог на констатацијата дека интензитетот на
метаболизмот на гликозата претставува параметар на пролиферативни
активности и инциденцата на метастатското ширење односно за агресивност на
туморот.

Од друга страна, проценката на метаболизмот на гликозата со помош на ПЕТ

претставува осетлив показател на резултатите од примената терапија
(индикатор на вијабилност на туморот), во однос на проценка на волуменот на
туморот со помош на компјутерска тонографија или магнетна резонанца.

Проценката на вијабилноста на туморот преку „мерење“ на метаболизмот на

гликозата е посензитивен показател на терапевтскиот ефект и во однос на
концентрацијата на специфините туморски маркери во серумот на пациентите.
18F-FDG рутински се користи во дијагностика на тумори на
глава и врат, малигни лимфоми, малигни меланоми,
карцином на дојка, црн дроб, јајници и колоректален
карцином.
Овој радиофармацевтик е со помала вредност при
проценката на туморите на мозокот, бидејќи интензивно се
врзува за здравото мозочно ткиво.
Ова може да биде случај и со некои други тумори и како
резултат на ова за него велиме дека има висока
сензитивност, но не и висока специфичност.
Визуализациони студии по апликација на ПЕТ
радиофармацевтски препарати

3D -ПЕТ ПЕТ/KT
• Денес се достапни и радиофармацевтски препарати кои
се базираат на друг вид на метаболизам во туморските
клетки.
• Широко се применуваат и ПЕТ методи кои се засновани
на радиоактивно обележани аминокиселини, како што
се 11C-metionin, 11C-tirozin и 18F-fluoroetil-tirozin (18F-FET),
потоа и други мали молекули 11C-choline, поради тоа што
во туморските клетки има пореметување и на
транспортот на аминокиселините и синтезата на
протеините.
• C-metionin е во широка клиничка употреба, најчесто за дијагностика на тумори
11

на мозокот, тумори на глава и врат, карцином на дојка, карцином на простата,

саркоми на коски и меки ткива, како и аденоми на паратироидни жлезди.
• Широка употреба има и 11C-acetat, како маркер на оксидативен
метаболизам.
• Со нивна помош добиени се одлични резултати при ПЕТ дијагностика на
тумори на мозок, хепатоцелуларен карцином, карцином на бубрези, на
бешика, простата, каде примената на 18F-FDG има одредени
ограничувања.
• Се користат и радиофармацевтици како:
• - 11C-choline за утврдување на активност на холин киназа при карцином
на простата
• - 18F-fluoromizonidazol (18F F-FMISO) за утврдување на туморска
хипооксија
• - 18F-3'-fluoro-3'-deoksi-timidin (18F-FLT) за утврдување на клеточна
пролиферација
• ПЕТ се користи и со цел оптимизација на терапевтски
протоколи.
• Така да при примената на хемотерапевтици обележани со
позитронски емитери, како што е 18F –5-fluoruracil, може
точно да се процени нивната индивидуална вредност во
лечењето на различни видови на тумори, земајќи го во
предвид и начинот на апликацијата.
 64Cu – пример за потенцијален радиофармацевтик
! "#$#%&

Copper-64 (T1/2 = 12.7 hours; β+, 0.653 MeV [17.8 %]; β, 0.579 MeV [38.4 %])

%' ( ( ) *-+,%' ( ( ) *-+,

! "#$#%&! "#$#%&

18
FCH 64
Cu