FARMAKOTERAPIJA OSTEOPOROZE

Prof. dr Ugrešić Nenad

Institut za farmakologiju, Farmaceutski fakultet, Beograd

ANATOMSKA GRAðA KOSTI

1. KORTIKALNA KOST (KOMPAKTA) – 80%

● U dugim kostima, oko medularnog kanala

● Graña - osteoni: sistem anastomoziranih haverzovih
kanala kroz koje prolaze krvni sud, limfni sud i nervi
okruženi su koštanim lamelama i intersticijskom kosti
● Siromašna u ćelijama (osteociti)
● Metabolizam je niskog intenziteta (20%)
● Odlikuje se čvrstinom
 ANATOMSKA GRAðA KOSTI

2. TRABEKULARNA KOST (SPONGIOZA) -20%

● U pljosnatim kostima i kičmenim pršljenovima

● Graña: trodimenzionalno
rasporeñene koštane gredice
● Bogata u ćelijama (OK, OB)
● Intenzivan metabolizam (80%)

HISTOLOŠKI SASTAV KOSTI

1. PROTEINSKI MATRIKS (OSTEOID):

– 50% ZAPREMINE
– SINTETIŠU GA OB
– SASTAV: 95 % KOLAGEN, 4% OSTEONEKTIN,
– 1 % OSTEOKALCIN (GLA PROTEIN)
2. MINERALNE SOLI:
– 2/3 KOŠTANE MASE
– 99% TELESNOG Ca
– NAJVAŽNIJI JE HIDROKSIAPATIT
– U TRAGOVIMA: Mg, Na, K
3. ĆELIJE:
– 3 % KOŠTANE MASE: OK,OB,OC
 Remodeliranje kosti: kost je u
stanju dinamičke ravnoteže

Prekursori iz koštane srži

Mezenhimalne ćelije
Ćelije
hematopoeze

Osteoblasti 180 dana polažu

osteoid mineralizacija- nekoliko Osteoklasti 20dana
meseci
Ćelije u miru

Promene u koštanoj masi tokom života

1,500 Muškarci
I
Koštana masa (g/calcium)

III
I Žene
1,000
III
II

500

I Maksimalna koštana masa

II Nagli gubitak koštane mase (menopauza)
0 III Gubitak koštane mase usled godina
0 20 40 60 80 100

Starost (godine)
 Patogeneza osteoporoze

Resorbovani defekti su Novoformirana količina

preveliki kosti je premala

Formirana kost ne može Povećava se broj

da nadomesti jedinica remodeliranja
resorbovanu kost

POVEĆAVA SE KOŠTANI
GUBITAK

Definicija osteoporoze

Kvalitet Koštana Koštana

kosti + masa = čvrstina

Osteoporoza je skeletno oboljenje koje se

karakteriše poremećenom koštanom čvrstinom
usled čega je povećan rizik za nastanak
fraktura

Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy.

NIH consensus statement 2000;17:9
 KLASIFIKACIJA OSTEOPOROZE

● PRIMARNA: 1.Involutivna:
- postmenopauza
- senilna
2. Idiopatska: kod dece i kod odraslih

● SEKUNDARNA

Značaj osteoporoze

● MASOVNOST: 10% svetske populacije

● POSLEDICE: FRAKTURE
- Svaka II žena i svaki V muškarac ≥ 50 god u riziku za prelom
- U svakoj sekundi dešava se fraktura
- Rizik za pojavu frakture kičme kod bele žene je 20%, kuka
18% i podlaktice 15%
- Troškovi frakture kuka 2002 god. 48 biliona dolara
 Osteoporotične frakture

Osteoporoza je uzrok za >1.5 miliona vertebralnih i

nevertebralnih fraktura godišnje

15 % 19 %
druge
vertebralne
19 % kuk
ručje

46 %

NIH/ORBD (www.osteo.org), 2000

Fraktura kuka
 Posledice fraktura kuka

Ograničenje bar jedne

aktivnosti svakodnevnog

osle
života
Bolesnici (%)

. p 80%
a god k a
n u
Jed loma k Nesposobnost
pre za samostalni
hod
Trajna
invalidnost 40%
Smrtni ishod
30%
20%

Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S

 RTG kičme- vertebralne frakture

Normalno

Blaga OP

Teška OP

Genant HK, et al. J Bone Miner Res 1996;11:984–96

http://courses.washington.edu/bonephys/opclin.html

Osteoporoza i posledice

1959 1989 1996

MASOVNOST: 10% svetske populacije

POSLEDICE: FRAKTURE - Svaka II žena i svaki V muškarac
≥ 50 god u riziku za frakturu.
U svakoj sekundi dešava se fraktura.

IOF. http://www.osteofound.org
 Posledice vertebralne frakture

• Bol u leđima
• Gubitak TV
• Deformacije (kifoza, izbočen abdomen)
• Smanjena funkcija pluća
• Snižen kvalitet života: smanjene samostalne
aktivnosti, poremećen izgled zavisnost od
analgetika, poremećaj sna, depresija, gubitak
nezavisnosti

Promene u kvantitetu i kvalitetu – nem

proces

● 50 % žena je neidentifikovano, kod samo 19 % je

postavljena dijagnoza i leče se

● Prvi simptomi su znak uznapredovalog procesa

● Najčešće su prvi znak frakture

Kako postaviti dijagnozu na vreme ?

 Bolesnica sa osteoporozom

● Najčešće starija od 50 g.
● Menopauza
● Smanjenje TV
● Kifoza
● Prelom

Dijagnoza osteoporoze

– Anamneza i pregled- detaljno ispitivanje faktora

rizika za frakture

– DXA osteodenzitometrija (BMD)

– RTG kod sumnje na vertebralne frakture (jak bol

u kičmi, smanjenje telesne visine, kifoza)
 Klinički faktori rizika kod PM žene
(ECCEO 2008)

● Nizak indeks telesne mase (BMI)

● Prethodni spontani prelomi - rizik je dvostruko veći ako
postoje prethodni prelomi
● Porodična anamneza spontanih preloma, naročito
kuka je snažan faktor rizika
● Pušenje
● Glikokortikoidi
● Alkohol - ako se uzima >2 jedinice dnevno
● Reumatoidni artritis - jedino pridruženo oboljenje koje je
rizik nezavisno od BMD i upotrebe glikokortikoida

Misliti i na druge faktore rizika

• Rana menopauza • Unos Ca<500 mg/dn.

• Hipogonadizam • Primarni hiperparatireoid.
• Hronične zapalj.reum.bol • Hipertireoidizam
(pored RA) • Diabetes Mellitus tip I
• Malabsorpcija • Antikonvulzivna Th,
• Ubrzan metabolizam • MTX i dr
• Anorexia Nervosa • RTG: deformacija
• Imobilizacija pršljena
• Hr. bubr. Insuf. • Gubitak u TV, kifoza
• Transplantacija
• Manje izlaganje suncu
 Ko treba da uradi
DXA pregled ?

Postmenopauzne žene sa bar

jednim faktorom rizika za
frakturu

Dijagnoza osteoporoze

● U svakodnevnoj praksi u cilju dijagnoze OP merimo

kvantitet - GUSTINU (BMD)
● Prelomi se javljaju i kod normalne BMD, a ne javljaju se kod
svih sa smanjenom BMD
● Smanjen BMD je siguran faktor rizika za frakturu, ali nije
jedini: smanjenje BMD za 1 SD (10-12% k.mase) povećava
rizik za frakturu 2-2,4 x
● Drugi faktori rizika za frakturu su nekad značajniji – treba ih
tražiti, posebno kod PM žena
 Dijagnoza osteoporoze

● Rana dijagnoza OP za sada je moguća samo merenjem

koštane gustine – osteodenzitometrija
● Metod - DEXA (Nivo dokaza A)
● Mesto - tela kičmenih pršljenova i femur (Nivo dokaza A)
● Dobijeni rezultati se uporeñuju sa vrednostima koštane
gustine zdrave osobe starosti 20-40 god. (pik koštane mase,
T skor).

SZO DEFINICIJA OSTEOPOROZE

T SKOR = broj SD-a u odnosu na prosečnu vrednost BMD

u vreme maksimalne koštane mase

– Normalna koštana masa T > -1 SD

– Osteopenija -1 do -2,5 SD

– Osteoporoza T < -2,5 SD

– Teška osteoporoza T < -2,5 SD uz prelom kosti

WHO Study Group. WHO Technical Report Series 843, Geneva Switzerland: WHO;1994:1–129
 DEXA

Rezultati DXA pregleda - kičma i kuk

 Laboratorijske analize i osteoporoza

● Nisu od značaja u dijagnozi, značajne za DD

● Biohemijski markeri izgradnje i razgradnje kosti (enzimska
aktivnost ćelija koje učestvuju u izgradnji –razgradnji kosti i
komponente osloboñene u cirkulaciju u toku stvaranja -
razgradnje kosti)
● Za najraniju procenu efikasnosti terapije
● Za praćenje saradnje bolesnika (uzimanje lekova)
● Prediktivna vrednost za nastanak fraktura

KOGA LEČITI

● Žene sa ranijim frakturama kičme ili kuka – na malu

traumu (pad sa sopstvene visine ili iz sedećeg
položaja)

● Žene sa T skorom < - 2,5 SD

● Žene sa T skorom < - 2 SD uz prisustvo faktora rizika

za frakturu

http://www.nof.org/professionals/clinical.htm
 Koga lečiti?

● SZO - FRAX upitnik

● Procena 10-godišnjeg rizika od preloma

● BMD i klinički faktori rizika

● Visok rizik - lečiti

Frax index
 Odluka o lečenju

Cilj lečenja: smanjiti rizik od preloma

● Antiresorptivni lekovi i anabolički agensi

● Češće se primenjuju antiresorptivni - smanjuju
metabolizam u kostima na premenopauzni nivo
primarno delujući na osteoklaste
● Anabolični lekovi: Povećavaju funkciju
osteoblasta i izgradnju kostiju – humani PTH
 Lekovi za lečenje osteoporoze

Bisfosfonati Stroncijum
SERM
ranelat

Vitamin
HRT
D
PTH Kalci-
tonin

Mehanizam dejstva bisfosfonata

1. Osteoklasti aktivno resorbuju matriks kosti

2. BISFOSFONATI ( ) se vezuju za mineralnu

površinu kosti

3. Osteoklasti pokupe BISFOSFONATE

4. Osteoklasti bivaju inaktivisani

5. U osteoklastu počinje proces apoptoze i on

umire

Adapted from: Russell RG, Rogers MJ. Bone 1999;25:97–106

 Bisfosfonati per os: farmakokinetika

Unos Brzo i ‘specifično’ preuzimanje u

Hrana kostima: 20–80% - na mestu
utiče na resorpciju resorpcije

Plazma

Sporo oslobañanje
Intestinalna
iz kosti tokom
resorpcija: meseci i godina
<1.0% Mikrogr/dn Za 10 g 70 mg

Izlučuju se neizmenjeni
u urinu, nekoliko sati posle unosa.
Glavni put izlučivanja
Fekalna ekskrecija

Adapated from: Russell R, et al. Osteoporos Int 1999;(Suppl. 2):S75

Dozni oblici

Tableta, Bolus i.v. injekcija

Jednom mesečno Svakog trećeg meseca
Neželjeni dejstva oralnih bisfosfonata

● NA GORNJIM DELOVIMA GI TRAKTA- EZOFAGITIS,

ULCERACIJE
(Bolesnici treba da se striktno pridržavaju preporuka o
načinu uzimanja leka)

● Reñe: hipokalcijemija, osteomalacija, kožni raš

● Dosadašnji oralni bifosfonati imaju komplikovanu ili

učestalu šemu doziranja

● REðE DOZIRANJE MOŽE BITI OPTIMALNO ZBOG

- Komfora i saradnje bolesnika
- Omogućava kostima da ‘dišu’ izmeñu doza

Uputstvo za primenu
bisfosfonata per os

•Ujutro na prazan stomak pola sata pre doručka popiti lek

•sa 2 dl obične vode ("sam u želucu")

•Uspravni položaj gornjeg dela tela (oko 1 sata)

•Ca POSLE VEČERE

•Vitamin D (doziranje Ca i Vit. D individualno)
 Kada primeniti injekciju?

● Oboljenja GI trakta

● GI nepodnošljivost peroralnih preparata

● Nepokretna (slabo pokretna) bolesnica

● Izbor bolesnice

Opšte – nefarmakološke mere za očuvanje

zdravlja skeleta

● Ishrana
● Fizička aktivnost, povećanje mišićne snage
● Smanjenje rizika od pada
● Izlaganje suncu 15 min – ruke, lice (vitamin D)
● D odavanje kalcijuma do dnevne potrebe 1200 mg i
vitamina D (800 i.j. dnevno)
 Vitamin D – značajan za kosti i mišiće

● Nedostatak vitamina D – smanjena apsorpcija Ca u

digestivnom traktu i reapsorpcija u urinarnom traktu
● Smanjena koncentracija Ca u serumu – povećana
koncentracija PTH
● Povećana resorpcija Ca (i P) iz kosti
● Gubitak koštane mase, poremećaj kvaliteta kosti –
osteoporoza
● Slabost mišića (pad) - prelom

Izvori vitamina D

● Sunčanje – 15 min dnevno (ruke, lice, dekolte) ili celog

tela, stvara se D3: poluživot 20-28 dana

● U namirnicama nema dovoljno vitamina D – obogaćivanje

(D2 – biljni, slabiji, poluživot 15-20 dana)
 Kako nadoknaditi vitamin D
Uslov antifrakturne efikasnosti leka: dovoljno
vitamina D
● Prirodnim vitaminom D (osim kod bubr.insufic. i
malabsorpcije): stabilan, jeftin, praktično ne postoji
mogućnost intoksikacije
● Kod deficita(<10 ng/ml): 150.000 IJ nedeljno (3 nedelje)
● Kod insuficijencije = < 30 ng/ml (<75 nmol/l) podesiti dozu
● Toksičnost se javlja pri dnevnom unosu većem od 40.000 IJ
(ne važi za osteomalaciju)
● Za terapiju osteoporoze, uz lek dodavati 800 IJ vitamina D
dnevno

Kalcijum
Dnevna potreba u kalcijumu 1200-1500 mg

● Korelacija unosa kalcijuma sa telesnom težinom (u

prirodi veće životinje uzimaju više kalcijuma)

● Koji kalcijum ?
- Karbonat, glukonat, glukozo-karbonat, fosfat, citrat,
laktat, maleat

● NI JEDAN NIJE BOLJI OD DRUGOGA

 Sadržaj kalcijuma u 1000 mg:

Ca acetata 253
● Ca karbonata 400
● Ca citrata 211
● Ca glukonat monohidrata 89
● Ca laktata 184
● Ca laktat glukonata 129
● Ca fosfata 399

Tabela 3. Lekovi u prevenciji i terapiji osteoporoze

● ______________________________________________________________________
● KALCIJUM
● Kalcijum karbonat, 400mg kalcijuma, p.o. 3 x na dan; neželjena dejstva: mučnina, opstipacija
● Kalcijum laktat, 500mg kalcijuma, p.o. 3 x na dan
● Kalcijum karbonat (500mg)+vitamin D (400IJ) tbl za žvakanje, 2 x na dan
● Preporučena dnevna doza 1200-1500 mg kalcijuma na dan
● VITAMIN D
● Vitamin D (kao D2 ili D3) kapsule i kapi u više doza (1mikro g - 400 IJ)
● Prednost ima D3 (apsorpcija, metabolička transformacija, aktivnost)
● Preporučena dnevna doza 800 IJ, podeljena u dve doze
● BISFOSFONATI
● Analozi pirofosfata. Čvrsto se vezuju za koštano tkivo. Koče aktivnost osteoklasta i sprečavaju
resorpciju kostiju. Efikasni u svim težinama i lokalizacijama osteoporoze.
● Risedronat, 5mg p.o. 1x dnevno
● Alendronat, 70mg p.o. 1x nedeljno
● Ibandronat, 150mg p.o. 1x mesečno
● Precizno objasniti pacijentu način uzimanja leka
● Kod visokodoziranih lekova moguća snažnija reakcija na prvu dozu
● Lekovi prvog izbora
 Tabela 3. Lekovi u prevenciji i terapiji osteoporoze
- nastavak
● SELEKTIVNI MODULATORI ESTROGENIH RECEPTORA (SERM)
● Raloksifen se vezuje za estrogene receptore, u kostima deluju kao agonist, a u reproduktivnim tkivima kao
antagonist. Povećava učestalost tromboze dubokih vena, a smanjuije rizik od raka dojke
● Raloksifen, 60 mg p.o. 1x na dan
● Kontraindikacije: tromboembolijske bolesti
● Efikasan kod vertebralnih fraktura
● ANABOLICI
● Teriparataid povećava aktivnost osteoblasta
● Teriparatid (PTH 1-34), 20 mikrog, supkutano, 1x dnevno, efikasan, ali skup lek, samo kod refraktarne, teške
osteoporoze, po preporuci konzilijuma
● KALCITONIN
● Inhibira osteoklaste
● Kalcitonin, sprej za nos 200 IJ 1x dnevno, samo kod teške osteoporoze – vertebralnih fraktura praćenih jakim
bolovima
● HORMONSKA SUPSTITUCIONA TERAPIJA
● Estrogeni, konjugovani, esatradiol, oralno, visoko efikasni u prevenciji, ali zbog povećanog rizika od
kardiovaskularnim, cerebrovaskularnih I malignih bolesti upotreba ograničena - samo ako postoje teški
klimakterični simptomi
● STRONCIJUM RANELAT
● Novi lek, nije kod nas registrovan.
● KOMBINOVANA TERAPIJA
● Više lekova koji se daju istovremeno ili uzastopno (napr. teriparatid i bisfosfonat).
● Nema dovoljno dokaza za donošenje jasnijih zaključaka, ali dosadašnji rezultati nisu ubedljivi.

Tabela 4. Opšte preventivne mere i stil života

● ______________________________________________________________________
● Nivo dokaza
● Umerene fizičke vežbe u cilju održavanja mase i snage muskulature
● i ravnoteže tela, bar 3 puta nedeljno Ia
● Adekvatan unos kalcijuma (1200-1500 mg dnevno) preko hrane i suplemenata Ia
● Adekvatan unos vitamina D (800 IJ dnevno), naročitio kod osoba
● starijih od 65 godina, i umereno izlaganje suncu (dovoljno je: lice, ruke i noge
● 5-10 min, 3 puta nedeljno, u vremenu od 10-17h – zbog talasne dužine UV zraka) Ia
● Prestanak pušenja +
● Ograničiti unos alkohola (maksimalno dnevno 500 ml piva ili
● 200 ml vina ili 60 ml žestokog pića) +
●
● Prevencija padova: raspored stvari u stanu, vizuelna kontrola pokreta,
● vežbe održavanja ravnoteže +
● ______________________________________________________________________