СОУ ГИМНАЗИЈА "ЈОСИП БРОЗ ТИТО"-БИТОЛА

ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА

КАНЦЕРОГЕНИ ЗАБОЛУВАЊА

(предмет: Хемија)

Ментор: Изработила:
Лидија Атанасовска Ана Гаштарова

март, 2018 година

 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Апстракт

Во трудот е анализирана примената на липозомите како носачи на лекови за лекување

на канцерогени заболувања. Претставени се најновите достигнувања во
експерименталната и клиничката наномедицина. Многубројни фантастични примени
на липозомите се сé уште во фаза на истражување, а процесот на претворање на
основните истражувања во наномедицински, комерцијално исплатливи производи ќе
биди тежок и долг. Постигнувањето на целосен потенцијал на наномедицината можеби
е со години далеку, но напредокот во испорачувањето на лекови, дијагностицирањето
и развојот на нанолековите почнува да ја менува медицинската слика. Врз основа на
досегашните истражувања на липозомите, ние ќе ги објасниме можностите за примена
на истите како носачи на лекови за насочено дејствување и за контролирано
отпуштање на лековитите супстанции при третирање на канцерогените заболувања. Со
насочено дејствување се постигнува дејствување на лекот само врз оние клетки кои
имаат клучна улога во патогенезата на болеста, со што се намалува токсичноста на
истиот, а со контролирано отпуштање на лекот се овозможува секогаш да биде
присутна оптимална доза на лек во организмот.

Клучни зборови: наномедицина, липозоми

1
ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Содржина

1. Вовед..............................................................................................................................3
2. Системи за контролирано доставување на лекови....................................................3
3. Внесување на носачите на физиолошки активните супстанции............................6
4. Липозомите како носачи на лекови...........................................................................6
5. Особини на липозомите..............................................................................................8
6. Класификација на липозомите..................................................................................12
7. Тераписка апликација на липозоми кај канцерогени болести...............................15
8. Заклучок......................................................................................................................18
9. Литература..................................................................................................................19

2
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

1. Вовед

„ A dwarf standing on the shoulders of a giant may see farther then a giant himself“
Robert Barton
Развојот на нанотехнологијата почна да ги менува основите на дијагностиката,
терапијата и превенцијата на болестите, благодарение на нејзиниот потенцијал да ги
искористи откритијата на молекуларната биологија. Примената на нанотехнологијата
во дијагностицирање, лекување и контролирање на биолошките системи од скоро е
дефинирана под името наномедицина од страна на Националниот институт за здравје
на Соединетите Американски Држави.
Наномедицината е многу широка област која ги проучува наноматеријалите кои
можат да се аплицираат во живите организми за испорачување на лекови и генетски
материјал, наноматеријалите од кои се изработуваат контрасти, биомаркери и
биосензори кои имаат дијагностички особини, наноматеријалите кои се користат во
регенеративната, реконструктивната и пластичната хирургија за изработка на
импланти (коски, мускули, нерви, крвни садови) и.т.н.

2. Системи за контролирано доставување на лекови

Во последните години дизајнирањето на системи за контролирано доставување

на лекови доживува права експанзија, бидејќи со прецизно дизајнирање на особините
на носачот се овозможува лековите да се доставуваат во согласност со специфичните
потреби за терапија на соодветната дијагноза. На тој начин се зголемува ефикасноста,
се скратува времето на лекување и се ублажува или целосно се спречува појавувањето
на несакани ефекти.

Денес постојат голем број разни носачи (сл. 1) на лекови развиени во согласност
со видот на потенцијалната апликација. Генерално, можат да се поделат на 3 групи:
синтетски, природни и клеточни.

Носачите овозможуваат: контролирано или одложено отпуштање на лекот и/или

точно насочено доставување на лекот. Идеалниот носач на лек треба да биде
биокомпатибилен, комфорен за пациентот, ефикасноста за инкапсулирање на лекот да
е задоволителна, да е едноставен за користење и отстранување и лесно да се
стерилизира.

3
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Контролираното отпуштање на лековите (сл. 2а) се постигнува со постепено

променување на својствата на носачот под влијание на надворешни фактори (pH,
температура, присуство на ензими).

Сл. 1 Носачи на лекови

Целта на контролираното отпуштање на лекови е постигнување на рамномерни,

поефикасни концентрации на лекот во тек на подолг период, намалување на
несаканите ефекти, елиминирање на можноста за предозирање и надминување на
недоволната (неефикасна) концентрација на лекот.

4
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Одржувањето на рамномерна концентрација на лекот обезбедува избегнување

на негово често аплицирање, со што се зголемува комфорноста на пациентот.
Недостатоци на контролираното отпуштање на лековите се: високата цена на
системите за контролирана достава, можна бионекомпатибилност на употребените
материјали, несакани продукти на деградација и потреба од хируршко отстранување на
имплантот.

Сл. 2 Начини на отпуштање на лековите врзани за носачи

Одложеното отпуштање на лекот (сл. 2б) се овозможува со примена на носачи

кај кои може да се промени одредено својство под влијание на промена на
надворешните фактори (температура, pH, концентрација на некој агенс). Така, при
промена на некој од параметрите што е карактеристично за патолошка состојба, се
менуваат својствата на носачот и се отпушта лекот.

Точно насочуваното внесување на лековите го карактеризира тоа што носачот

се придвижува кон местото каде лекот треба да биде ослободен (сл. 2ц). Тоа се
постигнува со промена на површинските карактеристики на носачот при што тој
станува чувствителен на надворешни влијанија, или со примена на надворешно поле
(електрично, магнетно, ултразвучно), со што се постигнува негово придвижување.

Овој начин на доставување на активни супстанции сè повеќе се користи поради

можноста за манипулација на клеточно и субклеточно ниво. Така се постигнува
поголема специфичност на лекувањето, што е особено важно при примена на
антибиотици и антиканцерогени лекови.

5
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

3. Внесување на носачите на физиолошки активните супстанции

Внесувањето на лековите со помош на носачи може да биди на различни
начини, а кој начин ќе се одбере зависи од самиот пациент, од особините на лекот, како
и од можноста да се таргетира болното место.
Пероралното внесување е најважниот и најзастапениот начин на доставување на
лековите, затоа што нуди удобност, ефтино ракување и заштеда во цената на
производство. Такви се лековите базирани на примена на протеини и пептиди како
носачи на ФАС.
Парентералното внесување може да биди интравенозно, интрамускулно и
поткожно, а како носачи најчесто се користат липозомите.
Белодробното внесување на лекот се остварува преку аеросоли и инхалации и
во овој случај најчесто како носачи се користат липозоми, мицели, наночестички и
дендримери.
Трансдермалното внесување на лекови е неинвазивна техника која е добро
прифатена од пациентите и се користи за локално аплицирање на лекот, а може да се
користи и кај пациенти во кома.
4. Липозомите како носачи на лекови

Липозомите се сферични фосфолипидни творби во кои внатрешната водена

фаза е обвиткана со една или повеќе концентрично поставени фосфолипидни
мембрани (сл. 3).

Сл. 3 Градба на липозоми

6
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Дијаметарот на липозомите се движи помеѓу 10 nm до 10 μm. Нивното

откривање е поврзано со биофизичарот A. D. Bangham, кој во 1965 година ја опишал
појавата на формирање на структури слични на биолошките мембрани, кога течни
кристали на лецитин дошле во контакт со вода. Во прво време липозомите се
користеле како модели на клеточни мембрани, но набрзо почнале да се испитуваат и
како носачи на лекови.

Структурните особини на липозомите овозможуваат во нив да се инкапсулираат

различни лекови, но и макромолекули, како што се протеините (сл. 4). Хидрофилните
лекови се инкапсулираат во внатрешната водена фаза, липофилните лекови се
растопуваат во фосфолипидниот двослој, а макромолекулите (протеините) се вградени
низ двослојот.

Сл. 4 Структурен приказ на липозом

Поради тоа што се слични со биолошките мембрани, поради тоа што не

предизвикуваат алергии и воедно се биоразградливи, липозомите во потполност се
биолошки прифатливи, што им овозможува примена во различни подрачја: лекување
на инфективни болести (вирусни, бактериски, габични, паразитски), за аплицирање на
хормонска терапија, во онкологијата, во козметиката, за вакцинирање и.т.н. Поновите
истражувања in vivo упатуваат на можноста за примена на липозомите како носачи за
контролирано отпуштање на лекови, како и за аплицирање на генска терапија.

Бројни студии за примена на липозомите како носачи на лекови резултирале со

комерцијално достапни, регистрирани лекови (табела 1), а многу сé уште се во фаза на
клинички испитувања и во фаза на регистрирање.

7
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Табела 1. Регистрирани лекови со липозоми како носачи

Регистрирани лекови Применет лек Фирма Болест за која се користат

Topex-Br Terbutaline sulphate Ozone, USA Астма
Fungizone Amphotericin B Bristol-squibb, Габични инфекции,
Netherland Лишманија

Ventus TM Prostaglandin-E1 The liposome company, Системски воспалителни

USA болести

Alec TM Dry protein free powder Brittania Pharm, UK Белодробни болести кај
of DPPC-PG бебиња

Depocyt Cytarabine Skye Pharm, USA Канцер

Epaxal-Berna Vaccine Inactivated hepatitis-A Swiss serum& vaccine Хепатитис А
Virions institute, Switzerland

Doxil Doxorubicin Hcl ALZA, USA Канцер на јајници

Evacet Doxorubicin The liposome company, Метастатичен канцер на
USA гради

Autragen Tretinoin Aronex Pharm, USA Капошиев сарком

Shigella Flexneri 2A Shigella Flexneri 2A Novavax, USA Инфекции со шигела 2А
Vaccine

Nyotran Nystatin Aronex Pharm, USA Системски габични

инфекции

5. Особини на липозомите

Основна градбена единица на липозомите се фосфолипидите. Тие се

амфифилни (хидрофилни и липофилни) молекули, диестри на фосфорната киселина,
кои од една страна можат да бидат естерифицирани со дериват на сфингозин или
глицерол, а од друга страна со холин, етаноламин, серин, инозитол, или глицерол (сл.
5).

Во неутрално pH подрачје фосфолипидите можат да бидат во облик на "zwitter"

јони и таквите се нарекуваат неутрални фосфолипиди (фосфатидилхолин,
фосфатидилетаноламин), или пак може да бидат наелектризирани негативно
(фосфатидилглицерол, фосфатидилсерин, фосфатидна киселина, фосфатидилинозитол)
(сл. 5).

8
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Фосфолипидите се организирани во облик на двослој во кој липофилните

краеви се насочени кон средината на двослојот, додека хидрофилните (поларни) краеви
на молекулите се насочени кон внатрешноста на везикулата и кон надворешната
површина (сл. 6).

Сл. 5 Структурен приказ на различни фосфолипиди

Сл. 6 Шематски приказ на формирање на липозомите

9
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Фосфолипидите во водена средина попримаат различни структури и фази и

таквата појава се вика липиден полиморфизам. Истиот е многу значаен во биолошките
процеси, но и во дизајнирањето на тераписки системи за контролирано отпуштање на
лекови.

Најчесто за добивање на липозоми се користи лецитин, кој всушност е смеса на

фосфолипиди со најголем удел на фосфатидилхолин, во кој ланците на масните
киселини се со различна должина и степен на заситеност. Природниот лецитин
најчесто се добива со екстракција и прочистување од јајца и соја. Синтетски
произведените фосфолипиди се многу поквалитетни поради точно дефинираниот
состав (табела 2).

Табела 2. Физичко-хемиски особини на некои фосфолипиди

Фосфолипид Кратенка Набој Температура на фазно

преминување (Tc °C)
Фосфатидилхолин (лецитин) PC 0 -15 до -7
Дилауроил-фосфатидилхолин DLPC 0 -1,8
Дипалмитоил- фосфатидилхолин DPPC 0 41
Дистеароил- фосфатидилхолин DSPC 0 55
Диолеил- фосфатидилхолин DOPC 0 -22
Дилауроил- фосфатидилглицерол DLPG -1 4
Дипалмитоил- фосфатидилглицерол DPPG -1 41
Дистеароил- фосфатидилглицерол DSPG -1 55
Диолеил- фосфатидилглицерол DOPG -1 -18
Димиристоил-фосфатидна киселина DMPA -2c 45
Дипалмитоил- фосфатидна киселина DPPA -1d 67
Дипалмитоил- фосфатидна киселина DPPA -2e 58

Зависно од температурата, фосфолипидите можат да бидат во: цврста (гел) фаза

и фаза на течни кристали (сл. 7). Температурата на која се врши преминот од гел фаза
во фаза на течни кристали се нарекува температура на фазен премин (Tc) и зависи од
должината и степенот на заситеност на ланците на масните киселини во молекулите на
фосфолипидите.

Поради хетерогениот и комплексен состав, фосфолипидите на клеточните

мембрани имаат широка фаза на премин, додека кај синтетските фосфолипиди таа фаза
10
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

на премин е тесна поради точно дефинираниот состав. Со зголемување на должината

на ланците на масните киселини и на степенот на нивната заситеност, вредностите на
Tc се зголемуваат.

Сл. 7 Шематски приказ на преминување на фосфолипидната мембрана од гел фаза во фаза на течни
кристали

Освен фосфолипиди, мембраната на липозомите често содржи и холестерол (сл.

8). Неговата улога е слична како и во биолошките мембрани. Тој се вградува во
двослојот помеѓу молекулите на фосфолипидите и ја зголемува неговата цврстина
поради намалената слобода на движење на фосфолипидните молекули. Во мали
количини холестеролот нема влијание врз температурата на фазното преминување на
фосфолипидната мембрана, но ако е присутен со поголем удел (50 mol %), влијанието е
изразито.

Сл. 8 Шематски приказ на вградување на холестерол во фосфолипидниот двослој

Познавањето на Tc, како и на еластичноста на мембраната е важно при

производство на тераписките системи на база на липозоми. Така, еластичноста и

11
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

цврстината на мембраната влијаат на некои својства на липозомите, како на:

пермеабилноста, фузијата, агрегацијата, врзувањето за протеините на плазмата,
стабилноста. На пример, колку е Tc пониска, еластичноста на мембраната е поголема и
таа е попермеабилна за инкорпорираната содржина, така што стабилноста на
липозомот се намалува.

Значи со правилно одбирање на фосфолипиди кои се составен дел на

мембраната на липозомите, може да се влијае врз особините на липозомите. Од една
страна фосфолипидите ја одредуваат цврстината или еластичноста на мембраната, а од
друга страна го одредуваат набојот на површината од кој зависи стабилноста на
липозомите.

Структурните особини на липозомите се причина за во нив да се инкорпорираат

различни лекови: липофилни во мембраната (фосфолипидниот двослој), хидрофилни
во внатрешното водено јадро и амфифилни помеѓу водениот и липидниот слој (сл. 4).
Успешноста на инкорпорирањето на лековите во липозомите варира зависно од
физичко-хемиските особини на лекот. Општо правило е дека липофилните лекови се
инкорпорираат со висок процент (до 100%), а хидрофилните лекови се инкорпорираат
доста послабо.

6. Класификација на липозомите

Липозомите можат да се класифицираат според големината и бројот на

фосфолипидните двослоеви, како и според структурните својства и начинот на
ослободување на инкорпорираната материја.

Според големината и бројот на фосфолипидните двослоеви се разликуваат:

униламеларни, олиголамеларни, мултиламеларни и мултивезикуларни липозоми (сл.
9).

Униламеларните липозоми (UV) имаат една фосфолипидна мембрана, а според

големината се делат на: мали со дијаметар од 20-100 nm (SUV), средно големи со
дијаметар 100 nm (MUV), големи со дијаметар од 100-1000 nm (LUV) и многу големи
униламеларни липозоми со дијаметар над 1000 nm (GUV).

12
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Олиголамеларните липозоми (OLV) содржат неколку концентрично поставени

фосфолипидни двослоеви помеѓу кои има водени простори, додека мултиламеларните
липозоми (MLV) имаат голем број концентрично поставени фосфолипидни двослоеви,
при што волуменот на водената фаза може да варира: најголем е во средишната
мембрана, подеднаков или различен помеѓу одделните мембрани, а најмал во
средишното водено јадро.

Сл.9 Класификација на липозомите според големината и бројот на фосфолипидните двослоеви

Мултивезикуларните липозоми (MVL) се всушност повеќе мали везикули

случајно разместени во еден голем липозом, при што двослоевите можат да формираат
тродимензионална мрежа на комори резултирајќи со големи сферични структури кои
личат на пена. Големината им се движи од 1000-2000 nm.

Според друга класификација, липозомите се делат на: конвенционални,

стерички стабилизирани, имунолипозоми и полиморфни липозоми (сл. 10).

Конвенционалните липозоми содржат неутрални фосфолипиди, или

фосфолипиди со негативен набој на површината, а можат да содржат и холестерол. Ги
карактеризира неспецифична реактивност кон околината во која се наоѓаат. После
интравенско аплицирање, кратко се задржуваат во циркулацијата. Бидејќи се
акумулираат во клетките на ретикулоендотелниот систем и во макрофагите, погодни се
за лечење на инфективни заболувања, за вакцинирање и за дијагностицирање на
болести на органите во кои се насобираат (црн дроб, слезина). Се користат и како
носачи на лекови во тераписки системи за локална примена.

13
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Стерички стабилизираните, долго циркулирачки липозоми се карактеризираат

со постоење на ковалентно врзани хидрофилни полимери (како полиетиленгликол) за
фосфолипидната мембрана. Така, површината на липозомите е заштитена од
опсонините и липопротеините во крвта, кои се одговорни за нивното препознавање од
страна на макрофагите и клетките на РЕС. Овие липозоми долго се задржуваат во
циркулацијата, со што е овозможено носење на лекот на местото каде треба да
дејствува. Овие липозоми се извонредно инертни, а времето на полуелиминација е
значително зголемено и изнесува до 48 часа, за разлика од конвенционалните лекови,
каде тоа време е само неколку часа. Способноста за екстравазација на стерички
стабилизираните липозоми на местата каде е зголемена пермеабилноста на ѕидовите на
крвните садови и капилари (воспалителни, инфективни и туморски подрачја) е клучен
параметар што им овозможува примена за пасивна насочена терапија. Денес на пазарот
постојат регистрирани антитуморски лекови инкорпорирани во стерички
стабилизирани липозоми (Doxil®, Caelix®).

Сл. 10 Класификација на липозомите според структурните особини и начинот на ослободување на

инкорпорираната материја

Имунолипозомите се конвенционални или стерички стабилизирани липозоми за

чија мембрана дирекно, или преку полимери се врзани специфични антитела. Таквите
структурни особини им овозможуваат да бидат препознати од страна на одговарачки
клетки преку специфични антигени, со што се овозможува нивно насочено дејствување
на точно одредени места во организмот (активна насочена терапија).

14
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Полиморфните липозоми се понови генерации на липозоми кои се многу

реактивни спрема околината. Тука спаѓаат: pH чувствителни липозоми кои при
намалување на pH вредноста на средината ја ослободуваат инкорпорираната материја
во цитоплазмата, со што се спречува нејзино разградување во лизозомите на клетките;
температурно чувствителни липозоми, кои при растење на температурата во околината
го ослободуваат лекот; и катјонски липозоми, кои во интеракција со нуклеинските
киселини ја менуваат својата структура, се создаваат липидни DNA комплекси
(липоплекси) кои преку фузија со плазматската мембрана влегуваат во клетката.

Кај полиморфните липозоми е искористена особината на липиден

полиморфизам, односно под влијание на различните надразнувања од околината во
која липозомите се наоѓаат, се случуваат промени на молекуларниот облик на
фосфолипидите, или на некоја друга мембранска компонента, што го менува
интегритетот, односно ја дестабилизира мембраната и го ослободува инкорпорираниот
лек на посакуваното место (насочено дејствување).

7. Тераписка апликација на липозоми кај канцерогени болести

Од првиот липозомски фармаколошки производ Doxil одобрен во 1995 година,

па сè до последниот Marqibo одобрен во 2012, има низа на други лекови
инкорпорирани во липозоми, кои успешно се користат за лекување на разни
заболувања. Повеќето од нив се аплицираат интравенски, поради опасноста од
деградација на липидите во гастроинтестиналниот тракт ако се дадени перорално.
Сепак, постојат и понови видови на липозомски лекови како што е Arikace, кои можат
да се вбризгаат поткожно, или да се инхалираат како аеросоли.

Doxorubicin-от е антрациклин со широк спектар на антиканцерогено

дејствување и всушност истиот е прв лек на избор при лекување на ракот. Два главни
механизми на дејствување се карактеристични за овој лек: инхибирање на синтезата на
DNA и RNA и инхибирање на ензимот топоизомераза II, со што се спречува
репликацијата и транскрипцијата во брзо-растечките клетки на ракот. Позитивно
наелектризираниот доксорубицин има висок афинитет кон негативно
наелектризираниот кардиолипин, кој го има во изобилство во срцевото ткиво. Ова
резултира со опасна кардиотоксичност, што значително ја ограничува можната

15
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

примена на доксорубицин. Други несакани ефекти од примената на доксорубицин се:

тешка миелосупресија, гадење и повраќање.

Липозомалниот облик на доксорубицин се применува за надминување на

несаканите нуспојави. Првично, тој се припремал со користење на средно големи,
олиголамеларни липозоми во кои лекот се инкорпорирал со липид-хидратациска
метода. Но, вака инкорпорираниот лек брзо се ослободувал. Денес, најприменети
облици на доксорубицин се Myocet и Doxil, во кои значително е зголемена
ефикасноста и стабилноста на лекот. Морфологијата и структурата на Doxil е
прикажана на сл. 11.

Предноста на Doxil во однос на Myocet е тоа што обложувањето на првиот со

PEG многукратно ги подобрува неговите фармакокинетички особини. Така,
конвенционалниот доксорубицин има полуживот на елиминација од 0,2 часа, Myocet
има 2-3 часа, додека Doxil има полуживот од 41-70 часа. За разлика од
конвенционалниот лек, липозомскиот доксорубицин има помала токсичност, помалку
го оштетува срцевото ткиво, а појавата на гадење и повраќање е минимизирана.

Сл. 11 Doxil-морфологија и структура

Lipo-dox е третиот одобрен липозомски доксорубицин. Предноста на истиот се

должи на присуството на 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, липид кој се состои
од заситени масни киселини и има висока температура на фазен премин (Tc). Така,
лекот станува постабилен, со продолжено присуство во циркулацијата и со полуживот
од 65 часа а кардиотоксичноста е значително намалена. Единствен недостаток на овој
лек е зголемената кожна токсичност што треба да се надмине во иднина.

16
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

Paclitaxel е антиканцероген лек кој се користи во лекување на разни тумори,

вклучително и тумори на јајници, дојка и тумори на бели дробови, но истиот е доста
токсичен и дава хиперсензитивни реакции кај пациентите. Затоа истиот се применува
како липозомен LEP-ETU, со што првенствено е намалена неговата токсичност, а е
зголемена толерантната доза скоро за половина. Нуспојава на овој лек е појава на
неутропенија.

EndoTAG-1 е уште една липозомна форма на Paclitaxel. Тој ја инхибира

васкуларизацијата на туморот, а кај панкреасниот тумор и кај Lewis белодробниот
карцином се насочува кон туморниот епител.

Cisplatin е широко применет антиканцероген лек, но појавата на

нефротоксичност, невротоксичност и ототоксичност бара примена на неговата
липозомна форма. SPI-077 е липозомски цисплатин со долг полуживот и долго
присуство во циркулацијата, а дозата потребна за постигнување на тераписки ефект е
за половина помала од кај конвенционалниот лек.

Lipoplatin е алтернативна липозомна форма на цисплатин со помалку токсични

нуспојави, а е ефикасен против неколку видови тумори, како што се рак на дојка, рак
на белите дробови и рак на панкреас. Преживувањето кај пациентите со метастазиран
рак на белите дробови е продолжено за 53,1% , па затоа се користи како прв лек кај
оваа болест.

Aroplatin е друг липозомски цисплатин кој интраплеврално аплициран го

зголемува преживувањето кај пациенти со плеврален мезотелиом за 11,2 месеци, а
истиот интравенски аплициран кај пациенти со напреден рак на дебело црево покажува
поголема ефикасност и помала токсичност.

Важен предуслов за успешна терапија е високиот степен на ослободување на

лекот од липозомите во ткивото на туморот. Иако големината на липозомите и нивната
PEG-илација се важни при тоа, сепак и некои други фактори влијаат на
ослободувањето на лекот, како што се: промена на pH, количината на кислород, но и
некои фактори од надворешно потекло, како што е локалното загревање.

Термосензитивните липозоми се нови видови на липозоми кои веднаш можат да

ги ослободат лековите во туморското ткиво ако се обезбеди локално загревање, при

17
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

што гел фазата преминува во течна фаза. Ова веќе се истражува кај новата генерација
на доксорубицин, наречен ThermoDox. Со предизвикување на локална хипертермија,
доксорубицинот од овај препарат се ослободува во поголема концентрација во
туморското ткиво и има посилен анти-туморски ефект од нетермосензитивните
липозомни форми на овај лек. Лекот се испитува за примена кај хепатоцелуларен
канцер.

8. Заклучок

Уште од самото откривање на липозомите во 60-тите години, тие побудија

голем интерес кај истражувачите како потенцијални носачи на биоактивни молекули
кои можат да се применат за тераписка апликација кај луѓе. Повеќе фактори
придонесуваат за нивна успешна примена како носачи на лекови. Така, во липозомите
можат да се растворат липофилни лекови, кои тешко можат на друг начин да бидат
дадени интравенски, освен со помош на липозоми. Инкорпорираните лекови во
липозомите не се разградуваат под влијание на метаболните ензими, а лекот постепено
се ослободува во целното ткиво, што обезбедува негово продолжено дејство.
Липозомите можат да ги поминат крвно-мозочните бариери поради липофилната
природа на фосфолипидите, па затоа дури и хидрофилните лекови, кои тешко можат да
ги поминат претходно споменатите бариери, можат да се инкорпорираат во липозоми.
Моментално 11 лекови каде како носачи се користат липозоми се користат во Европа, а
околу 30 се во фаза на клинички испитувања.

Посебно од интерес се лековите кои се користат за лекување на карциноми,

бидејќи истите имаат зголемена ефикасност, а намалена токсичност во однос на
конвенционалните лекови, а нивното дејствување е ограничено само на заболеното
ткиво, без да ги опфати и здравите клетки. Првиот одобрен и применет лек Doxil
инспирирал многу истражувачи за развивање на нови системи за липозомска испорака
на лекови. Сепак, повеќето вакви лекови сè уште се во рана фаза на развој и не го
достигнале клиничкото применување. Но, експерименталните истражувања даваат
надеж дека овие лекови многу ќе помогнат во борбата против различни видови
карциноми.

18
 ЛИПОЗОМИТЕ КАКО НОСАЧИ НА ЛЕКОВИ ЗА КАНЦЕРОГЕНИ
ЗАБОЛУВАЊА

9. Литература

Bangham AD, Standish MM, Watkins JC. Diffusion of univalent ions across the lamellaeof
swollen phospholipids. J Mol Biol. 1965; 13:238–252.

Barenholz Y. Doxil-the first FDA-approved nano-drug:lessons learned. J Control Release,

160 (2012); 117-134.

Gregoriadis G. The carrier potential od liposomes in biology and medicine. N Engl J Med.
1976; 295:704–710.

Hafner A, Lovric J, Lakos GP, Pepic I. Nanotherapeutics in the EU: an overview on current
state and future directions. Int J Nanomed, 2014, 9, 1005-1023.

Hofheinz R.D., Gnad-Vogt S.U., Beyer U. Liposomal encapsulated anti-cancer drugs.

Anticancer Drugs, 16 (2005); 691-707.

Immordino M.L., Dosio F., Cattel L. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale,
and clinical applications, existing and potential. Int J Nanomedicine, 1 (2006);

Kirby C, Gregoriadis G. Liposomes In: Mathiowith E. (Ed.) Encylopedia of Controlled Drug

Delivery. New York-Chiester-Weinheim-Brisbane-Singapore-Toronto: Wiley, 1999:461–
492.

Lasic DD. Liposomes: from physics to applications. Amsterdam-London-New York- Tokyo:

Elsevier, 1993.

Lasic DD., Papahadjopoulos D. Medical applications of liposomes. Amsterdam-New York-

Oxford-Tokyo: Elsevier, 1998.

Storm G, Crommelin DJA. Liposomes: quo vadis? Pharm Sci Technol Today. 1998;1: 19–31.

Szoka F, Papahadjopoulos D. Comparative properties and methods of preparation of lipid

vesicles (liposomes). Ann Rev Biophys Bioeng. 1980; 9:467–508.

Torchilin VP. Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers. Nat Rev Drug
Discov. 2005; 4:145–160.

Torchilin VP. Nanoparticles as drug carriers. London: Imperial College Press, 2006.

19