Катедра по фармакологија со токсикологија,

Медицински факултет, УКИМ

АПСОРБЦИЈА И ДИСТРИБУЦИЈА НА
ЛЕКОВИТЕ

Проф. д-р. Димче Зафиров

Февруари, 2017
Фармакокинетика

ЛЕК ФАРМАКОКИНЕТИКА

ФАРМАКОДИНАМИЈА ОРГАНИЗАМ

ФАРМАКОКИНЕТИКА
ФАРМАКОДИНАМИЈА
Фармакокинетиката често се
поистоветува со терминот Дејство на лекот врз
“СУДБИНА НА ЛЕКОТ ВО организмот
ОРГАНИЗМОТ” или влијание на
организмот врз лекот.
Апсорбција, дистрибуција,
метаболизам и елиминација
Фармакокинетика

ТРАНСПОРТ НА МОЛЕКУЛИТЕ НА
ЛЕКОВИТЕ
За да се манифестира ефект, лековите треба да постигнат соодветна
концентрација во своите целни ткива.

Два основни процеси

ја одредуваат
концентрацијата на
лекот во организмот

Транспорт на Хемиската
молекулите на лекот трансформација
Транспорт на молекулите на лекот

ДВИЖЕЊЕ НА
МОЛЕКУЛИТЕ НА
ЛЕКОТ

Пренос во поголеми
Транспорт низ
количини клеточни мембрани
(пр. со крвотокот)
Транспорт на молекулите на лекот

ДИФУЗИЈА ТРАНСПОРТ СО
- Директно низ ТРАНСМЕМБРАНСКИ
липидниот слој ПРОТЕИНСКИ НОСАЧИ
- Низ пори исполнети со (Олеснета дифузија)
вода (аквапорини)
Транспорт низ
клеточни
мембрани

ТРАНСПОРТ СО
ПИНОЦИТОЗА ТРАНСМЕМБРАНСКИ
(Ендоцитоза) ПРОТЕИНСКИ НОСАЧИ
(Активен транспорт)
Транспорт на молекулите на лекот

ДИФУЗИЈА (пасивен транспорт)

Дифузија низ каналите исполнети

со вода (аквапорин)

Значајна само за лекови

со многу мала мол. маса
(пр. во форма на гасови)

Големина на порите:
приближно 0.4 nm

Може да биде блокирана

од некои соединенија
(пр. жива)
 Транспорт на молекулите на лекот

ДИФУЗИЈА НИЗ ЛИПИДНИОТ СЛОЈ

(пасивен транспорт)
Неполарните супстанции
многу лесно Бројот на молекули што
дифундираат низ дифундираат е одреден
клеточната мембрана. со коефициентот на
Хидрофилните молекули пермеабилност (“P”) и
многу тешко концентрацискиот
дифундираат низ градиент на мембраната
клеточната мембрана.

Дифузија низ
липиден слој

Липосолубилноста е На вредноста на “P”

најважен фактор за влијаат: Растворливоста
фармакокинетските во мембраната и
карактеристики на еден дуфизускиот коефициент
лек
 Транспорт на молекулите на лекот

ТРАНСПОРТ ПОСРЕДУВАН СО НОСАЧИ

Олеснета дифузија (пасивен транспорт)
Многу клеточни мембрани поседуваат специјалзирани транспортни механизми кои го регулираат
влезот и излезот на физиолошки значајните молекули.

Ваквите транспортни системи главно вклучуваат молекули на носачи (трансмембрански протеини)

Овие системи може да функционираат без извор на енергија.

Транспортот посредуван од носачи поради тоа што вклучува носачи покажува карактеристики на
сатурација.

Транспортот посредуван од носачи е значаен за голем број на лекови, посебно за оние кои се
хемиски слични за ендогените супстанции.
 Крвно мозочна бариера
 ГИТ
 Ренални тубули
 Билијарен тракт
 Плацента
Транспорт на молекулите на лекот
ТРАНСПОРТ ПОСРЕДУВАН СО НОСАЧИ
Активен транспорт
Активниот транспорт вклучува движење спротивно од концентрацискиот градиент (од
место со пониска кон место со повисока концентрација).
За остварување на активниот транспорт е потребна енергија.

Пример како активен транспортер помага во Пример како активен транспортер помага во
одржување на повисока концентрација надвор одржување на повисока концентрација во
од компартмантот компартмантот
 Транспорт на молекулите на лекот

ТРАНСПОРТ ПОСРЕДУВАН СО НОСАЧИ

Активен транспорт - P-гликопротеин (P-gp)
P-гликопротеинот (P-gp) е активен транспортер кој го штити телото од некои штетни супстанции
(вклучувајќи и некои лекови), транспортирајќи ги супстанциите надвор од организмот или надвор од
сензитивните органи.

Пример 1) тој може да ги транспортира лековите од зидот на цревото во луменот на цревото, на тој
начин ја намалува нивната апсорбција

Пример 2) Овозможува некои лекови да не можат да продрат во CNS,

Пример 3) Ги транспортира лековите надвор од бубрезите во урината.

Некои лекови имаат способност да го инхибираат P-гликопротеинот, овозможувајќи поголем дел од

лекот да се апсорбира, а помалку да се екскретира и на тој начин поголема количина од лекот да
стигне до некои органи како што е на пр. мозокот.
Транспорт на молекулите на лекот
Транспорт на молекулите на лекот
ФАКТОРИ ОД КОИ ЗАВИСИ ТРАНСПОРТОТ НА ЛЕКОВИТЕ НИЗ
БИОЛОШКИ МЕМБРНИ

 Физичко-хемиските особини на молекулите на лекот (особено липосолубилноста),,

Многу лекови се слаби киселини или слаби бази, нивниот степен на јонизација се
менува со pH според Henderson-Hasselbalho-овата равенка,
Кај слабите киселини и слабите бази само наелектризираните облици може да
дифундираат низ липидната мембрана,
Видот на биолошките мембрани
Физиолошки фактори (pH на средината, васкларизацијата и брзината на протокот
на крвта на местото на ресорпција)
 Апсорбција на лекови
АПСОРБЦИЈА НА ЛЕКОВИ

Апсорбцијата на лековите се дефинира како премин

на лекот од местото на апликација во системската
циркулација.

Поради тоа, таа е важна за сите начини на

апликација освен за интраваскуларниот начин на
апликација
Апсорбција на лекови

Апсорбција на лекови
при различни начини
на апликација

Пер орална Употреба на Други

Сублингвална Ректална
Употреба кожа и начини на
употреба употрееба
(Per os) слузокожа апликација

Орална Инхалација
слузница Субкутано
Желудник Интрамускулно
Тенко црево Интраназално
Дебело црево Интраокуларно
Ректум
Апсорбција на лекови

Механизмот на апсорбија е
најчесто пасивен транспорт,
а брзината зависи од
липосолубилноста и
степенот на јонизација
Јаките бази со pKa ≥ 10 и
јаките киселини со pKa < 3
слабо се ресорбираат

Апсорбција од
тенко црево

Апсорбцијата од тенкото
црево е главен пат за
апсорбција на најголемиот
број од лековите (голема
ресорптивна површина од
околу 200 m2, оптимален pH,
богата васкуларизација)
Од тенкото црево не се
ресорбираат лекови кои се
целосно јонизирани во
цревниот сок (стрептомицин,
гентамицин...)
 Апсорбција на лекови
Фактори што влијаат на гастроинтестиналната апсорбцијја

Гастроинтестинален мотилитет
Стаза во желудникот Големина на молекулите и физичко-хемиските
фактори АПСОРБЦИЈА
Дијареа или опстипација
Може значајно да влијае Спланхничен проток на
Зголемен мотилитет (пр. на апсорбцијата (пр. крвта
метокопрамид) разлики во Добра прокревеност-
Намален мотилитет (пр. формулациите на зголемена апсорбција
блокатори на дигоксин) Слаба прокрвеност-
мускаринските намалена апсорбција
рецептори) на цревата.
Апсорбција на лекови

• Брза апсорбција • За локален

и брзо дејство ефект
• Добра • Механички
прокрвеност фактори
• Хемиски
• Нитрати и
фактори
нитрити СУБЛИНГВАЛНА УПОТРЕБА НА
КОЖА И
УПОТРЕБА СЛУЗНИЦИ

УПОТРЕБА СО ИНТРАНАЗАЛНА
ИНТРА-
ИНХАЛАЦИЈА
ОКУЛАРНА
И
ИНТРА-
• Аеросоли МУСКУЛНА • i.m. употреба
• Прашоци УПОТРЕБА (добра
• Испарливи и апсорбција,
гасовити анес. продолжено
дејство)
Апсорбција на лекови

МЕТОДИ ЗА ОДЛОЖУВАЊЕ НА АПСОРБЦИЈАТА

Во некои случаи е пожелно апсорбцијата да се одложи за да се намали

системското дејство на лекот и да се манифестира само локален ефект, или пак
за да се продолжи дејството на лекот.

• Намалена апсорбција на локалните анестетици

Адреналин • Продолжен локален ефект

• Создава формулација со долго дејство

Инсулин со • Овозможува дозирање на поголеми
протамин или цинк интервали

• Се дава како водена суспензија

Прокаин пеницилин • Значајно го продолжува дејството на лекот
Биорасположивост

Дефиниции:
• Орална биорасположивост (F) е фракцијата (делот) од лекот која доаѓа во
системската циркулација по орална апликација на лекот.
• Вкупен дел од некоја доза која се апсорбира од местото на апликација, а со
влегувањето во крвотокот станува расположива за биолошки ефект.
Апсолутна биорасположивост постои при интраваскуларен начин на апликација,
каде што лекот во целост се аплицира во централниот компартман и изнесува 100%
(или ако е изразена како фракција “1”.
Релативна биорасположивост: сите други начини на апликација, освен
интраваскуларен.
Биоеквивалентност на лекови: подразбира дека замената на една формулација на
ист лек со друга формулација нема да доведе до нарушување на ефикасноста и
безбедноста на лекот.
Биорасположивост

• Се изразува во
проценти: од 0-100%,
или
Апсорбција
• се означува со фактор
“F”: од 0-1
• Површините под крива
на плазматските
БИОРАСПОЛОЖИВОСТ концентрации во однос
на времето (AUC) се
употребуваат за да се
одреди
биорасположивоста од
First-pass односот AUC
метаболизам орално/AUC
интравенски
Биорасположивост
Биорасположивост
Биорасположивост
Дистрибуција

Ги опфаќа сите процеси и фактори кои се поврзани со движењето на лекот од

моментот кога ќе навлезе во системската циркулација до моментот на елиминација.

Најзначајни телесни
простори
(компартмани)

Плазма Интерст. Интрацел. Трансцел. Масно

(5% од тел. течност течност Течност ткиво
маса) (16%) (35%) (2%) 20%
Дистрибуција

Распределбата на лековите кои не се липосолубилни, најчесто е ограничена на

плазмата и на интерстицијалната течност.
Липосолубилните лекови навлегуваат во сите простори и може да се акумулираат и
во масното ткиво.

Рамномерната
дистрибуција на лекот
зависи од

Пермеабилноста pH вредноста и
Врзувањето во Партициониот
Низ ткивните просторот коефициент:
бариери масло/вода
Дистрибуција

ДИСТРИБУЦИЈА НА ЛЕКОВИ ВО ОРГАНИЗМОТ

За да навлезе лекот од екстрацелуларниот во трансцелуларниот простор, лекот

мора да помине низ клеточната бариеара, а од посебно значење е крвно-мозочната
бариера.
Крвно мозочната бариера се состои од континуиран слој на ендотелни клетки
поврзани со цврсти врски, опкружени со перицити.
Мозокот не е достапен за голем број на лекови, вклучувајќи многу антиканцер
лекови и некои антибиотици, како што се некои аминогликозиди, кои имаат слаба
липосолубилност.
При воспаление на крвно мозочната бариера нејзиниот интегритет може да биде
значајно нарушен.
Дистрибуција

ВРЗУВАЊЕ ЗА ПЛАЗМАТСКИТЕ ПРОТЕИНИ

При тераписки концентрации, многу лекови се присутни во плазмата главно во

врзан облик.
Фракцијата на слободниот лек растворен во водена средина може да биде многу
мал (дури и помалку од 1%).
Најзначајни плазматски протеини за кои се врзуваат лековите се албумините. За
нив се врзуваат многу кисели лекови, пр. варфарин, НСАИЛ, сулфонамиди и помал
број на базни лекови (пр. трициклични антидепресиви).
За останатите плазматски протеини бета-глобулин и кисел гликопротеин се
врзуваат многу помал број на лекови (пр. хинин, пропранолол кој е базен лек).
Дистрибуција
ВРЗУВАЊЕ ЗА ПЛАЗМАТСКИТЕ ПРОТЕИНИ

Степенот на
врзување за
плазматските
протиени зависи од

Афинитетот на
Концентрацијата на лекот за врзување Концентрацијата на
слободен лек со плазматските протеините
протиени
Дистрибуција

Врзувањето за плазматските протеини е најчесто

реверзибилно, со ниска специфичност и може да има повеќе
последеци:

Инактивација на врзаниот лек

Намалена концентрација на слободниот лек која резултира со

намалена елиминација (намалена гломеруларна филтрација)

Понекогааш може да има и спротивен ефект (зголемена

елиминација), бидејќи протеините со врзан лек може да го
ослободат лекот во бубрезите и хепарот и да ја потенцираат
елиминацијата

Еден лек може да го спречи врзувањето на друг лек (или да го

истисне врзаниот лек), и со тоа да го зголеми дејството на лекот (пр.
истиснувањето на варфарин може да предизвика крварења)
Дистрибуција

РАСПРЕДЕЛБА ВО МАСНОТО ТКИВО И ВО ОСТАНАТИТЕ ТКИВА

Масното ткиво претставува голем неполарен простор и е слабо прокрвен. Во

праксата е значаен само за мал број на лекови. Пример за таков лек е тиопентотнот
кој има висок партиционен коефициент масло : вода (приближно 10). Поради тоа,
неговата употреба како интравенски анестетик за краткотрајно иницирање на
анестезија е лимитирана.
Меѓутоа, при долготрајна употреба на некој липосолубилен лек, кумулацијата на
лекот во масното ткиво може да биде значајна.
Тетрациклините се врзуваат за калциумот во коските и забите (што може да
предизвика абнормалности во развојот на забите кај децата).
Големи количини на амјодарон може да се акумулираат во црниот дроб и белите
дробови и да предизвикаат сериозни несакани дејства.
Дистрибуција
Дистрибуција

ВОЛУМЕН НА ДИСТРИБУЦИЈА

Привидниот (хипотетичен) волумен на дистрибуција (Vd) се дефинира како волумен

на телесна течност, која би била потребна да ја раствори вкупната количина на
лекот во организмот (Q), а концентрацијата на лекот во таа зафатнина да биде
еднаква ма концентрацијата на лекот во плазмата (Cp).
Q
Vd = ------------
Cp

Волуменот на дистрибуција на лековите се изразува во литри (L) или (L/kg).

Дистрибуција

ВОЛУМЕН НА ДИСТРИБУЦИЈА
 Дистрибуција
ВОЛУМЕН НА ДИСТРИБУЦИЈА

Лековите со мал Vd имаат високи Лековите со голем Vd имаат

иницијални плазматски ниски плазматски концентрации (пр.
концентрации (пеницилини, трициклични антидепресиви
хепарин и др.)
Дистрибуција
ВОЛУМЕН НА ДИСТРИБУЦИЈА

Волуменот на дистрибуција е значаен за:

 Дозирање на лековитеe
- Лекови со рамномерна дистрибуција
- Лекови со нерамномерна дистрибуција
- Лекови кои по еквилибриум на дистрибуцијата подлежат на
повторна редистрибуција
 Дозирање кај деца и возрасни i
 Дозирање во бременост и лактација
 Дозирање кај патолошки состојби (срецева декомпензација,
нефротски синдром)
 Одстраување на лекот од организмот при предозирање со
дијализа (лекови со голем волумен на дистрибуција тешко се
одстрануваат од организмот)
Дистрибуција

Хепарин
0.05-0,1

Тубокурарин Етанол
0.2-0.4 1.0
ВОЛУМЕН НА
ДИСТРИБУЦИЈА
НА НЕКОИ
ЛЕКОВИ
(L/kg)
Хлор-
Пропранолол промазин
>10
Нор-
триптилин
>20