Администрација на лекови во

усната шуплина
Доц. д-р Никола Гешковски
 Содржина на предавањето
• Краток преглед на анатомијата и физиологијата на
усната шуплина
• Ќе ја разгледаме усната шуплина како место за
апсорпција на а.с. (предности и недостатоци)
• Фактори кои влијаат на ефикасноста на апсорпција на
а.с.
• Механизми на подобрување на апсорпција
• Мукоатхезија (механизам, ексципиенси,
формулации)
• Примери на формулации за букална администрација
Анатомија на усна шуплина
 Анатомија на усна шуплина
-орална мукоза-
• Оралната мукоза е покриена со
кератинизиран слој под кој се
наоѓа густо пакуван сквамозен
епител со различна дебелина во
различни делови на усната
шуплина

• Мукозата на гингивалното и
палаталното ткиво се
кератинизирани, додека букалната
и сублингвалната немаат
кератински слој

• Под базалната мембрана се наоѓаат фиброзните ткива на lamina propria и

субмукозниот слој – добро вазкуларизирано ткиво (тука се сместени и
плунковните жлезди). Lamina propria e растресито фиброзно ткиво и не
претставува бариера за лековите
• Дебелината на мукозата на букалниот регион е 0,5mm, на сублингвалниот
0,15mm, на гингивалниот 0,2mm, а на палаталниот регион 0,25mm
Оралната мукоза како место за апсорпција на
лекови со системско делување
• Оралната мукоза е пермеабилно ткиво (и
до 4000 пати попермеабилно од кожата)
• Венската циркулација од субмукозното
ткиво се спојува со југуларната вена
– се избегнува ентерохепаталната циркулација и
метаболизмот на прв премин
• Мукусот на површината не е многу
вискозен и не претставува бариера за
апсорпција на лекови
• Мукозниот епител се обновува на секои 3-8
дена
 Оралната мукоза како место за апсорпција на
лекови со системско делување
• Плунка
– 1 до 2L дневно
– базална секреција од 0,5ml/min,
може да се покачи и до 7ml/min
– осмоларност 110-220mOsmol/L
– pH – 6,2-7,4 (околу забите може
да биде и 3-4)
– состав: вода, мукус, електролити,
амилаза, липаза, птијалин,
повеќе видови на естерази
– електролитниот состав и
вискозноста зависат од жлездите
кои се вклучени во секрецијата
 Оралната мукоза како место за апсорпција на
лекови со системско делување
• Mиграција и клиренс на супстанциите
од усната шуплина
– доколку а.с. се ослободува од таблета
поставена во долниот мандибуларен
сулкус истата ќе се дистрибуира во близина
на таблетата т.е. нема да ја има во плунката во
другите региони на усната шуплина
– тоа не е случај доколку таблетата се постави на горниот
максиларен сулкус – а.с. рамномерно ќе се дистрибуира
во плунката во сите региони на усната шуплина
– дистрибуцијата на лекот во различните делови на усната
шуплина во голема мера ќе зависи од местото на
ослободување и близината на канали од плунковите
жлезди. Забележани се интраиндивидуални разлики во
концентрација на лек во различни региони и до 20 пати
 Оралната мукоза како место за апсорпција на
лекови со системско делување
• Во однос на позицијата каде се ослободува а.с.,
апсорпцијата може да биде:
– сублингвална – ФДФ се поставува на базалниот дел
од усната шуплина (под јазикот) – системско дејство
– букална – ФДФ се поставува на мукозата на
образите – системско дејство – помала
пермеабилност од сублингвалниот пат
– орофарингиално – локално за третман на уста и
грло
– перидонтално – локално – третман на непцата
 Оралната мукоза како место за апсорпција на
лекови со системско делување
• Механизам на апсорпција преку оралната
мукоза
 Букалната мукоза како место за апсорпција
на лекови со системско делување
• Предности
– лесен начин на администрација
– едноставно одстранување на ФДФ при прекин на
терапија
– долго време на ослободување на а.с.
– погоден начин на администрација на а.с. кои имаат
висок метаболизам на прв премин – крвните садови
од оралната мукоза се слеваат во југуларните вени
со што се заобиколува метаболизмот на прв премин
– погоден за администрација на а.с. кои се осетливи
на ниска рН или ензимска деградација во ГИТ
– се намалуваат дозите потребни за постигнување на
терапевтски ефект – намалување на несаканите
ефекти
 Букалната мукоза како место за апсорпција
на лекови со системско делување
• Предности
– присуството на релативно поголем волумен на
плунка овозможува соодветно растворање на а.с.
– брза апсорпција на а.с. → брзо фармаколошко
дејство
– богата васкуларна мрежа – овозможена висока
пермеабилност
– соодветен за низа хормони, наркотични аналгетици,
кортикостероиди, лекови за кардиоваскуларни
болести
• Недостатоци
– Лекови кои ја иритираат оралната мукоза, имаат
непријатен вкус или мирис неможат да се
администрираат на овој начин
 Букалната мукоза како место за апсорпција
на лекови со системско делување
• Недостатоци
– лекови кои се нестабилни на рН на букалната мукоза не
може да се администрираат на овој начин
– вкупната површина за апсорпција е мала ~170cm2
– погодни за администрација се само нискодозажни
лекови т.е. лекови кои се ефикасни во ниски дози
– дел од ослободената а.с. може да се изгуби преку
голтање на саливата
– може да се администрираат само лекови кои се
апсорбираат по пат на пасивна дифузија
– рестрикција на нормалните процеси на јадење и пиење
– може да се случи пациентот по грешка да ја голтне ФДФ
– прекумерната хидратација - предизивикање
формирање на лизгава површина која може да го
наруши структурниот интегритет на формулацијата
 Букалната мукоза како место за апсорпција
на лекови со системско делување
• Оптимални физичко-хемиски карактеристики на а.с. за
апсорпција преку букална мукоза:
• Растворливост во вода >1mg/ml
• Партиционен коефициент – 10-1000
• Молекуларна маса <500Da
• pH на заситен раствор од а.с. – 5-9
• Не треба да врши иритација на букалната мукоза
• Не треба да има непријатен мирис и вкус
• Ниско-дозажна а.с. <10mg/ден
 Букалната мукоза како место за апсорпција
на лекови со системско делување

ослободување
а.с. Растворена а.с. во епителен а.с. во лимфна
а.с. во ФДФ во букалната циркулација
слој на мукозата
течност/ салива

Голтање – а.с. во крв

премин во ГИТ
Апсорпција

• Доколку брзината на апсорпција на лекот е помала од брзината на

ослободување – лекот ќе се одстрани од усната шуплина преку
голтање на плунката
• Процесите на ослободување и апсорпција треба да се
синхронизирани како би се постигнала максимална
биорасположивост на а.с.
• Бавно ослободување + продолжување на времето на задржување на
местото на апсорпција (мукоатхезија)
• Оралната мукоза е погодно место за системи со продолжено
ослободување
 Механизми за подобрување на
апсорпцијата преку букалната мукоза
– зголемување на метаболичка стабилност (пролек
или додавање со ензимски инхибитори)
• кетобемидон карбонат – се зголемува липофилноста а се
намалува можноста за ензимски посредувана хидролиза
– засилувачи на апсорпција: EDTA, ПАС (натриум
лаурил сулфат), жолчни соли, масни киселини –
обично не се користат бидејќи овие формулации
имаат подолг контакт со мукозата заради што се и
можни посериозни несакани ефекти
– физичко подобрување – лепење на траки на
епителот, гребење на мукозата, јонтофореза
 Букалната мукоза како место за апсорпција
на лекови со системско делување
• Муко/биоатхезија
– Терминот биоатхезија се однесува на атхезија
(прилепување) на две површини, при кои што
едната е од биолошко потекло
• Кога биолошката површина е обложена со муцин –
мукоатхезија
– Мукоатхезијата се одвива во повеќе фази
• Навлажнување и бабрење на полимерните ланци
• Вплеткување на полимерните ланци со ланците на
муцинот
• Образување на хемиски врски
 Теории на мукоатхезија
– Теорија на квасење
• Се однесува на течни или мукоатхезиви со мала
вискозност
• Навлегување во порите на површината – губење
на мобилноста и зацврстување
• Ефикасно квасење на супстратот - надминување
на површински напон – предуслов за атхезија
– Електростатска теорија
• Помеѓу двете површини доаѓа до размена на
електрони – се формира ел. двослој и
потенцијална разлика која по електростатски пат
овозможува атхезија помеѓу двете површини
– Дифузиона теорија
• Го опишува вплеткувањето на полимерните
ланци
• Мобилност на ланците на муцинот и супстратот
• Концентрациски градиент на дифузија помеѓу
двата слоја
 Теории на мукоатхезија
• Теории на мукоатхезија
– Атсорпциска теорија
• Опишува ориентацијата на хемиските групи при атсорпција
• Можности за формирање Ван-дер Валсови, водородни или хидрофобни врски
помеѓу групите на полимерните ланци

– Теорија на раскинување на врските

• Ги опишува силите потребни за раскинување на мукоатхезивните врски
 Мукоатхезивни полимери
– Мукоатхезивни полимери - карактеристики
• Треба да биде нетоксичен и биокомпатибилен
• Не треба да врши иритација на мукозата
• Треба да образува јака нековалентна врска со биолошките
површини
• Атхезијата на влажно ткиво треба да биде брза и специфична
• Да не го попречува ослободувањето на а.с.
• Стабилен
• Ефтин и достапен
– Видови на полимери (споредот природата на
атхезивната врска)
• Полимери кои се атхерираат преку електростатски интеракции
• Хидрофилни полимери кои образуваат водородни врски
• Полимери кои се врзуваат за специфични рецептори
 Мукоатхезивни полимери
– Мукоатхезивни полимери – фактори кои влијаат на
атхезијата
• Молекулска маса – поголема молекулска маса →поголема сила
на мукоатхезија
• Хидрофилност – присуство на хидрофилни групи го зголемува
капацитетот за образување на Н-врски при атхезијата
• Флексибилност на полимерните ланци
• Вкрстено-поврзување и степен на бабрење – вкрстеното
поврзување обично го намалува бабрењето и хидратацијата на
полимерот→намален капацитет за образување на врски
• Полнеж – наелектризираните полимери имаат поголем
капацитет за атхезија од електронеутралните
• Концентрација на полимер
• Просторна ориентација на ланците
• Интеракција лек - полимер
Мукоатхезивни полимери
Примери на формулации за букална
администрација
 Примери на формулации за букална
администрација
• Букална таблета на прохлорперазин
• Ексципиенси: сахароза, Povidone
K30, ксантан гума, талк, магнезиум
стеарат
 Примери на формулации за букална
администрација
• Букален мукоадхезивен
фластер со фентанил
• HPC и HEC се користат како
мукоадхезивни полимери
• BA~70%
• ½ од дозата се апсорбира
преку букалната мукоза а
останатиот дел преминува
во ГИТ
• 30% се губат во метаболизам
на прв премин