Катедра по фармакологија со токсикологија,

Медицински факултет, УКИМ

ЕЛИМИНАЦИЈА НА ЛЕКОВИТЕ И
ФАРМАКОКИНЕТИКА

Проф. д-р. Димче Зафиров

Февруари, 2017
 Елиминација на лековите и фармакокинетика
Елиминацијата е процес на иреверзибилно отстранување на лекот од организмот и се состои од
два процеси: метаболизам и екскреција.
Метаболизмот вклучува ензимска конверзија на еден хемиски облик во друг, додека излачува-
њето се состои од елиминација на хемиски непромент лек од организмот или негови метаболити

Главни
патишта на
елиминација

Белите дробови
Хепатобилијарниот (важен пат за
Бубрезите
систем испарливи
анестетици)
Повеќето лекови се елиминираат преку урината во непроменет облик или како поларни метаболити.
Некои лекови преку црниот дроб се излачуваат во жолчката, но поголем дел повторно се ресорбираат
во цревата. Постојат и лекови (пр. рифампицин кои како непроменети се елиминираат со фецесот.
Липофилните супстанции не се елиминираат ефикасно преку бубрезите (се метаболизираат до
поларни метаболити, кои потоа се елиминираат преку урината).
Метаболизам на лековите

МЕТАБОЛИЗАМ НА ЛЕКОВИ
Метаболизмот односно биотрансформацијата на лековите ги опфаќа сите проеси на
трансформација на молекулите на лековите во биолошките медиуми на организмот
под дејство на ензими и ензимски системи.

Активноста на Интензитетот на
лекот дејство на лекот

Влијание на
метаболизмот

Времетраењето на Одстранувањето
дејството на лекот на лекот од
организмот
Метаболизам на лековите

Црн дроб

Биотрансформацијата
Зидот на
цревата
Бубрезите може да се одвива
Места на био-
трансформација Екстрацелуларно
на лекови

Мускулно
ткиво
Бели
дробови
Интрацелуларно
Крвни
елементи
Мозок
Кожа
Метаболизам на лековите

Метаболизмот на
лековите вклучува 2
вида на реакции

Реакции од фаза I Реакции од фаза II

Катаболички Анаболички
-Оксидација - Коњугација
- Редукциа (глукуронил, сулфат,
Нивна заедничка карактеристика е метил, ацетил групи)
- Хидролиа намалување на липосолубилноста
на лекот и зголемена ренална
екскреција
Метаболизам на лековите
РЕАКЦИИ ОД ФАЗА I

P450 МОНООКСИГЕНАЗЕН СИСТЕМ

Цитохром P450 ензимите се хемопротеини кои ја

сочинуваат суперфамилијата на сродни, но
различни ензими

Се означуваат со “CYP” после што следи

дефинирана низа на броеви и буква

Ензимите меѓу себе се разликуваат во секвенцата

на амино-киселините, во осетливоста кон
индуцирачки или инхибирачки агенси и во
специфичноста на реакциите што ги катализираат

Досега се опишани 74 CYP генетски фамилии, од

кои трите главни (CYP1, CYP2 и CYP3) се вклучени во
метаболизмот на лековите во хепарот кај луѓето.
Метаболизам на лековите
РЕАКЦИИ ОД ФАЗА I

• Главно се остварува преку P450 системот во црниот дроб

• Propranolol 4-hydroxypropranolol
Оксидација • Paracetamol N-acetyl-p-benzoquinone imine
(хепатотоксичен)

• Varfarin се инактивира со посредство на CYP2A6

Редукција • Nitrazepam 7-aminonitrazepam (нитро редукција)
• Prednison Prednisolone

• Најчесто ја вршат естеразите во хепарот

Хидролиза • Procaine
• Succinilcholine
Метаболизам на лековите

ИНХИБИЦИЈА НА P450

Многу клинички значајни интеракции помеѓу лековите се резултат на инхибиција на

P450 ензимите.

Инхибиторите на P450 се разликуваат според својата селективност во однос на

различни изоформи на ензимот и се класифицираат според механизмот на
настанување.
Некои лекови се натпреваруваат за активното место, но самите тие не се супстрати за
тој ензим (пр. хинидинот е силен компетитивен инхибитор на CYP2D6, но не е негов
субстрат.
Некомпетитивните инхибитори вклучуваат лекови, како што е кетоконазолот, кои
обрзуваат цврст комплекс со Fe3+ обликот на железото на хемот на ензимот CYP3A4,
предизвикувајќи реверзибилна, некомпетитивна инхибиција.
 Метаболизам на лековите
РЕАКЦИИ ОД ФАЗА II
Доколку молекулата на почетниот лек или метаболен производ од Фаза I има соодветна
структура (пр. хидроксилна, тиолна или амино група) за која може да се врзе супституент,
таа ќе биде подложена на коњугација.
Овие реакции на синтеза (анаболни) се означуваат како реакции од Фаза II на
метаболизмот.
Настанатиот коњугат е скоро секогаш фармаколошки неактивен и помалку
липосолубилен од својот прекурзор, а се излачуваат со урината или преку жолчката!

Две фази на метаболизмот

на лековите
Метаболизам на лековите
РЕАКЦИИ ОД ФАЗА II
Тие се (најчесто хепатални) реакции на коњугација

Глукуронидација Морфин Валпроат • Во реакциите на коњугација

најчесто настануваат неактивни
и поларни производи кои брзо
Сулфатација Парацетамол Салбутамол се излачуваат.
• Некои производи на
коњугацијата, кои се
Метилација О-метилација на катехоламини излачуваат преку жолчката, се
реактивираат во цревата и
повторно се реапсорбираат
Ацетилација Сулфонамиди Изонијазид (Ентерохепатична циркулација).

Посебно со
Амино киселини глицин
пр. Аспирин

Пр. бусофан и токсични

Глутатион метаболити на парацетамол
Метаболизам на лековите

ИНДУКЦИЈА НА МИКРОЗОМНИ ЕНЗИМИ

• Многу лекови, како што се рифампицин, етанол, карбамазепин и други ја

зголемуваат активноста на микросомната оксидаза и на коњугираните
системи при повторно дозирање.
• Индукцијата на ензимите може да ја зголеми токсичноста и
канцерогеноста на некои лекови, поради тоа што некои метаболити од
Фаза I се токсични или канцерогени (пр. парацетамол).
• Индукцијата на микрозомалните ензими може знајано да го забрза
метаболизмот, да ги намали неговите тераписки концентрации и со тоа
да го намали и нивниот ефект.
Метаболизам на лековите
Метаболизам на лековите
ПРЕСИСТЕМСКИ МЕТАБОЛИЗАМ
(First-pass ефект)
Пресистемски метаболизам (метаболизам при прв премин): Црниот дроб и/или
зидот на цревата може да ги метаболизираат некои лекови во толкава мера што
количината која стигнува во системската циркулација е значајно помала од
апсорбираната количина (пр. глицерил тринитрат, изосорбид динитрат, аспирин,
леводопа, лидокаин, метопролол, морфин, пропранолол, верапамил, салбутамол).
Метаболизам на лековите

ФАРМАКОЛОШКИ АКТИВНИ МЕТАБОЛИТИ НА ЛЕКОВИТЕ

Во некои случаи, лекот станува фармаколошки активен дури откако ќе се ресорбира.

Ваквите лекови, кај кои почетното соединение не поседува активност се познати
како прекурзори (пролекови). Тие понекогаш намерно се развиваат со цел да се
надмине проблемот со контролираното ослободување на лекот.

Метаболизмот може квантитативно да ја промени фармаколошката активност на лекот

(промена на фармакодинамско дејство, создавање на активен лек, токсичност)
Aspirin Салицилна киселина Поседува антиинфламаторна
(поседува антитромбоцитна и но не и антитромбоцитна
антиинфламаторна активност активност
Azathioprin Mercaptopurin Фармаколошки активен
(Фармаколошки неактивен) (имуносупресивно дејство)
Циклофосфамид Акролеин Токсичен метаболит
Елиминација на лековите
Елиминација на лековите

БИЛИЈАРНА ЕКСКРЕЦИЈА И ЕНТЕРОХЕПАТИЧНА

ЦИРКУЛАЦИЈА

За некои лекови (пр.

векурнониум), билијарната
екскреција е позначајна од
реналната

Билијарната екскреција се
остварува со активен
транспорт, кој е сатурабилен

Лековите екскретирани во
жолчката може повторно да
се апсорбираат од цревата
Ентерохепатична циркулација
Елиминација на лековите

РЕНАЛНА ЕЛИМИНАЦИЈА НА ЛЕКОВИ И МЕТАБОЛИТИ

Елиминација на лековите

РЕНАЛНА ЕЛИМИНАЦИЈА НА ЛЕКОВИ И МЕТАБОЛИТИ

Начини на елиминација на лековите преку бубрезите

Гломеруларна Малите молекули ја поминуваат гломеруларната мембрана со дејство на притисокот во
филтрација реналните артерии, доаѓаат во реналните тубули во концентрации еквивалентни на
(пасивен тран.) плазматските. Лековите врзани за плазматските протеини не се филтрираат.

Тубуларна Многу лекови (особено слабите киселини и слабите бази) кои не се филтрираат доаѓаат
секреција до перитубуларните капилари. Од тука, со помош на најонски и катјонски транспортери
(активен тран.) се секретираат во урината (пр. бензилпеницилин). Процесот е сатурабилен и е субјект
на компетиција. Пробенецид го инхибира транспортот на слабата киселина пеницилин.

Тубуларна Бидејќи водата се реадсорбира од филтратот, концентрацијата на лекот во урината се

Реапсорбција зголемува и нејонизираните, липосолубилни лекови повторно се реапсорбираат.
(пасивен тарн.) Екскрецијата на некои лекови може да се модифицира со промена на pH на урината за
да се промени фракцијата на јонизиран лек. Кај форсираната алкална диуреза
јонизацијата на киселите лекови (пр. салицилати) се зголемува, така се намалува
реапсорбцијата и се зголемува клиренсот (може да помогне при предозирање).
 Елиминација на лековите
ЕЛИМИНАЦИЈА НА ЛЕКОВИТЕ ИЗРАЗЕНА КАКО КЛИРЕНС

Клиренс (CL):
Волумен на Брзината на елиминација
плазма кој се CL = ---------------------------------------
Ја детерминира Плазматските концентрац.
дозата на очистува од
одржување лекот во
Еден од единица време
најзначајните Kel Cp Vd
фармакокинетски CL = --------------- = Kel.Vd
параметри Cp

Плазматските концентрации се
директно пропорционални на дозата,
а обратно пропорционални на Биdејќи Kel = 0.693/t1/2,
клиренсот!
CL=0.693 Vd t1/2
 Елиминација на лековите

ЕЛИМИНАЦИЈА НА ЛЕКОВИТЕ ИЗРАЗЕНА КАКО КЛИРЕНС

Вкупен клиренс
Количината на плазма Ренален клиренс
која се очистува од лекот
преку сите начини на Количината на плазма Хепатален клиренс
елиминација (бурези, која се очистува од лекот
хепар, бели дробови и преку бурезите во Количината на плазма
др.) во единица време. единица време. која се очистува од лекот
преку хепарот во
единица време.
 Елиминација на лековите

ПОЛУЖИВОТ НА ЕЛИМИНАЦИЈА НА ЛЕКОВИ (t1/2)

Деф. Време за кое

концентрацијата во Полуживотот на
плазмата ќе се намали елиминација е зависна
на половина од варијабла
еквилибрираното ниво

ПОЛУЖИВОТ НА
ЕЛИМИНАЦИЈА
(t1/2)

Важен параметар за
Зависи од 2 независни одредување на дозата,
варијабли: CL и Vd дозата на одржување и
интервалите на
дозирање
Елиминација на лековите

КИНЕТИКА НА
ЕЛИМИНАЦИЈА
Најголем
Некои лекови како
број од што се алкохол,
лековите фенитоин,
Експоненцијална Линеарна салицилати
(несатурациона) (сатурациона)
Кинетика од “I” ред Кинетика од “0” ред

Брзината на
Лекот се одстранува
елиминација е
со константна брзина
директно
независно од
пропорционална со
плазматските конц.
плазматските конц.
Елиминација на лековите

ЕКСПОНЕНЦИЈАЛНА И НЕЕКСОПНЕНЦИЈАЛНА (САТУРАЦИОНА, ЛИНЕАРНА)

КИНЕТИКА НА ЕЛИМИНАЦИЈА
Фармакокинетика

ФАРМАКОКИНЕТСКИ ПРОСТОРНИ МОДЕЛИ (КОМПАРТМАНИ)

Фармакокинетика

ФАРМАКОКИНЕТСКИ ПРОСТОРНИ МОДЕЛИ (КОМПАРТМАНИ)

Фармакокинетика

Примарни
фармакокинетски
параметри

AUC0-inf
AUC0-t Cmax
Процена на
Биорасположивост

Процена на
биоеквивалентност
Фармакокинетика

Секундарни
фармакокинетски
параметри

Tmax t1/2

Kel Ka

Clearance AUCextra
Фармакокинетика
Фармакокинетика

ФАРМАКОКИНЕТСКИ ПАРАМЕТРИ

 AUC: Површина под концентрационо:временска крива

 Го детерминира опсегот на апосрбција

 Cmax: Максимални концентрации

 Го детерминира опсегот и брзината на апосрбција

 Тmax: Време до постигнување на максимални концентрации

 Ја детерминира брзината на апосрбција