3.4.

Подобрување на
фармакокинетичките
својства

Физичко-хемиски особини на фармаколошки

активните соединенија

Фармацевтска Хемија 1
Учебна 2019/2020 година Проф. Емилија Јаневиќ
Фармакокинетика во дизајн на лекови

• Да се подобрат фармакокинетичките својства на активната компонента на

лекот
• Да се оптимизира хемиската и метаболичката стабилност
• Да се оптимизира хидрофилна / хидрофобна рамнотежа
• Да се оптимизира растворливоста
• Да се оптимизира полуживотот на лекот
• Да се оптимизираат карактеристиките на дистрибуција
 Фармакокинетика во дизајнирање на еден лек
• Лековите мора да бидат доволно поларни за да бидат растворливи во вода
• Лековите мора да бидат доволно поларни / неполарни за да комуницираат со местата з
а врзување
• Лековите мора да бидат доволно „липофилни“ за даги поминат мембраните на клетките
• Лековите мора да бидат доволно „ липофилни“ за да избегнат брза екскреција
• Лековите мора да имаат и хидрофилни и липофилни карактеристики
• Многу лекови се слаби основи со pKas 6-8

Поминува Интеракција со рецепторот

мембрани и растворлив во вода
Растворливост и мембранска пропустливост
Различни АЛКИЛ супституенти

• Промената на големината на алкилните групи варира при хидрофилната

/ хидрофобната рамнотежа на структурата
• Поголемите алкилни групи ја зголемуваат хидрофобноста

Недостаток
Може да реагира целните места на врзување од стерни причини
Методи
• Често е можно да се отстранат алкилните групи од хетероатомите и да се
заменат со различни алкилни групи
• Обично е тешко да се отстранат алкилните групи од јаглеродниот скелет
- честопати се бара целосна синтеза
Растворливост и мембранска пропустливост
Различни АЛКИЛ супституенти
Methylene shuffle Extra bulk

Метиленска
замена

• Втората генерација на средство против импотенција Намалена липофилност

• Зголемена селективност Подобра ин виво активност
• Преголема липофилност
 Растворливост и мембранска пропустливост
‘маскирање’ или отстранување на поларните групи

Маскирањето или отстранувањето на поларните групи гонамалува поларитетот

и го зголемува хидрофобниот карактер
Недостатоци
• Поларната група може да биде вклучена во целното врзување
• Непотребните поларни групи веројатно ќе бидат отстранети (стратегија за
поедноставување)
Методи
 Растворливост и мембранска пропустливост
Додавање на поларни групи
• Додавањето на поларни групи го зголемува поларитетот и го намалува хидрофобниот
карактер
• Корисно за таргетирање лекови против цревни инфекции
• Корисно за намалување на несаканите ефекти на ЦНС

Недостаток на додавање на поларни групи

Може да доведе до непредвидени несакани ефекти

Антифунгални агенс со слаба растворливост – само за инфекции на кожата

Растворливост и мембранска пропустливост
Променливост на pKa

• Различните pKa го менуваат процентот на лекови што се јонизираат

• Ппромена на pKa се прави за да се добие потребниот сооднос на јонизиран
и нејонизиран лек

Метод
• Различни алкилни супституенти на амински азоти
• Различни арил супституенти може да влијаат на ароматичните амини или
ароматични карбоксилни киселини

Недостаток
• Може да влијае врз реакции за врзување
Растворливост и мембранска пропустливост
Променливост на pKa

антитромботик Намалена базност

многу базен Азотот е ”заклучен” во хетероцикличен
прстен
Стабилност на лекот
Стерна заштита
• Се користи за да се зголеми хемиската и метаболичката стабилност
• Се воведува гломазна / голема група како штит
• Се заштитува осетлива функционална група (на пр. естер) од хидролиза
• Го спречува нападот од страна на нуклеофили или ензими

Антиревматичен
Терминален амид
лек

Стерна
заштита

Се блокира хидролиза
на терминалниот амид
Стабилност на лекот
Електронска стабилизација со азот
• Се користи за стабилизирање на лабилните функционални групи (на пр. естри)
• Се заменува лабилниот естер со постабилен уретан или амид
• Азотот ги “храни” електроните во карбонилна група и ги прави помалку реактивни
• Ја зголемува хемиската и метаболната стабилност

изостер

изостер
Стабилност на лекот
Електронска стабилизација со азот
Стабилност на лекот
Стерен ефект и ефект на електрони
• Стерните и електронски ефекти се користат како комбинација
• Ја зголемуваат хемиската и метаболичката стабилност

Локален анестетик
• Подложни на естерази Орто метил групите делуваат како стерни штитови
• кратко траење • Ја попречуваат хидролизата со естерази
• Амидот е постабилен од естер (електронски ефект)

исто: oxacillin и bethanechol

Стабилност на лекот
Биоизостери
Се заменува подложната група со друга група без да влијаете на активност
• Био-изостерот покажува подобри фармакокинетички својства
• Био-изостерите не се нужно изостери
Примери
• Амиди и уретани за естри
• некои антагонист на допамин

Пиролен прстен =
биоизостер за амид

антагонист на допамин
Стабилност на лекот
Метаболни блокатори
Метаболизам на лекови обично се одвива на одредени места.
Се воведуваат групи на соодветни / подложни места за да ја блокираат реакцијата
Се зголемува метаболичката стабилност и животниот век на лековите

Блокиран
метаболизам
Метаболна
оксидација

Орални контрацептиви - Ограничен животен век

Стабилност на лекот
Отстранување / замена на соодветни, подложни метаболни групи
Се отстранува подложната група или се заменува со метаболно стабилна група,
на пр. Модификација на толбутамид (антибиотик)
неподложна
подложна група
група

метаболизам метаболизам

Брзо се излачува - краток животен век

Стабилност на лекот
Префрлување / преместување на подложни метаболички групи
• Се користи ако метаболички подложната група е важна за врзување
• Ја преместува својата позиција за да биде непрепознатлива за метаболичките ензими
• Групата сè уште мора да биде препознатлива за целта
Пример. Salbutamol неподложна група

подложна преместување
група на група

неактивен
Стабилност на лекот
Воведување на подложни метаболички групи
Се користи за намалување на метаболичката стабилност и животниот век на лековите
• Се користи за лекови кои “остануваат” во телото премногу долго и предизвикуваат
несакани ефекти
• Се додаваат групи за кои се знае дека се подложни на метаболички реакции од фаза I
или фаза II
пример: лек против артритис

резистетнтен, отпорен на метаболизам подложен на

многу долг животен век метаболизам
Стабилност на лекот
Воведување на подложни метаболички групи
Кромакалин доведува до кардиоваскуларни несакани ефекти ако го достигне високо
снабдувањето со крв
• се воведува метаболна нестабилност така што соединението брзо се метаболизира во крвта
• UK143220 - естер брзо се хидролизира од естерази до неактивна киселина
• UK157147- фенолот брзо се конјугира и елиминира

пример: лек против астма

лабилен
Стабилност на лекот
Воведување на соодветни, подложни функционални групи
• Се користи за намалување на животниот век на лекот
• Се избегнува потпирање на метаболички ензими и индивидуални варијации
Пример. Атракуриум - т.е. и.в. невромускулен блокатор

Стабилно во кисела pH, нестабилно на pH на крвта (малку алкално)

• Се самоуништува преку Хофман-ова елиминацијата и има краток животен век
• Овозможува анестезиолог точно да ги контролира нивоата на дозата
• Брзо време на закрепнување по операцијата
 Стабилност на лекот
Воведување на соодветни, подложни функционални групи

Hoffman-ова елиминација

Процес во кој реакција на терцијарен амин создава кватернерни амониум и алкен со третман со вишок
метил јодид проследено со третман со сребрен оксид, вода и топлина.
Авторите развија дво просторен фармакокинетски модел во кој хепаталната и / или бубрежната
елиминација се јавува од централниот простор (централен простор/ орган), а елиминацијата на Хофман
и хидролизата на естер се јавуваат и од централниот и од периферниот простор (централен-
неоргански).

активен неактивен
 Стабилност на лекот
Поврзување на лек со “биосинтетички градежен блок”
Лек „шверцуван“ во клетка со учество на протеини кои содржат природен градежен блок
(на пр. Аминокиселини или бази на нуклеинска киселина)
Ја зголемува селективноста на лековите кон целните клетки и ја намалува токсичноста
кон другите клетки
Пример. Лекови против канцер

Uracil Mustard
Не селективен алкилирачкли лек - ТОКСИЧЕН

• Алкилирачката група е прикачена на база на нуклеинска киселина

• Клетките на ракот растат побрзо од нормалните клетки и имаат поголема побарувачка за бази
на нуклеинска киселина
• Лекот е концентриран во клетките на ракот - тактика на Тројански коњ
Стабилност на лекот
Врзување на лековите за моноклонални антитела

Корисно за целно врзување на лекови за клетките на ракот

• Идентификација антиген со прекумерна експресија на клетката на ракот

• Клонирано/специфично моноклонално антитело за антигенот
• прикачување на лек / отров / радиоактивен изотоп на моноклоналното антитело
• Антителото го носи “лекот” во клетката на ракот
• “Лекот” се ослободува во клетката на ракот

антитело

клетка на канцер радиоактивен

антиген изотоп
Радиоактивни антитела за терапија на канцер Пример
ZEVALIN
COOH

H3C N

COOH
S N

NH NH
N + 90
Y3+
COOH
COOH COOH

YTRACIS
Chelator: Tiuxetan
O

Y
90
Y
90 Y
90
Y
90 O

IgG1 mAb: Ibritumomab S N 90 O

Y O
O 2
NH NH N 4
O N
O

CH3
O

Y
90
Y
90 90
Y-ZEVALIN = Yttrium Labeled Ibritumomab Tiuxetan
пациент –
куче со лимфом
(предклиничка студија)
Стабилност на лекот
Целно врзување при цревни инфекции

• Се дизајнира антибактериски лек за да биде многу поларен или јонизиран

• Лекот ќе биде премногу поларен за да го премине ѕидот на цревата
• Лекот ќе биде концентриран на местото на инфекција

Пример - високо јонизиран сулфонамид

Протолитички еквилибриум на сулфонамиди

 Стабилност на лекот
Целно врзување за периферните региони преку ЦНС

Зголемување на поларитетот на лекот

Лекот има помала веројатност да ја
премине крвно-мозочната бариера

Крвно-мозочната бариера со клетки заразени со ХИВ:

Шематски приказ на структурата на крвно-мозочната
бариера и клетките заразени со ХИВ во крвта и ЦНС.
Намалување на токсичноста на лековите
Токсичноста често се должи на специфични функционални групи
Отстранете ги или заменете ги функционалните групи за кои се знае дека
се токсични, на пр.
• ароматични нитро групи
• ароматични амини
• бромоари
• хидразини
• полихалогени групи
• хидроксиламини

• Варијација на супституенти
• Варијација на позицијата на супституентите
Намалување на токсичноста на лековите
Варијација на супституенти
Fluconazole (Diflucan) – антифунгицидно средство

токсични несакани ефекти како варијација на субституенти

резултат на субституенти помалку токсичен
Намалување на токсичноста на лековите
Варијација на супституенти
Допамински антагонисти

Инхибира Р450 ензими Не ги инхибира Р450 ензими