ТЕЧНИ ФАРМАЦЕВТСКИ ДОЗИРАНИ

ФОРМИ (ФДФ)

Вовед
Практични податоци
➢Прави раствори
➢Дисперзни системи
➢ Емулзии
➢ Суспензии

1
 ВИДОВИ НА ТЕЧНИ ФДФ
Течностите КАКО ФИЗИЧКО-ХЕМИСКИ СИСТЕМИ се ПРИСУТНИ ВО голем број на
ФАРМАЦЕВТСКИТЕ СИСТЕМИ ИЛИ ФАРМАЦЕВТСКИ ДОЗИРАНИ ФОРМИ

Кои фармацевтски ДОЗИРАНИ ФОРМИ СЕ течни ФДФ?

➢Парентерални ФДФ
•Инекции
•Инфузии
•Раствори за хемодијализа, перитонеална дијализа, хемоперфузија,
•Раствори за презервација на органи, антикоагулансни ра-ри
➢Препарати за надворешна примена
➢Препарати за апликација во очите
➢Назални препарати
➢Препарати за апликација во уво
➢Препарати за пер орална примена
➢Аеросоли

ПРЕТХОДНО НАБРОЕНИТЕ ТЕЧНИ ФДФ КАКО ФИЗИЧКО-ХЕМИСКИ ФАРМАЦЕВТСКИ

СИСТЕМИ (физичко-хемиски системи) МОЖАТ ДА ПРЕТСТАВУВААТ:
•РАСТВОРИ - ПРАВИ РАСТВОРИ,
•ДИСПЕРЗНИ СИСТЕМИ- 2
•КОЛОИДНИ РАСТВОРИ,
•СУСПЕНЗИИ,
•ЕМУЛЗИИ
 РАСТВОРИ КАКО ФДФ -OUTLINE

•Предности и негативни страни

•Изразување на концентрацијата и растворливоста
•Растворливост и подобрување на растворливоста
•ФДФ во форма на раствори
• Ексципиенси
•Стабилност на растворите
•Примери

3
 Од фармацевтски аспект растворите се “течни препарати кои содржат една или
повеќе хемиски супстанци растворени во соодветен растворувач или смеса од
взаемно мешливи растворувачи” .
Класификацијата на фармацевтските раствори е направена според местото на
нивната примена

ПРЕДНОСТИ
•ЕДНОСТАВНО И ФЛЕКСИБИЛНО АДМИНИСТРИРАЊЕ
•ЛЕКОВИТАТА СУПСТАНЦИЈА Е ВО РАСТВОРЕНА ФОРМА И ВЕДНАШ ДОСТАПНА ЗА
АПСОРПЦИЈА (Спореди со апсорпцијата од таблети?)
•Прецизност на дозирањето ??? (капки, лажица????)

НЕГАТИВНИ СТРАНИ
•СТАБИЛНОСТА(хемиска и микробиолошка)
•Што доколку л.с. преципитира од препаратот (растворот) во киселата желудочна
средина? Дали се променува биорасполижовста? (Спореди со апсорпцијата од
таблети?)
•Иритација во споредба со цврстите дозирани форми доколку се администрира
аспирин, KCl 4

•Слабата растворливост претставува голем проблем при подготовката на овие

препрати
ВИДОВИ НА РАСТВОРИ КАКО ФДФ

➢ Oral solutions ➢ Topical solutions and

➢ Oral drops tinctures
➢ Oral colonic lavage ➢ Ear drops
solutions ➢ Eye drops

➢ Syrups ➢ Vaginal solutions

➢ Elixirs ➢ Rectal solutions
➢ Tinctures ➢ Topical tinctures

➢ Miscellaneous solutions ➢ Topical oral (dental) solutions

➢ Aromatic waters ➢ Nonaqueous solutions
➢ Spirits ➢ Liniments
➢ Collodions
5
ФАКТОРИ КОИ ВЛИЈААТ ВРЗ РАСТВОРЛИВОСТА
Кога станува збор за растворливост на одредена супстанција во одреден
растворувач всушност се подразбира најголемата количина на таа супстанција што
се раствара во даден растворувач под одредени услови.

Заситени (сатурирани) раствори се раствори во кои е растворена најголемата

можна количина на супстанцијата во растворувачот на определена температура

Растварањето се одвива во три фази:

➢Лековитата супстанција (л.с.) или супстанцијата
која се раствара се одвојува од кристалот
➢во растворувачот се формира празнина
➢л.с. се инсертира, вметнува, во растворувачот
Процесот е комплексен и недоволно
разјаснет
Кога супстанцијата се раствара, интрамолекуларните
сили на привлекување на самата супстанца мора да
бидат надминати од силите на привлекување меѓу
растворената супстанцијата (солвендум) и молекулите
на растворувачот (солвенс). Ова резултира со кинење на 6
интрамолекуларните солвендум-солвендум и солвенс-
солвенс сили и резултира со солвендум-солвенс
привлекување.
Фактори од кои зависи растворливоста
Физичко-хемиски својства
Температура на вриење на течностите и точка на топење на цврстите супстанции
(чекор 1)
•Двете температури ја рефлектираат јакоста на интеракциите помеѓу
молекулите во течностите или цврстите супстанции
•доколку се повисоки како вредности вообичаено е растворливоста да е помала

Површина на молекулите на л.с.

•Помалите молекули полесно интерреагираат со молекулите од растворувачот и
полесно се сместуваат во празнината во растворувачот при растварањето (чекор 3)
Колку е поголема молекулата на л.с. толку повеќе контакти л.с./молекули на
растворувач се потребни, а исто така потребна е поголема празнина за вметнување
и растварање и поголем број на контакти.
For simple molecules solubility decreases with increase of molecular surface area.

Природата на супституентите исто така влијае на

•растворливоста на молекулите во одреден вехикулум, солвенс, растворувач пред се
поради влијанието врз особините на супстанцијата било да е течна или цврста, (пр.
молекуларната кохезија (чекор 1)
7
•Исто така влијае и врз интеракциите на супстанцијата која се раствара и молекулите
на растворувачот (чекор 3)
СУПСТИТУЕНТИТЕ МОЖЕ ДА СЕ КЛАСИФИЦИРААТ НА
ХИДРОФИЛНИ И ХИДРОФОБНИ СПОРЕД НИВНАТА ПОЛАРНОСТ

Хидрофобни Хидрофилни
групи групи

Jonizacijata na grupite ja zgolemuva

rastvorlivosta; –COOH i –NH2 se slabo hidrofilni
Nepolarnite grupi kako
–CH3 se hidrofobni .

–COO– i –NH3+ se znacitelno

hidrofilni

Поларните групи како хидроксилната група

формираат водородни врски со молекулите на
водата што резултира со добра растворливост 8
 Фактори од кои зависи растворливоста
Физичко-хемиски својства

➢ Не само супституентите туку и нивната поставеност во

молекулата влијае на растворливоста

p-dihydroxy o- dihydroxy m- dihydroxy

benzene has benzenes has benzene has
a solubility of a solubility of a solubility of
0.6 mol dm–3 4 mol dm–3 9 mol dm–3

9
ortho meta para
isomer isomer isomer
Pyrocatechol Resorcinol
Hydroquinone
1,2-benzenediol 1,3-benzenediol
1,4-benzenediol
o-benzenediol m-benzenediol
p-benzenediol
1,2-dihydroxybenzene 1,3-dihydroxybenzene
1,4-dihydroxybenzene
o-dihydroxybenzene m-dihydroxybenzene
p-dihydroxybenzene
catechol resorcin
4mol dm–3 9mol dm–3 0.6mol dm–3
Approximately 50% of Used externally, it is an antiseptic
and disinfectant, and is used 5 to In human medicine,
synthetic catechol is 10% in ointments in the treatment hydroquinone is used as
consumed in the of chronic skin diseases such as a topical application in
production of pesticides, psoriasis, hidradenitis suppurativa, skin whitening to reduce
the remainder being used and eczema of a sub-acute the color of skin
as a precursor to fine character. It is present in over-the-
chemicals such as counter topical acne treatments at
2% or less concentration, and in 10
perfumes and
prescription treatments at higher
pharmaceuticals
concentrations.
Фактори од кои зависи растворливоста
Физичко-хемиски својства

•Растворливоста на неорганските електролити зависи од нивните кристални

особини како и од интеракцијата на нивните јони со водата

•If the heat of hydration is sufficient to provide the energy needed to overcome the
lattice forces, the salt will be freely soluble at a given temperature and the ions will
readily dislodge from the crystal lattice.

11
 Nitrates, nitrites,
acetates, chlorates,
lactates are generaly
Easily soluble
soluble (except silver and
• Monovalent cation and anion ex NaCl, mercurious acetate)
KCl, KI
• Only one of two ions is monovalent
BaCl2, Na2SO4
• Common salts of alkali metals (Na, K, Li,
Cs, Rb, except Li2CO3)
• Ammonium and quaternary ammonium
salts
• Chlorides, bromides, iodides, except
salts of silver and mercurious ions)

12
 Sulfates, Insoluble
sulfites,
tiosulfates are • Phosphates,
carbonates,
generally silicates, borates,
soluble except hypochlorites
calcium and except their alkali
barium salts and ammonia salts)

13
ПРИМЕРИ ЗА РАСТВОРЛИВОСТ –ОРГАНСКИ МОЛЕКУЛИ

Растворливи
Five carbon total chain length
and polar functional group

Растворливи
Supstancii so razgraneti lanci se
porastvorlivi od nerazgraneti

Растворливоста
се намалува Increase in Mw will decrease the solubility

Растворливоста Increased similarity of the solute and solvent

се зголемува will increase solubility
14
Адитиви како фактори кои влијаат врз растворливоста

Ефектот на адитивите ќе зависи од неколку фактори:

– ефектот кој го покажуваат врз структурата на водата
– интеракцијата на адитивите со супстанцијата која се раствара
– интеракцијата на адитивите со растворувачот
•Солите кои ја зголемуваат растворливоста велиме дека покажуваат salt in effect
•Солите кои ја намалуваат растворливоста велиме дека покажуваат salt out effect

15
Пример
The solubility of proteins is strongly dependent on the salt concentration (ionic strength)
of the medium. Proteins are usually poorly soluble in pure water. Their solubility increases
as the ionic strength of certain ions increases, because more and more of the well-
hydrated inorganic ions (blue circles) are bound to the protein’s surface, preventing
aggregation of the molecules (salting in). At very high ionic strengths, the salt withdraws
the hydrate water from the proteins and thus leads to aggregation and precipitation of the
molecules (salting out). For this reason, adding salts such as ammonium sulfate
(NH4)2SO4 makes it possible to separate proteins from a mixture according to their degree
of solubility (fractionation).
Salting-in and salting-out effect in fractionation
Salting out effect
•Протеините содржат различни аминокиселини
•Истите се разликуваат според својата
хидрофилност/хидрофобност
•Вообичаено протеините преципитираат при
одредена концентрација на соли
(солите/јоните се хидратираат дехидрирајќи ги
аминокиселините /протеините)
•Во зависност од составот на протеините
(аминокиселините во протеинската молекула) 16
секој протеин преципитира при различна
концентрација на соли)
ШТО Е РАСТВОРЛИВОСТ И ИЗРАЗУВАЊЕ НА
КОНЦЕНТРАЦИЈА
Изразување на концентрација

17
➢Како ќе ја зголемиме брзината на растварање?
➢Tемпературата е значаен фактор за определувањето на растворливоста на
лековитата супстанца и за подготовката на раствор од истата.
➢При растварање на повеќето хемиски супстанции апсорбирањето на топлината од
околината резултира со зголемување на растворливоста (ендотермен процес), при
што со загревање со подобрува растворливоста. Кај мал број хемиски супстанции
растворливоста се намалува со зголемување на температурата.
➢Врз растворливоста освен температурата влијание може да имаат и други
фактори како што се различните хемиски и други физички карактеристики на
растворената супстанција и на растворувачот, притисок, pH на растворот, степенот
на иситнетост на супстанцијата, и употребата на мешање при процесот на
растварање.
➢Растворливоста на чиста хемиска супстанца на дадена температура и притисок е
константна; сепак степенот на растварање, кој претставува брзината со која таа се
раствора, зависи од големината на честичките на таа супстанција и од степенот на
мешање.
➢Колку е поситен прашокот, толку е поголема допирната површина, која доаѓа во
контакт со растворувачот, и процесот на растварање е побрз. Исто така колку е
18
посилно мешањето , толку е побрзо растварањето заради нарушување на
дифузионата рамнотежа.
➢Растворливоста на некоја супстанца во даден растворувач може да се одреди
преку подготвување на заситен раствор од истата на дадена температура и со
помош на хемиска анализа се определува точната количина на супстанција
растворена во дадена маса на раствор.
➢Количеството на растворувач потребан да го раствори одредена количина на
супстанција може да се определи со едноставна пресметка.
➢Растворливоста може да се изрази како грами на супстанција растворена во
милилитри или делови од растворувач;
➢на пример 1g натриум хлорид се раствора во 2.8 mL на вода.
➢Кога точната растворливост не е одредена, може да се користат вообичаени
термини за релативната растворливост.
➢Овие изрази се дефинирани фармакопејски и се претставени во следната табела

19
SOLUBILITY – QUALITATIVE DESCRIPTION OF THE SOLUBILITY

Пр. растворливост на борна

киселина 1г во 18 мл вода, или во
4мл глицерин).

Описен термин Приближ ен волумен на рас творувач во милилитри

за грам на супстанција

Многу лесно растворлив <1

Лесно растворлив 1-10
Растворлив 10-30
Умерено растворлив 30-100
20
Слабо растворлив 100-1000
Многу слабо растворлив 1000-10000
Практично нерастворлив >10000
КОНЦЕНТРАЦИЈА
•молалност: g-mol/1000 g растворувач
•Моларност: g-mol/1000 ml раствор
•Маса на растворена супстанција во волумен на растворувач
g/L
g/100ml
mg/ml
mg/mL

•молска фракција –

n1 и n2 се број на молови на растворувач и растворена супстанција

•In terms of percentage w/v % which is the grams of solute in 100 ml of solution.
Исто имаме и w/w%, v/v%, v/w%
•Или како делови на лековита супстанција растворена во одреден број делови на
растворувач 1:10, 1:100, 1+9, 1+99….
21
 Подобрување на растворливоста
Растворувачи и процесот на растварање

22
 Compound Dielectric constant, ε, 20°C

Растворувачите можеме да ги класифицираме според нивните диелектрични

константи на :
•поларни(ε > 50),
•Семи-поларни (ε = 20 - 50), или
•Не-поларни (ε = 1 - 20)

The dielectric constant (ε) of a compound is an index of its polarity.

A series of solvents of increasing polarity will show a similar increase in dielectric

constant.

23
 Solute molecules are held together by certain intermolecular forces (dipole-dipole,
induced dipole-induced dipole, ion-ion, etc.), as are molecules of solvent.
In order for dissolution to occur, these cohesive forces of like molecules must be broken
and adhesive forces between solute and solvent must be formed
•Polar solvents will dissolve ionic and other polar Magnezium hidroksidot ne se
solutes (i.e. those with an asymmetric charge rastvara vo voda
distribution [like dissolves like]), whereas, non-
polar solvents will dissolve non-polar molecules.
•Semi-polar solvents (eg. alcohols and ketones)
may induce a certain degree of polarity in non-
polar molecules and may thus act to improve the
miscibility of polar and non-polar liquids.
•The relationship between polarity and solubility
may be used in practice to alter the solubility of a
drug in a pharmaceutical solution. nonelectrolytes – they (H2O2)
retain their molecular
structure in aqueous
solution.

24
H2O2(l) = H2O2(aq)
NaCl(s) = Na+(aq) + Cl(aq) HCl(g) = H+(aq) + Cl(aq) NaOH(s) = Na+(aq) + OH(aq)
 Solvent – Solute Interactions
◼ Polar solvents (e.g., water):
◼ (1) owing to high dielectric constant reduce
ionic attraction between oppositely charged
ions in crystals;
◼ (2) break covalent bonds of strong
electrolytes resulting in dissociation;
◼ (3) solvate molecules through dipole
interaction forces (particularly, hydrogen
I2 in CCl4 bond).

◼ Nonpolar solvents (e.g. hydrocarbons): dissolve

nonpolar compounds through induced dipole
interactions.
◼ Semipolar solvents (ketones, alcohols): can
25
induce polarity in nonpolar solvent molecules
(co-solvents) or decrease polarity of polar
solvents like water
➢One approach is to alter the polarity of the solute by shifting it between its molecular
(undissociated) and ionic (dissociated) states. A shift toward the ionic form improves
solubility of the solute in water and other polar solvents. A shift toward the molecular
species improves solute solubility in non-polar solvents. Such shifts may be produced by
altering the pH of the solution (or using the salt form of the compound).
➢Another approach is to mix solvents of different polarities to form a solvent system of
optimum polarity to dissolve the solute. Such solvents must, obviously, be miscible. This
method is referred to as solvent blending or cosolvency and uses the dielectric constant
as a guide to developing the cosolvent system.
➢Since many solvents may be toxic when ingested, most solvent blends are limited to
mixtures containing water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol 400
or sorbitol solution.
➢The list is somewhat expanded for solutions for external application.

26
Solvent Polarity
Dielectric Solvent Solute
constant, 
80 water Inorganic and organic salts

50 glycols Sugars, tannins

30 methyl and ethyl alcohols Caster oil, waxes

20 Aldehydes, ketones, and Resins, volatile oils, weak electrolytes

higher alcohols, ethers, including barbiturates, alkaloids and
esters phenols
5 Hexane, benzene, carbon Fixed oils, fats, petrolatum, paraffin,
tetrachloride, ethyl ether, other hydrocarbons
petroleum ether
0 Mineral oil and fixed -
vegetable oils

27
COMPOUND DIELECTRIC CONSTANT, , 20°C

 N-methylformamide 190
 Water 80
 Sorbitol Solution USP (70% w/w) 62
 Syrup USP 56
 Glycerol (glycerin) 46
 Methanol 33
 Propylene glycol 32.1
 Ethanol 25
 n-Propyl alcohol 22
 Acetone 21 28
COMPOUND DIELECTRIC CONSTANT, , 20°C
 Polyethylene glycol 400 12.4
 Chloroform 5
 Castor oil 4.6
 Ethyl ether 4.3
 Sucrose 3.3
 Olive oil 3.1
 Sesame oil 3.1
 Benzene 2.2
 Carbon tetrachloride 2.2
 Octane 1.9 29
За формулација на фармацевтските раствори потребни ни се следните
познавања/информации

•Кои се најчесто применуваните вехикулуми во фармацевтската пракса

•Кој е нивниот квалитет (Ph Eur)
•Основните карактеристики на најголемиот број од активните супстанции според
нивната хемиска природа (слаби бази, слаби киселини, амфифили)
•Може ли да ја претпоставиме нивната растворливост
•Како ќе постапиме дколку треба да подготвиме ФДФ - раствори

30
Растворувачи

Примарна е водата, подетално ќе биде работена во текот на семестарот

Другите вехикулуми ке бидат накратко споменати

31
Pharmaceutical solutions: SOLVENTS
Purified water” according to USP, BP, Eur Ph (contains less than 0,001% solids)
Highly purified water
Water for injections
Potable water must be further purified for pharmaceuticals (contain different salts: Ca.
Mg, Fe, other ions, less than 1% solids)
Remove organic and ionic contaminants
Total organic carbon (2.2.44): maximum 0.5 mg/L.
Methods
Ion exchange resin
Ultrafiltration
Reverse osmosis (cellulose acetate filters)
Double distillation

32
CO-SOLVENTS
Glycols (which glycol is safe for use? Which one is toxic)
Polyethylene and polypropylene glycol but
ETHYLENE GLYCOL IS TOXIC !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
WE HAVE TO BE CAREFUL WHEN WE CHOOSE THE INGRADIENTS, THEY SHOULD BE
SAFE, NONTOXIC, WITH A QUALITY ACCORDING TO PHARMACOPOEIA

Glycerol (SAFE)
Ethanol (SAFE)

33
 ГЛИКОЛИ
Се применуваат како Prisutni se vo peroralni rastvori, rastvori za
корастворувачи parenteralna primena, disperzni sistemi

•Се мешаат со вода и алкохол

•Вообичаени растворувачи за
препарати за надворешна примена
•Вискозни се
•Слатки по вкус
•Етилен гликолот е токсичен

Присутни се во перорални раствори,

раствори за парентерална примена,
дисперзни системи

34
Propylene Glycol also is GRAS

Пропилен гликол е вискозна течност, која се меша со вода и алкохол. Претставува

корисен растворувач со широк опсег на примени и често претставува замена за
глицеринот во модерните фармацевтски формулации.

Propylene Glycol Toxicity?

In addition to risks associated with adulteration, its use in large volumes in
children is discouraged, and it has been associated with CNS adverse events,
especially in neonates

The development of multi-dose oral liquid and parenteral preparations also

necessitates the requirement for preservative(s) to prevent microbial
contamination as serious microbial infections in the very young can often be
fatal

Propylene glycol is a general solvent and antimicrobial preservative used in a

wide range of pharmaceutical preparations including oral liquid, topical and
parenteral preparations

35
Ethanol is generally regarded as safe – GRAS (generally recognized as safe)

Ethanol Toxicity
Widely used as a co-solvent to aid solubility
In US, maximum permitted quantities in OTC products:
0.5% for children under 6-years
5% for children 6-12-years
10% for children over 12-years
May cause adverse symptoms of intoxication, lethargy, stupor, coma,
respiratory depression and cardiovascular collapse

36
Не можеме да земеме било кој алкохол за подготовка на ФДФ/ на пр течности за
пер ос примена

АЛКОХОЛ ЗА ВТРИВАЊЕ/МЕДИЦИНСКИ ШПИРИТУС

пациенти со диабетес при подготовката на игли и шприцеви за хиподермални

инјекции на инсулин и за дезинфекција на кожата 37
Неколку прашања ....

•Како ке одбереш растворувач за една ФДФ освен според растворливоста на ЛС?

•Дали е битен начинот на администрација?
•Доколку е дозволен растворувачот за соодветен начин на апликација дали треба
да провериме и за кои концентрации пред да ја одбереме таа што ни ја раствара
ЛС?
•Компромис?

ALSO SAFETY AND QUALITY MAY BE DEFERENT FOR DIFFERENT WAYS OF

ADMINISTRATION (IF ONE SOLVENT IS SAFE FOR PER ORAL ADMINISTRATION IT DOESN’T
MEAN THAT WE CAN USE IT FOR ALL OTHER ADMINISTRATION PATHWAYS OR
PREPARATIONS, FOR EX FOR PARENTERAL ADMINISTRATION, MUCOSAL ADMINISTRATION
OR EYE DROPS)

CAN YOU USE ETHANOL AS SOLVENT IN THE EYE DROPS!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

38
 Растворливост на лековитата супстанција според хемиската природа

Што претставуваат најчесто лековитите супстанции според својата Ф-Х природа

•Главно се слаби електролити

•Слаби киселини
•Слаби бази/solubility pH profiles (over 75%)
•Амфотерни лекови (сулфонамиди, тетрациклини)
•Каква е растворливоста на слабите киселини, слабите бази, амфифилите?
•Подобрување на растворливоста?

39
 Пристапи за
Подобрување на растворливоста

•примена на косолвенси
•pH манипулација
•Солубилизација
•Комплексирање
•Хидротропија
•Хемиска модификација
40
 ТИПИЧНИ СТУДИИ НА РАСТВОРЛИВОСТ КОИ ТРЕБА ДА
ПОДРЖУВААТ ФОРМУЛАЦИЈА НА ТЕЧНИ И ЦВРСТИ ФДФ
Rastvoruvaci Strategii za podobruvanje na ra-rlivosta
Rastvori Cvrsti FDF
Vodeni rastvori so razlicno pH pH podesuvanje I Formiranje na soli
formiranje na soli
Nevodeni rastvoruvaci I nivni smesi Ko-solvensi Ko-solvensi; lipidni sistemi
vo meki ili cvrsti kapsuli
PAS I fosfolipidi vo vodeni I nevodeni mediumi Micelarna Lipidni sistemi vo kapsuli
solubilizacija; lipozomi
Vodeni rastvori koi sodrzat kompleksiracki agensi kompleksiranje kompleksiranje
kako sto se ciklodekstrinite so ili bez pH
manipulacija

Masla, Intralipid® ili lipozomi Emulzii, mikroemulzii, Emulzii, mikroemulzii, cvrsti

lipozomi mikroemulzii vo kapsuli

Intralipid - It is an emulsion of soy bean oil, egg phospholipids and glycerin. It is available in a 10%, 20% and 30%
41
concentration. The 30% concentration is not approved for direct intravenous infusion, but should be mixed with
amino acids and dextrose as part of a total nutrient admixture
Солвенси и ко-солвенси

42
SO, ONE OF THE METHODS FOR SOLUBILITY IMPROVEMENT SO USEFUL DURING
FORMULATION AND PREPARATION OF PHARMACEUTICAL LIQUID DOSAGE FORMS IS

COSOLVENCY

solvent
Solvent/co-solvent
System
- Different polarity of
the mixture
- Different dielectric
constant of the mixture
- Improved solubility
Co-
solvent
43
Диелектрична константа на смеса од растворувачи

•Вредноста на диелекричната константа за смеса се добива со едноставно

множење на волуменската фракција на растворувачот (менструм, вехикулум)
со неговата диелектрична константа и потоа се прави збир на производите за
сите вехикулуми во смесата
A + B + ... = fAεA + fBεB + ...
•Овие пресметани вредности за ε се само апроксимативни. Сепак пристапот е
едноставен, научен и може да послужи за брза проценка на растворливоста
во смеса од растворувачи
•Интеракциите помеѓу различни растворувачи (солвенси) и солвендуми
(супстанциите кои се раствараат) може да ја зголемат или намалат
растворливоста

44
Која е применливоста на солвенс/косолвенс смесите при подготовката на течни
ФДФ?

•- основен пристап при избор на вехикулум - Познавање на принципот на

подобрување на растворливоста за слаб електролит (слаба база или слаба киселина)
со слаба растворливост во вода, со примена на пристапот со косолвенси (преку
диелектричната константа на растворувачите, смесата и особините на лековитата
супстанција која треба да ја раствориме)
•Што друго треба да знаеме?
•Дали тие вехикулуми или кои вехикулуми може да ги користиме за соодветни ФДФ
според начинот на апликација и биокомпатибилноста?
•Дали и во кој однос можат да се мешаат растворувачот и косолвенсот?
•Каков треба да биде нивниот квалитет?

45
Practically speaking, this is a fairly simple problem to solve. Solutions are prepared
containing varying concentrations of ethanol or acetone in water, ranging from 0 to
100%. The required concentration of drug is added to each solution and the solutions
are refrigerated overnight, then viewed for precipitation.

In our example, we see that at least 60% v/v ethanol is required to solubilize our drug.
This leaves us with a problem since, from a flavoring standpoint, 60% ethanol is not
considered pharmaceutically elegant. (Why?) We can now take this information and
determine the dielectric constant of the solvent system which provides drug solubility.

Dielektrichnata konstanta treba da bide 47

46
•From this information it is possible to formulate a vehicle, substituting other
solvents, which is of the necessary polarity and is pharmaceutically elegant.
•These calculated values of δ are only approximate. Interactions between multiple
solutes and solvents may increase or decrease solubility. Nonetheless, the use of the
dielectric constant in formulating solvent systems gives us a simple and scientific
approach to estimating our needs. It is, therefore, a useful tool.
•e.g. Formulate a vehicle containing water, ethanol, and glycerin with a δ = 47. Limit
ethanol to 20% by volume.

47
Користени солвенс/ косолвенс системи
Phase diagrams are often constructed to provide a visual picture of the existence and
extent of the presence of solid and liquid phases in binary, ternary, and other mixtures.

100% A ◼ Miscibility: polar and semipolar solvents

(e.g. water and alcohol, glycerin and
Liquid-Liquid Systems
alcohol, alcohol and acetone) are
completely miscible in all proportions.
◼ Partial miscibility: With certain
proportions two liquid layers are formed
A LPS B (e.g., water-ether, phenol-water)
◼ Miscibility is characterized by the phase
diagram.

Miscible Etanol/voda
Etanol/glicerol
100% B Voda/PEG
100% C Voda/propilen glikol
C Glicerol/voda
48

Se mnogu cesto koristeni solvens/kosolvens

sistemi vo tecnite FDF
Косолвенси - уште еднаш да потенцираме

Од исклучително значење е да се внимава на

токсиколошките аспекти на примената на
косолвенсите, т.е. местото на апликацијата и
дозволените количини на косолвенс при одредени
начини на администрација

49
НЕКОИ ПРИМЕРИ НА ПАРЕНЕТРАЛНИ РАСТВОРИ
СО КОСОЛВЕНСИ
Што постигнавме
лек растворувач % v/v
Ethanol Propylen PEG400 Benzyl растворли стабилност
glycol alcohol вост
Digoxin 10 40 / +
Phenobarbiton Na 10 40 / +
Phenytoin Na 10 40 / +
Trimetoprim i 10.5 40 / 1 +
sulfametoksazol
diazepam 10.5 40 / 1.5 + +
chlordiazepoksid 20 / +
Phenobarbiton Na 90 / +
50
Lorazepam 80 18 2 + +
 ПОДОБРУВАЊЕ НА РАСТВОРЛИВОСТА
pH манипулација

51
ALTER THE POLARITY OF THE SOLUTE, INSTEAD OF
TO ALTER THE POLARITY OF THE SOLVENT

Solubility at higher pH values for weak By lowering the pH of the solvent the weak bases will
bases Is lower as dissociation is low become more ionized and the solubility will improve

The opposite is true for weak acids 52

Most drugs are weak bases (over 75%), weak acids or their salts
 ОВОЈ ПРИСТАП СЕ СОСТОИ ВО ПРОМЕНА НА ПОЛАРНОСТА НА СУПСТАНЦИЈАТА КОЈА ЈА
РАСТВАРАМЕ НАМЕСТО ДА ЈА МЕНУВАМЕ ПОЛАРНОСТА НА РАСТВОРУВАЧИТЕ
(ALTER THE POLARITY OF THE SOLUTE, INSTEAD OF TO ALTER THE POLARITY OF THE SOLVENT)

 Како? Со промена на pH кај слабите киселини и бази го

менуваме односот на дисоцирана и недисоцирана супстанција
 Поместувањето на pH кон pH вредност на која е присутна
дисоцираната форма на слабата киселина или слабата база во
повисок % ќе ја подобри растворливоста во вода и други
поларни растворувачи
 Поместувањето на pH кон pH вредност на која е присутна
недисоцираната форма на слабата киселина или слабата база во
повисок % ќе ја подобри растворливоста во неполарни
растворувачи

53
 ДА ЗАКЛУЧИМЕ
 Вакви поместувања можеме да предизвикаме со
промена на pH на растворувачот
или
 Со примена на соли на слабите киселини или слабите
бази

54
Што уште треба да знаеме за pH манипулацијата и подобрување
на растворливоста

◼ pH мора да е и физиолошки прифатливо освен што е

прифатливо за растворливоста
◼ По апликацијата/администрацијата кај пациенти
◼ доколку дојде до промена на pH на препаратот при пер
ос апликација може да дојде до преципитација и до
промена во брзината на апсорпцијата
/биорасположивоста
◼ или при парентерална апликација преципитацијата може
да е опасна за пациентот (и.в.) или да предизвика
промена во биорасположливоста, болка и оштетување
(некролиза) на местото на апликација
55
На што може да влијае pH?

Покажува ефект врз активната

компонента
- +
стабилноста HA A +H
степенот на јонизација

Ефект врз ексципиенсите

полнежот HA
стабилноста
Ефект врз пациентот
Можна иритација
болка
Ефект врз микробиолошката
стабилност
56
Ефект на осмоларноста
Како постигнуваме pH манипулација?
PH МАНИПУЛАЦИЈА ПОСТИГНУВАМЕ СО ПУФЕРИ,
услови за примена на пуфери
◼ Да подржува сакано pH подрачје и да поседува
одреден пуферски капацитет
◼ Биолошки сигурен за соодветниот начин на
апликација
◼ Да не покажува несакани ефекти врз стабилноста на
л.с.
◼ Да не создава органолептички проблеми

57
•Промените на растворливоста со промената на pH можат да се предвидат со
примена на pHp равенката
•pHp претставува: pH ПОД која СЛАБИТЕ КИСЕЛИНИ или pH НАД која СЛАБИТЕ БАЗИ
ќе почнат да преципитираат

каде,
So = моларната растворливост на недисоцираниот дел од киселината или базата
S = моларната концентрација на иницијално додадената количина на сол на лековитата
супстанција или вкупна растворливост

58
AMPHOTERIC DRUGS such as the sulfonamides and tetracyclines display both basic and
acidic characteristics. The zwitterion has the lowest solubility, So, and the variation of
solubility with pH is given by:

at pH values below the isoelectric point and

Weak base formula

at pH values above the isoelectric point

Weak acid formula

59
 ЕДЕН ФОРМУЛАЦИСКИ ПРОБЛЕМ: КОЈА PH
ВРЕДНОСТ Е ПОТРЕБНА ЗА ПОДГОТОВКА НА
1% РАСТВОР НА PHENOBARBITON NATRIUM
Предвиди ја pHp за концентрација од 1% sodium phenobarbital

60
E.G. CALCULATE THE PHP OF A 1% SODIUM
PHENOBARBITAL SOLUTION.

 MW phenobarbital = 232.32
 solubility phenobarbital= 1 g/L;
 phenobarbital Ka = 3.9 x 10-8; pKa = 7.4
 MW phenobarbital sodium = 254.22
 solubility phenobarbital Na= 1 g/100mL;
 So = molar solubility of phenobarbital = 1 g/L x 1 mole/232.32 g = 0.0043
moles/L or M
 S = 1 g/100 ml x 1000 ml/L x 1 mole/254.22 g = 0.0393 moles/L or M

Weak acid formula

 (i.e. 1% phenobarbital will precipitate at or below a pH of 8.3) 61

 Уште еден пример:

Дополнителен формулациски проблем: Избор

на вехикулум при припрема на пер орален
раствор (сируп, еликсир) со парацетамол

Избор на pH, косолвенси, како пример ќе го земеме

парацетамолот кој е слаба киселина

62
 What is
paracetamol
DOSE and What is
Physical paracetamol
characteristics, used for
for ex.
SOLUBILITY

Chemical
properties and
stability

formulation 63
Која е pKа на парацетамолот, дозата и pH на препаратот?
◼ За каква супст се работи, слаба база или слаба к-на

64

pKa=9.5
◼ Колкава е растворливоста (вкупна растворливост) на
парацетамолот во водата? - 11.1 mg/ml
◼ Колкава е концентрацијата која треба да ја подготвиме за
да ја имаме потребната доза 120 mg/5ml? - 24 mg/ml
◼ Кое pH е потребно за да ја постигнеме соодветната
растворливост (pHp)
◼ Која равенка ќе ја примениме да одговориме?

65
 handerson hasselbach во формулациски
цели/гранично pH на
растворливост/преципитација
➢Rok na traenje pretstavuva period vo koj
24 − 11.1 lekot ke go zacuva svojot identitet, jacina,
pH = 9.5 + log( ) = 9.57 kvalitet, stepen na cistota koga se cuva vo
11.1 propisanite uslovi
➢Idealno: farmacevtskiot produkt bi mozel
da ima rok na traenje od 5 godini pri sto
pKa negovata potencija ne smee da padne pod
90% od pocetnata pri preporacani uslovi na
Што сме пресметале со равенката cuvanje
Дали pH на сирупот може да изнесува 9.57
Од што е уште предодредена pH освен од физиолошката компатибилност
При кое pH е стабилен парацетамолот (pH =6.0 t1/2 на распад изнесува 22
години а при pH 9.0 t1/2 е само 2,28 години со рок на траење 4 месеци)
Што подразбиравме под рок на траење
Што понатаму, како ќе го подготвиме сирупот
Дали ќе примениме некоја од другите техники за подобрување на
растворливоста и која 66
 ПОДОБРУВАЊЕ НА РАСТВОРЛИВОСТ
Избор на косолвенс

67
ИЗБОР НА КОСОЛВЕНС СПОРЕД ДИЕЛЕКТРИЧНАТА КОНСТАНТА

 Промена на поларноста на вехикулумот со

додавање на косолвенс до диелектрична константа
која ни обезбедува растворливост на
парацетамолот

 smesa = f ( solvens ) + 1 − f ( voda )

Промени во диелектричната константа со додавање на косолвенс

68
Избор на корастворувач според растворливоста на ЛС во различни растворувачи

Избор на корастворувач можеме да направиме и преку податоците за

растворливоста (прикажано на следниот пример повторно за парацетамол)

РАСТВОРЛИВОСТ НА ПАРАЦЕТАМОЛОТ

rastvoruvac Procentualna Rastvorlivost na

zastapenost na paracetamolot
solvensot
Odnos mg/ml

Voda 5.6 1 vo 90 11.1

Etanol 11.8 1 vo 8 125.0

Propilen glikol 10.0 1 vo 9 111.1

Hloroform 0.1 1 vo 50 20.0

glicerol 47.5 1 vo 50 20.0 69

преку податоците за растворливоста можеме да определиме
колкава количина косолвенс ни е потребна за да ја подобриме
растворливоста на ЛС со примена на следниве равенки

log Cs = f log Cc + (1 − f ) log Co

Co − rastv.voda
Cc − rastv.kosolvens koncentracija

Cs − vkupna rastv.
mg/ml

log Cs = f (log Co + log c / o) + (1 − f ) log Co =

f (log Co + log c / o) + log Co
Kosolvens etanol, dokolku se vklucat i drugi kosolvensi
efektot ke bide aditiven

70
 24 mg/ml
ЕДНА ДРУГА МОЖНОСТ ЗА ФОРМУЛАЦИЈА
paracetamol 2.4g
Chloroform spirit 2 ml
Ethanol 10 ml
Propylen glycol 10 ml
Invert syrup 27.5 ml
Aroma 0.2 ml
Boja ……..
glycerine Ad 100.00 ml
71
Избор на вехикулум
Не зависи само од растворливоста туку има и дополнителни фактори:

◼ Физичко-хемиски својства на л.с. и поволна диелектрична

константа на растворувачот или смесата од вехикулуми
(солвенси и косолвенси)
◼ Место на апликација, администрација
◼ Штетност/нештетност
◼ Вкус и др органолептички карактеристики
◼ Количина која се аплицира (препарат, солвенс, косолвенс)
◼ Стабилност
◼ Ефикасност/биорасположивост

72
 ПОДОБРУВАЊЕ НА РАСТВОРЛИВОСТА
Хемиска модификација

73
ZOSTO JA KORISTIME
- Podobruvanje na rastvorlivost I ovozmozuvanje na inkorporiranje vo FDF
- Podobrena raspolozivost
- Zgolemena stabilnost in vitro ili in vivo
- Korekcija na vkus

◼ Rastvorlivost
◼ Supstituenti/ hidrofilni ili hidrofobni

Supstituenti Rastvorlivost
-CH3 Hidrofoben
-N(CH3)2 Hidrofoben
-OCH3CH2 Hidrofoben
-OCH3 Slabo hidrofilen
-NO2 Slabo hidrofilen
-COOH Slabo hidrofilen
74
-COO- Mnogu hidrofilen
 ◼ Supstituenti/ hidrofilni ili hidrofobni

Supstituenti Rastvorlivost
-NH3+ Mnogu hidrofilen
-OH Mnogu hidrofilen
-NH2 Hidrofilen
-CHO Hidrofilen
-Cl, -Br, -F Hidrofoben

75
Efekt na supstituentite vrz rastvorlivosta na
derivatite na acetanilid vo voda

Supstituent Rastvorlivost
(mg/l)
H 6.38
Methyl 1.05
Ethoxyl 0.93
Hydroxyl 13.9
Nitro 15.98
Aceto 9.87
76
 Како hem mod i kako pozicijata na supstituentite vo molekulata
vlijae na rastvorlivosta?

◼ Orto, meta, para (dihidroksibenzeni)

◼ P- izomerite se najstabilni vo cvrsta sostojba so rastvorlivost od samo

0.6mol/l (sto moze da se zakluci i od tockite na topenje, 105, 111, 170
stepeni za orto, meta i para)

◼ o/m; Iako meta oblikot e spored TTo postabilen sepak rastvorlivosta e

pogolema (4 i 9 mol/l soodvetno) i kako objasnuvanje mozebi stoi
moznosta za formiranje na intramolekularni vodorodni vrski vo vodenite
rastvori kaj orto derivatite i namaluvanje na interakciite so vodata kaj orto
izomerot

77
 PR. HEMISKI I FIZ-HEM F-RI KOI VLIJAAT VRZ
RASTVORLIVOSTA
 DALI I DRUGI OSOBINI VLIJAAT NA RASTVORLIVOSTA,
MOZEME LI DA GI KONTROLIRAME, IZMENUVAME,
STABILNI LI SE DOVOLNO DA GI PRIMENUVAME
 supstituentite, izomerni oblici i polimorfizam, kristalni
svojstva

Da gi razgledame primerite so rastvorlivost na:

➢estradiol, etinilestradiol, estradiol benzoat

➢Testosteron, testosteron propionat, methyltestosteron

78
 NEKOLKU PRIMERI
 Supstitucijata na etinil grupata (etinil grupa/etinil estradiol) doveduva
do podobrena rastvorlivost vo sporedba so estradiolot
 Supstitucijata na OH grupata (3-OH) vo estradiolot so hidrofobna
grupa (estreadiol benzoat) doveduva do mnogukratno namaluvawe na
rastvorlivosta

естрадиол Етинил естрадиол Естрадиол бензоат

melting point 191-198° C

melting point 151-152° C melting point 142-144° C Practically insoluble in water
water solubility 3.6 mg/L water solubility 11.3 mg/L
(at 27 ° C) (at 27 °C) 79
▪Istoto se zabelezuva i kaj testosteronot i testosteron propionatot

▪Bezoatot i propionatot se rastvorlivi vo masleni vehikulumi i se koristat kako

supkutani injekcii (depo vo maslen vehikulum)

▪Bi trebalo metil derivatot na testosteronot da bide pomalku rastvorliv vo

sporedba so testosteronot, no ne e taka i metil tetsosteronot podobro se ra-ra vo
voda, sto pred se poteknuva od razliklite vo kristalnata struktura na testosteronot i
metil testosteronot (polimorfni oblici, kristalni i amorfni sostojbi)

тестостерон тестостерон пропионат тестостерон бензоат

80
 SOLI
 Struktura
compound Solub/water mg/ml
 Izbor
Tetracycline 1.7
 Mehanizam na
podobruvanje na Tetracycline hydrochloride 10.9
rastvorlivosta
Tetracycline phosphate 15.9

Erythromycin 2.1

Erythromycin estolate 0.16

Erythromycin stearate 0.33

Erythromycin lactobionate 20 81
PR. ERITROMICIN SOLITE/ERITHROMYCINE STEARATE –
KAKOV EFEKT SE POSTIGNUVA

 Stearatot e pomalku rastvorliv, ne e gorcliv i e stabilen

na pH vrednosti pod 4 za razlika od eritromycin
 Vo crevata disocira (soodvetniot polimorfen oblik, koj e
dovolno hidrofilen da disocira) se osloboduva bazata
eritromycin i taa se apsorbira
 Lactobionatot se koristi vo intravenski infuzii

82
HEMISKA MODIFIKACIJA I POSTIGNAT EFEKT

Ponekogas hemiskata modifikacija moze da se koristi za celno

namaluvanje na rastvorlivosta zaradi maskiranje na vkusot:
chloramphenicol palmitot e bez vkus dodeka chloramphenicolot ima izrazen
gorcliv vkus.
Hemiskata modifikacija moze da se koristi I za zgolemuvanje na
stabilnosta I zastita od degradacija in vitro i in vivo
erythromycin propionatot ili stearatot ne hidroliziraat vo kiselata stomacna
sodrzina
Erythromycin stearatot treba da hidrolizira vo podolnite segmenti na GIT
pred da se apsorbira pri sto od ogromno znacenje e koja polimorfna
forma se naogja vo FDF (hidrofilnata polimorfna forma ke hidrolizira I ke
se apsorbira za razlika od hidrofobnata)
Erythromycin propionatot pokazuva podobra apsorpcija vo sporedba so
eritromicinot
83
AKTIVNATA SUPSTANCIJA I NEJZINITE SVOJSTVA-KVALITET KOI SE ZEMAAT VO
PREDVID/ISPITUVAAT VO TEK NA FORMULACIJATA NA FDF

 Od aspekt na izbor pri formulacija

 Vo zavisnost od vidot na FDF mozeme da izbereme soodvetna hemiska
modifikacija na aktivnata
 Raspolozivost
 Stabilnost

 Od aspekt na kvalitet na aktivnata pri izrabotka za da go postigneme

sakanoto dejstvo, stabilnost I efikasnost:
• morame da bideme sigurni za hemiskata struktura, izomeri,
enantiomeri, kristalnata struktura (polimorfni oblici), amorfna struktura

84
 KOMPLEKSIRANJE
85 I podobruvanje na rastvorlivosta
hidrotrophy

◼ Zgolemuvanje na rastvorlivosta vo rastvorot kako posledica od

prisustvoto na aditivi (odredeni kolicini)
◼ Mehanizam – nedovolno razjasnet
◼ Nekoi velat deka e eden vid solubilizacija pri sto supst koja ja
rastvarame se inkorporira (rastvara) vo orientirani klasteri na
hidrotropniot agens
◼ No ovie rastvori ne pokazuvaat koloidni svojstva
◼ Drugi mislat deka e pojava na kompleksi sozdadeni od slabi
interakcii pomedju hidrotropniot agens i supstancijata koja ja
rastvarame
◼ Treti velat deka hidrotropijata e posledica na promenite na
rastvoruvacot poradi prisustvoto na golemi kolicina aditivi
◼ Natrium benzoatot vo golemi koncentracii vlijae na rastvorlivosta
na coffeinot
◼ Benzoevata kiselina so natrium benzoatot
◼ Teofilin so natrium acetat i natrium glicinat
◼ Bidejki aditivite e potrebno da se prisutni vo koncentracija od
20-50% vo farmacevtskiot sistem za da se postigne sakaniot 86
hidrotropen efekt ovaa pojava e malku zastapena vo
formulacijata
ONE OF THE OLDEST EXAMPLES OF HYDROTROPHY
AQUEOUS IODINE SOLUTION/LUGOL’S SOLUTION
Formula Quantities Explanation
Iodine 50 g Iodine is practically insoluble in
Potassium iodide 100 g water and its solubility is 1:
2950. In a presence of KI,
Purified water Ad 1000 ml polyiodides are formed, KI.I2 ,
KI.2I2, KI.3I2, KI.4I2
Procedure – dissolve KI and iodine in 100 ml of purified
water. Then add sufficient water to produce 1000 ml. KI + I2 = KI.I2 = KI3
Storage – prevent the volatilization of iodine using iodine
resistant well close container. KI +2I2 = KI.2I2 = KI5
Uses – it is a source of iodine. Iodine is essential element of
our body and the minimum daily requirement is 100 mg. KI +3I2 = KI.3I2 = KI7

87

WHAT IS THE ROLE OF POTASSIUM IODIDE IN THIS SOLUTION?

 Kompleksiranje so ciklodekstrini
Cyclodextrin complexation:

-1,4-povrzani
glukopiranozni edinici
formiraat konus so hidrofilna
nadvoresna povrsina I
lipofilna centralna praznina

88
 Циклодекстрински комплекси (Cyclodextrins (CDs))
CDs се циклични олигосахариди што содржат минимум 6 d-(+)- глукопиранозни
единици поврзани со α (1→4) глукозидни врски.
Трите природни CDs се α (6 glikopiranozni edinici), β (7 glikopiranozni edinici) и γ (8
glikopiranozni edinici) кои се разликуваат во големината на нивниот прстен и
растворливоста. Најголем дел од молекулите се во внтарешната CD празнина
формирајќи комплекс при што резултантна структура се нарекува CD клатрат или
инклузионен комплекс. α-CD обично формира инклузиони комплески со алифатичните
јаглеводороди и гасови. β-CD формира комплекси со мали ароматични молекули, а γ-
CD може да формира комплекси со супстанции слични на витамин Д.

алифатичните јаглеводороди
89
и гасови мали ароматични комплекси со
молекули супстанции слични на
витамин Д
Комплексирањето со CDs може да резултира со стабилизација на а.с. од аспект
на оксидација, фотолиза и термална деградација. Може да ги одржува
молекулите во поригидна форма, инхибирајќи ја појавата на реактивна
конформација (пр. Витамин Е и Ц-фосфат инкорпорирани во хидроксилиран
циклодекстрин покажуваат зголемена фотостабилност споредено со
некомплексираните аналози), ги изолира молекулите од околината и ја намалува
инкомпатибилијата (намалувајќи ја пенетрацијата низ кожата на а.с. што е
енкапсулирана во CD со што се намалуваат и несаканите ефекти) Недостаток е
непријатното или чувство на сувост на кожата што може да се надмине со
додавање на циклодекстрини, пред се β- и α-циклодекстрин.

90
 Complex Formation

From Frömming and

Szejtli: Cyclodextrins in
Pharmacy Kluwer Acad.
Press, Dordrecht, 1994.
 hidrofobnata lekovita supstancija
navleguva vo prazninata na
ciklodekstrinskata molekula I gi dobiva
osobinite na ciklodekstrinot
91
Cyclodextrin Complexes

Doxorubicin-CD complex

Aspirin-CD complex

92
Solubility of carbamazepine in aqueous HPCD (2-
Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) solutions
0.2
Slope = 0.37 < unity
 could be an 1:1 complex

N
C
O NH2
Drug solubility (M)

0.1
Inkorporiranjeto na
carbamazepine vo kompleksi
so ciklodekstrinot ja
peomenuva rastvorlivosta no
moze da vlijae I vrz
stabilnosta

0.0
0.00 0.25 0.50 slope 0 . 37 −1
K 1:1 = = = 150 M
S 0 (1− slope ) 0 . 004 M (1− 0 .37 )
HPCD conc.. (M) 93
 Cyclodextrins and drug stability
KC
D + CD D-CD

kf kC

P P

k =k f +k f
obs f f CC kobs
if k > k 
f C

[CD]
94
Drug pH Temp. kO Cyclodextrin kC kO/kC KC
(˚C) (min-1) (min-1) (M-1)

Aspirin ca. 1 65 4.76x10-3 HPCD 1.11x10-3 4.3 76.0

M/DMCD 8.25x10-4 5.8 53.3
HPCD 1.18x10-3 4.0 23.2
95
 Why are cyclodextrins better than
organic solvents?

• Frequently less irritating after iv

and im injection.
• Frequently less toxic.
• The drug does not precipitate after
iv injection.
• Can be used in solid dosage forms.

96
 SOLUBILIZACIJA
PAS I efektot vrz rastvorlivosta

97
KOJA E STRUKTURATA NA MOLEKULITE NA POVRSINSKI
AKTIVNITE SUPSTANCII, KAKO SE ORIENTIRAAT

98
Sto e toa kriticna micelarna koncentracija?
Critical Micelle Concentration

CMC

14
12
10 ◼ Pod CMC prisutni se
8 samo unimeri
6
4
CMC ◼ Nad CMC vrednosta
2 micelite se vo
0 ravnoteza so unimerite
0 1 99
Surfactant concentration OBJASNI JA VAZNOSTA NA CMC?
100
 Surfactant Aggregates
Unimers Normal micelles
cylindrical
spherical

Inverted hexagonal phase

Reverse micelles
Bilayer lamella

4 nm

101
SOLUBILIZACIJA
 Solubilizacijata pretstavuva proces so koj vodonerastvorlivite
supstancii se rastvaraat vo vehikulumot preku inkorporiranje
vo miceli
 Zapamtete gi micelite kako strukturi I solubilizacijata, nabrgu
ke gi sporeduvame so emulgiranje I emulziska kapka

102
solubilizacija
◼ Rastvorlivosta na slabo rastvorlivata l.s. se
podobruva so inkorporiranje vo miceli

14
12
Solubility

10
8
6
CMC
4
2
0
0 Surfactant concentration
1

103
 Solubilizacija
◼ Spontan premin na nerastvorlivata komponenta (l.s.) vo rastvorliva preku
inkorporiranje vo miceli izgradeni od PAS
The maximum amount of solubilisate that can be incorporated into a given system
at a fixed concentration is termed the maximum additive concentration (MAC).

Normal micelles Reverse micelles

non-polar compound polar compound

Kade I kako se zarobuva, 104

amphiphilic compound smestuva l.s. vo micelata vo
zavisnost od nejzinata priroda
SITE OF SOLUBILIZATION
 The site of solubilisation within the micelle is closely related to the chemical nature
of the solubilisate:
 Non-polar solubilisates (aliphatic hydrocarbons, for example) are dissolved in the
hydrocarbon core of ionic and non-ionic micelles (position 1).


POSITION OF THE ACTIVE

SUBSTANCE DURING
SOLUBILIZATION?

105
Water-insoluble compounds containing polar groups are orientated with the polar
group at the core–surface interface of the micelle, and the hydrophobic group buried
inside the hydrocarbon core of the micelle (position 2 and 3).
In addition to these sites, solubilisation in non-ionic polyoxyethylated surfactants can
also occur in the poly– oxyethylene shell (palisade layer) which surrounds the core
(position 4).

SITES OF SOLUBILISATION DEPENDING ON THE

HYDROPHOBICITY OF THE SOLUBILISATE
REDRAWN FROM TORCHILIN V. J CONTROL RELEASE
2001; 73: 137

106
Classification of Surfactants
O
◼ Anionic S - +
O Na
O
Sodium dodecylsulfate (SDS)

◼ Cationic +
N
Br-
Cetylpyridinium bromide
O
◼ Zwitterionic
O
O OCH2CH2N(CH3)3+
P O-
O
◼ Nonionic O
Dipalmitoylphosphatidylcholine (lecithin)

O O OH
O O
107
Polyoxyethylene(4) lauryl ether (Brij 30)
 HLB and Use of Surfactants

Amphiphilic surfactants are characterized by the

hydrophilic-lipophilic balance (HLB): a relative ratio
of polar and non-polar groups in the surfactant

◼ HLB ca. 1 to 3.5: Antifoams

◼ HLB ca. 3.5 to 8: Water-in-Oil Emulsifiers
◼ HLB ca. 7 to 9: Wetting and spreading agents
◼ HLB ca. 8 to 16: Oil-in-Water Emulsifiers
◼ HLB ca. 13 to 16: Detergents
◼ HLB ca. 15 to 40: Solubilizers

108
OTHER SOLVENTS - OIL
 Usually IM, sometimes po
 Of vegetative origin
 Less saturated, lower melting temperature
 Ex: peanut, sesame, corn, cottonseed
 Becomes rancid when oxidized
 Must not contain substances that cannot be
metabolized
 Mineral oil, paraffin, etc.

109
SANDIMUN I NEORAL – RATVORI ZA PER OS
PRIMENA; ZOSTO NE SE BIOEKVIVALENTNI
 Sandimmune® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules, USP) and
Sandimmune® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP) have
decreased bioavailability in comparison to Neoral® Soft Gelatin
Capsules (cyclosporine capsules, USP) MODIFIED and Neoral® Oral
Solution (cyclosporine oral solution, USP) MODIFIED. Sandimmune®
and Neoral® are not bioequivalent and cannot be used interchangeably
without physician supervision. The absorption of cyclosporine during
chronic administration of Sandimmune® Soft Gelatin Capsules and Oral
Solution was found to be erratic. It is recommended that patients
taking the soft gelatin capsules or oral solution over a period of time be
monitored at repeated intervals for cyclosporine blood concentrations
and subsequent dose adjustments be made in order to avoid toxicity
due to high concentrations and possible organ rejection due to low
absorption of cyclosporine. This is of special importance in liver
transplants. Numerous assays are being developed to measure blood
concentrations of cyclosporine. Comparison of concentrations in
published literature to patient concentrations using current assays
must be done with detailed knowledge of the assay methods
employed. 110
SOSTAV
 Sandimmune® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP) is available in 50 mL bottles. Each mL
contains:
 cyclosporine, USP ……………………………………………………….100mg/ml
 alcohol, Ph. Helv. …………..……………………………………………12.5% by volume dissolved in an olive oil, Ph.
Helv./Labrafil M 1944 CS (polyoxyethylated oleic glycerides) vehicle which must be further diluted
with milk, chocolate milk, or orange juice before oral administration.

Емулгатор HLB=9

Финален дисперзен систем - емулзија/макроемулзија М/В

111
SANDIMUN I NEORAL – RATVORI ZA PER OS
PRIMENA; ZOSTO NE SE BIOEKVIVALENTNI
 Neoral® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules, USP)
MODIFIED and Neoral® Oral Solution (cyclosporine oral solution,
USP) MODIFIED have increased bioavailability in comparison to
Sandimmune® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules, USP)
and Sandimmune® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP).
Neoral® and Sandimmune® are not bioequivalent and cannot be
used interchangeably without physician supervision. For a given
trough concentration, cyclosporine exposure will be greater with
Neoral® than with Sandimmune® . If a patient who is receiving
exceptionally high doses of Sandimmune® is converted to Neoral® ,
particular caution should be exercised. Cyclosporine blood
concentrations should be monitored in transplant and rheumatoid
arthritis patients taking Neoral® to avoid toxicity due to high
concentrations. Dose adjustments should be made in transplant
patients to minimize possible organ rejection due to low
concentrations. Comparison of blood concentrations in the
published literature with blood concentrations obtained using
current assays must be done with detailed knowledge of the assay 112
methods employed.
 СОСТАВ

 Neoral® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP) MODIFIED is available

in 50 mL bottles. Each mL contains:
cyclosporine........................................................100 mg/mL
alcohol, USP, dehydrated…..................................11.9% v/v (9.5% wt/vol.)
 Inactive Ingredients: Corn oil-mono-di-triglycerides, polyoxyl 40
hydrogenated castor oil NF (Cremophor RH 40), DL-α - tocopherol USP,
propylene glycol USP.
 - formira mikroemulzija vo kontakt so voda Емулгатор HLB 14-16

Sandimmune® Oral Solution (cyclosporine oral solution, USP) is available in 50 mL bottles. Each mL contains:
cyclosporine, USP ……………………………………………………….100mg/ml
alcohol, Ph. Helv. …………..……………………………………………12.5% by volume dissolved in an olive oil, Ph. Helv./Labrafil
M 1944 CS (polyoxyethylated oleic glycerides) vehicle which must be further diluted with milk, chocolate milk, or
orange juice before oral administr

Labrafil M 1944 CS HLB=9 113

OBJASNUVANJE
The Sandimmune and Sandimmune Neoral formulations
of CsA are perhaps the best known examples
of a marketed lipid and surfactant based systems and
the pharmacokinetic has been studied and reviewed.
This formulation disperses, when
diluted with water, into a polydisperse oil-in-water
macroemulsion. In 1994, a new self-microemulsifying
formulation (Sandimmune Neoral), referred as
Neoral, was introduced, which emulsifies spontaneously
into a microemulsion with a particle size
smaller than 100 nm.

114
VIDOVI NA SAMOEMULGIRACKI SISTEMI
(MOZAT DA BIDAT PODGOTVENI KAKO TECNI, CVRSTI FDF FDF KAPSULI, IMPANTI,
MIKROSFERI, PELETI)

115
 ZA DOBIVANJETO
NA VODATA ZA FARMACEVTSKA PRIMENA
116
 Reverse osmosis

High pressure Low pressure

Semi-permeable
membrane

Feed
water

under Purified water

pressure raw water
Reject

Permeate
water

water

drain or recycle
117
 Pretreatment of water
For removal of chlorine
Pretreatment –
schematic drawing

float
operated excess water recycled activated
carbon
To water
valve from deioniser
sand filter filter softener &
air filter
DI plant
spray ball

Water is kept raw water in break tank

circulating

cartridge
filter
centrifugal pump 5 micrometers
air break to drain

118
« S” trap to sewer
DEIONIZATION
 mineral ions removed, such as cations from sodium,
calcium, iron, coper and anions such as chloride and
bromide.
 Deionization is a physical process which uses specially-
manufactured ion exchange resins which bind to and
filter out the mineral salts from water.
 Because the majority of water impurities are dissolved
salts, deionization produces a high purity water that is
generally similar to distilled water, and this process is
quick and without scale buildup.
 However, deionization does not significantly remove
uncharged organic molecules, viruses or bacteria,
except by incidental trapping in the resin.
 Specially made strong base anion resins can remove
gram negative bacteria. Deionization can be done 119
continuously and inexpensively using electrodeionization
ION EXCHANGE

120
 CATION REMOVAL; CATION RESIN
 When impure water containing cations (positively
charged ions such as sodium, calcium, magnesium, etc.)
passes through a cation resin bed the cationic
impurities are removed due to a chemical reaction and
replaced with hydrogen.
 hemical reactions:

RH2 + Ca(HCO3)2 -----> R Ca + 2H2CO3

RH2 + MgSO4 -----> R Mg + H2SO4
RH + NaCl -----> R Na + HCl
RH + KNO3 -----> RK + HNO3

121
ANION REMOVAL; ANION RESIN
 When impure water containing anions
(negatively charged ions such as chlorides,
sulphates, carbonates, etc.) passes through an
anion resin bed the anionic impurities are
removed due to a chemical reaction and
replaced with the chemical equivalent of
hydroxyl ions.
 Chemical reactions:

R(OH)2 + H2CO3 -----> RCO3 + 2 H2O

R(OH)2 + H2SO4 -----> RSO4 + 2 H2O
ROH + HCl -----> RCl + H2O
ROH + HNO3 -----> RNO3 + H2O 122
REGENERATION

 Regeneration is achieved by passing a base

and/or acid solution through the resin beds.
This removes the ions (respectively cations
and/or anions) trapped by the resins in order to
allow a new cycle of ion exchange.

123
 Deionization of water

Typical de-ionizer schematic

fr om water softener
HC l NaOH

6 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1

Water
must be C ationic column Ani onic column C artridge C artridge
fi lter 5 µm fi lter 1 µm
kept UV l ight

circulatin E l uates to
neutralization
Ozone generator

g pl ant
Hygienic pump
Ret urn to de-ioniser

Out lets or storage.

D rain line
124
Ai r break to sewer
THERMO-COMPRESSION DISTILLATION
 The water is heated to a temperature slightly above 100°C and is then as steam led to a
compressor. When the steam is compressed the temperature is increased and the steam is led
back to the still where it is condensed while heating the still and the feed water. As all the
evaporation energy is returned to the process, and only a limited amount of cooling water is
needed, the process is economical for production of large quantities of WFI.
 The principle of thermocompression can be utilised for Multiple-Effect Distillation The steam is
generated under high pressure and has a higher temperature. This steam is used to heat the
second station working at a lower pressure. The steam is thereby condensed giving off its heat of
condensation. This cycle can be repeated for a number of stations, usually four to six.

125
 THERMO-COMPRESSION DISTILLATION
Different contaminants like particles, ions, endotoxins and other biological
substances can be carried over in unevaporized water droplets together with
the steam. To avoid this it is essential to have efficient separation systems.
Bigger drops can effectively be removed by gravity separation when the
steam has a low velocity. Drops will return to the system as pre-heated feed
water to the next effect. The steam can also be accelerated and guided in a
tangential flow through a cyclone. The centrifugal force, in a high velocity cyclone, is
over 500 G and will force droplets bigger than approximately 1 μm towards the outer
tube wall from which they will flow down to the drain and go over as feed water
to the next effect. It is also an advantage if the steam changes direction through the
separation system. To increase the safety a combination of the different separation
systems is often used.

126