BỆNH THIẾU HỤT FUMARASE

1. Giới thiệu

- Thiếu hụt Fumarase, Fumerase là gì ? Fumarase là một loại enzyme xúc tác quá trình
khử hydrat thuận nghịch của fumarate và malate, đóng vai trò quan trọng trong chu
trình Krebs – một chu trình cung cấp năng lượng cho tế bào và cơ thể. Từ đó, bệnh
thiếu hụt Fumarase hay còn được gọi là thiếu hụt Hydratase Fumarate là một rối loạn
vô cùng nguy hiểm nhưng lại rất hiếm gặp. Sự hiếm gặp này có thể được lý giải do
bệnh được di truyền kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường, tức là cần có đầy đủ cả 2
allele lặn thì mới bộc phát bệnh, hay do mức độ nguy hiểm của bệnh khiến các bệnh
nhân mắc phải thường chết từ rất sớm (các bệnh nhi thường chỉ sống được vài tháng).

- Sự thiếu hụt Fumarase (Fumarase defficiency) lần đầu được mô tả vào năm 1983 bởi
Whelan, người đã báo cáo về axit fumaric niệu ở một cặp anh em trưởng thành bị
chậm phát triển trí tuệ và suy giảm khả năng nói. Sự suy giảm enzyme (enzyme
defect) được khám phá 3 năm sau đó bởi Zinn vào năm 1986 ở hình ảnh lâm sàng của
một bệnh nhân bệnh não lâm sàng khởi phát sớm (early-onset severe encephalopathy).
Chẩn đoán phân tử đầu tiên được công bố năm 1994 bởi Bourgeron. Chung chung, căn
bệnh được đặc trưng bởi bệnh não khởi phát sớm kèm theo động kinh và giảm trương
lực cơ (hypotonia), và bài tiết nhiều acid fumaric. Ngoài ra còn có những trường hợp
nhẹ hơn. Vào năm 2002, đột biến gene dị hợp tử (heterozygous gemline mutation) của
FH được mô tả ở những bệnh nhân có nhiều u mạch máu ở da và từ cung (multiple
cutaneous and uterine leiomyomas).

2. Biểu hiện bệnh:

- Thiếu hụt Famarase là tình trạng ảnh hưởng chủ yếu lên hệ thần kinh, đặc biệt là não
bộ. Vì vậy, ở não, căn bệnh thiếu hụt này có thể gây ra các hiện tượng như cấu trúc
não bất thường, teo não (cerebral atrophy), não thất to (elarged
ventricles/ventriculomegaly), thể chai mỏng (thinning of the corpus callosum), thân
não nhỏ bất thường (abnormally small brain stem); các dị tật não gồm đa nang hai bên
(bilateral polymicrogyria), không có tiêu thể (absence of the corpus callosum), và
khiến cho bệnh nhân mất khả năng giao tiếp (nonverbal and nonambulatory) hay khả
năng đi lại, suy giảm trí tuệ, suy giảm nhận thức.

- Vì thiếu hụt Famarase biểu hiện từ rất sớm, vậy nên, những trẻ sơ sinh khi mắc phải
sẽ có thể bị đầu nhỏ (microcephaly), chậm phát triển nghiêm trọng (serve
developmental delay), giảm trương lực cơ (hypotonia), không thể tăng cân, tăng
trưởng (failure to thrive). Một số trường hợp khác bị động kinh, khuôn mặt bị dị hình
như trán lồi (fontal bossing), tai thấp (low-set ears), hàm nhỏ (micrognathia), hai mắt
xa nhau (ocular hypertelorism), sóng mũi lõm (depressed nasal bridge). Kèm theo đó
là một số bệnh lý như gan, lá lách phình to (hepatosplenomegaly) thừa hồng cầu
(polycythemia) thiếu hụt bạch cầu (leukopenia) ở trẻ sơ sinh. Các bệnh nhi thường chỉ
sống được vài tháng hoặc một số trường hợp tới trước tuổi trưởng thành .
- Đối với những người mang 1 bản sao đột biến của FH trong mỗi tế bào có xu hướng
phát triển các khối u lành tính chứa các mô trơn trong da và tử cung (nữ giới)
(leiomyomas), gia tăng nguy cơ ung thư thận (bệnh u bạch cầu di truyền và ung thư tế
bào thận – hereditary leiomyomatosis and renaal cell cancer HLR)

3. Cơ chế biểu hiện ở mức độ di truyền:

- Thiếu hụt Fumarase gây ra bởi đột biến trong gene FH, có vị trị locus 1q43, tức nằm
trên NST thứ nhất, vùng 4 băng 3. Thiếu hụt Fumarase do gene này khi đột biến không
thể hiện ra ngay ở đời đầu mà thường di truyền cho đời con theo kiểu lặn trên NST
thường. Giả sử gene này ở điều kiện bình thường quy định tổng hợp enzyme Fumarase
mang tính trội, tức là AA , thì khi đột biến xảy ra sẽ khiến cho gene trở thành dị hợp
tử, tức là Aa, nếu người mang gene FH đột biến này gặp gỡ, yêu và sinh con với một
người Aa tương tự thì đời con sẽ có tỉ lệ kiểu gene 1AA: 2Aa: 1aa, và nếu con mang
kiểu gene đồng lặn aa tức mắc bệnh. Đi sâu hơn về vấn đề đột biến gene FH, hầu hết
các biến thể đáng chú ý có liên quan đến đầu C của enzyme FH, có tổng 281 biến thể
đã được báo cáo, người ta khảo sát các kiểu đột biến gene trên 26 bệnh nhân mắc phải
thiếu hụt fumarase (fumarase deficiency), phần lớn người bệnh 7/26 người đều có
dạng đột biến c.1431_1433dup hay p.Lys477dup, chiếm tỉ lệ thứ hai là c.1127A>C
hay p.Gln376Pro chiếm 5/26 và vân vân,.. Tuy xuất hiện với tỉ lệ lớn nhưng người ta
vẫn chưa nắm được cụ thể hệ quả của biến thể p.Lys477dup này lên cơ thể người.

 Cơ chế biểu hiện mức độ phân tử:

- Gene FH quy định mã hóa một enzyme bản chất protein tên là Fumarase, enzyme này
có chức năng xúc tác cho phản ứng biến đổi thuận nghịch Fumalate thành Malate,
tham gia vào chu trình Krebs, sản xuất nguồn năng lượng ban đầu cho tế bào. Vì vậy,
khi sự thiếu hụt Fumarase xảy ra, Fumalate sẽ không thể chuyển hóa thành Malate và
gây cản trở chu trình Krebs, dẫn tới hậu quả tiêu cực cho quá trình phát triển, đặc biệt
là não bộ, ngoài ra còn là một số tình trạng như nồng độ axit fumaric cao trong nước
tiểu
4. Chẩn đoán
5. Phương pháp phòng ngừa và điều trị
 Phương pháp phòng ngừa:
- Đánh giá những người thân có nguy cơ mắc bệnh: (Nếu biết các biến thể gây bệnh FH
trong gia đình, thì nên xem xét cung cấp xét nghiệm di truyền phân tử cho những
người thân có nguy cơ mắc bệnh leiomyomat di truyền và ung thư tế bào thận.)
- Các ttrường hợp cần tránh :
+Chế độ ăn ketogenic thường được coi là chống chỉ định để điều trị chứng động
kinh liên quan đến thiếu hụt FH hoặc các khiếm khuyết enzym khác trong chu
trình axit Krebs tricarboxylic.
 Điều trị
- Sự thiếu hụt malate ở bệnh nhân do enzym fumarase không thể chuyển fumarate thành
malate, do đó điều trị bằng axit malic đường uống cho phép chu trình Krebs tiếp tục và
cuối cùng tạo ra ATP
- Nghe ánh giá và xử trí bởi bác sĩ thần kinh nhi khoa để điều trị cơn động kinh
- Lắp Ống thông dạ dày để tối ưu hóa dinh dưỡng và ngăn ngừa tình trạng hít thở không
thông ở trẻ kém trương lực hoặc hôn mê
- Vật lý trị liệu để giảm thiểu co giật
- Quản lý cong vẹo cột sống bằng bác sĩ chỉnh hình.
- Chẩn đoán
- Hội chứng thiếu hụt fumarase thường được chẩn đoán dựa trên các triệu chứng sau:
- -Những trường hợp mắc bệnh nghiêm trọng về não ở trẻ sơ sinh hay những bệnh
nhi(Neonatal and early-infantile severe encephalopathy), có thể bao gồm chứng kén
ăn(poor feeding),giảm trương lực hay còn được gọi là hội chứng trẻ mềm
oặt(hypotonia) và giảm nhận thức(lơ mơ, mê, hôn mê(lethargy, stupor, coma).
- -Động kinh, xảy ra ở nhiều trường hợp mắc bệnh nhưng không phải tất cả các cá nhân
bị bệnh thiếu furamase đều sẽ bị động kinh.(seizure)
- -Ngoài ra còn có thể xảy ra ở các cá nhân có biểu hiện suy giảm trí tuệ,phát triển
chậm.( intellectual disability / developmental delay)
- -Còn có một vài đặc điểm ngoại hình để nhận biết bệnh nhân bị bệnh thiếu fumarase
như:Khuôn mặt bị biến dạng bao gồm bướu trán, trán nhô( frontal bossing), xương
mũi phẳng(depressed/low nasal bridge, saddle nose), khoảng cách giữa 2 mắt bị xa
nhau(widely spaced eyes).