Hiệu ứng Warburg

Các tế bào bình thường nhận được ATP, một nguồn năng lượng thiết yếu cho sự
tồn tại của tế bào, từ cả quá trình đường phân và OXPHOS của ty thể. Năm 1923,
Otto Warburg và Seigo Minami [3] nhận thấy tỷ lệ đường phân cao trong các mô
khối u được nuôi cấy, được đặc trưng bởi sự tăng hấp thu glucose và sản xuất quá
nhiều lactate ngay cả khi có oxy (đường phân hiếu khí). Họ ủ các lát u gan chuột
trong dung dịch Ringer và nhận thấy sự gia tăng nồng độ lactate được tính từ sự
gia tăng CO2 trong 30 phút của ủ. Tốc độ sản xuất lactate từ lát cắt khối u gan lớn
hơn 70 lần so với ở mô gan, thận và tim bình thường [54]. Warburg [4] cũng cho
thấy, trong một mô hình chuột, động mạch nuôi khối u có lượng lactate thấp hơn
và lượng glucose cao hơn so với tĩnh mạch dẫn lưu từ mô khối u. Hành vi sản xuất
lactate, ham thích glucose này của các tế bào khối u bất kể lượng oxy sẵn có được
Efraim Racker đặt tên là “hiệu ứng Warburg” vào năm 1972 [55].
Một trong những thành phần quan trọng của hoạt hóa đường phân và ức chế
OXPHOS là yếu tố gây giảm oxy 1α (HIF-1α) [58], ban đầu được xác định là một
yếu tố phiên mã quan trọng để tế bào thích ứng với điều kiện thiếu oxy. HIF-1α tạo
ra hầu hết các enzym đường phân, bao gồm hexokinase 2, pyruvate kinase M2
(PKM2) và LDHA. HIF-1α cũng kích hoạt sự biểu hiện của chất vận chuyển
glucose (GLUT) 1 và GLUT3 và chất vận chuyển lactate MCT4. HIF-1α kích hoạt
pyruvate dehydrogenase (PDH) kinase 1,
phosphoryl hóa và bất hoạt PDH, enzyme chuyển pyruvate thành acetyl coenzyme
A (acetyl-CoA), là chất cần thiết cho chu trình TCA.
Warburg và Minami [3] đã quan sát gần một thế kỷ trước rằng ung thư loại
Warburg được đặc trưng bởi sự sản xuất quá mức và tích tụ lactate. Khối u là một
tập hợp không đồng nhất của các tế bào bình thường, tế bào ung thư, tế bào miễn
dịch và mạch máu. Ngay cả trong số các tế bào ung thư, một số là glycolytic và
một số khác là oxy hóa trong bối cảnh của quá trình chuyển hóa mạch máu và ưu
tiên. Lactate ngoại bào được bài tiết từ các tế bào đệm đường phân trong mô khối u
có thể bị các tế bào ung thư oxy hóa lân cận tiếp nhận, thông qua MCT, và được
chuyển đổi thành pyruvate để tham gia vào chu trình TCA, tạo ra các chất cho điện
tử, chẳng hạn như NADH và flavin adenine dinucleotide giảm để hỗ trợ chuỗi vận
chuyển điện tử (ETC) để sản xuất ATP. Kiểu giao tiếp hai thành phần này của quá
trình chuyển hóa khối u được gọi là “hiệu ứng Warburg ngược” vì quá trình đường
phân hiếu khí diễn ra trong nguyên bào mô đệm của khối u chứ không phải tế bào
ung thư [59]. Các loại oxy phản ứng ty thể (ROS) được tạo ra bởi hoạt động ETC
của các tế bào Warburg ngược được giải phóng vào tế bào và ức chế prolyl
hydroxylase (PHD) thông qua phản ứng Fenton và ngăn chặn sự phân hủy của
HIF-1α [60]. Sự ổn định của HIF-1α kích hoạt quá trình phiên mã của các gen
đường phân, do đó chuyển đổi các tế bào oxy hóa thành các tế bào đường phân.
Lactate có thể thúc đẩy sự ổn định HIF-1α bằng cách ức chế hoạt động của PHD.
Pyruvate có nguồn gốc từ lactate ức chế cạnh tranh alpha-ketoglutarate, một đồng
yếu tố PHD, khỏi liên kết với PHD [61]. Các phát hiện gần đây chỉ ra rằng điều
hòa trước lactate cũng tạo tiền đề cho các nguyên bào sợi bình thường chuyển từ
OXPHOS sang đường phân thông qua các cơ chế bao gồm ổn định HIF-1α qua
trung gian ROS [62]. PKM2 là một enzym giới hạn tốc độ xúc tác chuyển đổi
phosphoenolpyruvate thành pyruvate. Hoạt động của enzym PKM2 được điều
chỉnh một cách toàn diện bởi kiểu oligomerization. Tetramer PKM2 hoạt động
mạnh hơn về mặt enzym so với dạng dimer của PKM2. Tuy nhiên, dimer PKM2
hoạt động như một chất đông hóa phiên mã, có thể chuyển vị vào nhân và thúc đẩy
sự biểu hiện của các gen pro-glycolytic qua trung gian HIF-1α như LDHA sản xuất
lactate [63]. Do đó, lactate, sản phẩm cuối cùng của quá trình đường phân không
độc tính, tiếp tục kích hoạt quá trình đường phân thông qua sự hoạt hóa của HIF-
1α. Ngoài tình trạng thiếu oxy, sự gia tăng một số chất trung gian chuyển hóa,
chẳng hạn như succinate, fumarate và lactate, tạo điều kiện ổn định HIF-1α. Cơ
chế hoạt hóa HIF-1α không phụ thuộc vào oxy hiện nay được gọi là thiếu oxy
giả [64].