VIÊN NÉN PARACETAMOL 500 mg CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO

I. Nghiên cứu công thức:

1. Tổng quan hoạt chất:
- CTHH: C8H9NO2
- Phân tử lượng: 151,163 g/mol

- Tính chất vật lý:

● Nhiệt độ nóng chảy 169 0C
● Tỷ trọng: 1,263 g/cm3
● Bột kết tinh trắng, không mùi, vị đắng nhẹ. Paracetamol tinh khiết ổn định đến 45 0C.
● Hơi tan trong nước, rất khó tan trong cloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch
kiềm, ethanol 96%. Dung dịch bão hòa có pH = 5,5 – 6,5.
- Tính chất hóa học:
● Nhóm –OH phenol làm cho chế phẩm có tính acid và khi tác dụng với dung dịch muối sắt (III) cho
màu tím.
● Thủy phân trong HCl tạo p-aminophenol (PAP), cho phản ứng với K 2Cr2O7 (tính khử của –OH
phenol: màu tím chậm xuất hiện và không chuyển sang đỏ), với NaNO2/HCl và β–naphtol (cho tủa đỏ).
● Ứng dụng: Hạ sốt, giảm đau, kháng viêm yếu.
2. Lựa chọn dạng bào chế:

Ưu điểm Nhược điểm

- Thường dùng đường uống, rất thuận tiên với - Viên phóng thích tức thời thường đơn liều,
liều chính xác và an toàn [1]. Đã được chia liều 1 có tác dụng ngắn thường trong khoảng 4 – 8 giờ,
lần tương đối chính xác [2]. nên phải dùng nhiều lần trong ngày để duy trì tác
dụng [1].
- Viên nén nhỏ gọn, thể tích ít, ở thể rắn, dễ
cầm nắm, mang theo người. - Không phải tất cả các dược chất đều bào chế
được thành dạng viên nén (hoạt chất lỏng, dễ bay
- Dễ nhận biết qua hình dạng, màu sắc, logo,
hơi, dễ chảy lỏng; hoạt chất dễ nổ; hoạt chất không
chữ số trên viên, … [1].
ổn định đường tiêu hóa hoặc mất tác dụng do
- Dễ che giấu mùi vị khó chịu của hoạt chất do chuyển hóa lần đầu qua gan) [1].
có giai đoạn nén hoạt chất với các tá dược giúp hạn
chế bớt mùi vị.

- Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn thuốc

dạng lỏng, dạng bột (do hạn chế được sự tiếp xúc - Sau khi dập viên, do chịu tác dụng của lực
của hoạt chất với các yếu tố thúc đẩy phản ứng phân nén, và có thể cả tá dược diện tích tiếp xúc của dược
hủy như oxy, không khí, nước hoặc ẩm). chất với môi trường hòa tan giảm rất nhiều, do đó
với dược chất khó tan hoặc ít tan, SKD của thuốc có
- Áp dụng nhiều công nghệ tiên tiến giúp bảo thể giảm khá nhiều [2].
vệ hoạt chất như bao chống ẩm, bao tan trong ruột,
hoặc các công nghệ kiểm soát giải phóng hoạt chất - SKD viên nén thay đổi thất thường do trong
giúp kéo dài thời gian tác dụng hoặc khu trú tác quá trình bào chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến
dụng tại đích. độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng
 - Đa số hoạt chất có thể sản xuất được ở dạng dược chất của viên như: Độ ẩm, nhiệt độ, tá dược,
thuốc viên và viên nén thường được sản xuất ở quy lực nén,… [2].
mô công nghiệp, tự động hóa, dễ kiểm soát chất - SKD của viên nén dùng nguyên vẹn thường
lượng và giá rẻ [1]. kém hơn các loại thuốc rắn khác, đồng thời bị ảnh
- Dễ đầu tư sản xuất lớn, do đó giá thành giảm hưởng bởi nhiều yếu tố và có thể thay đổi theo thời
[2]. gian. Do vậy, nếu không nghiên cứu kỹ thuật bào
chế đầy đủ thì hiệu quả điều trị của thuốc sẽ kém
hoặc không ổn định [1].

- Hoạt chất gây tác dụng phụ đường tiêu hóa

(kích ứng, viêm loét, chảy máu, gây nôn…) như kali
- Diện sử dụng rộng: Dùng theo nuốt, nhai, iodid, morphin, emetin [1].
ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch hay hỗn dịch
- Khi uống viên tan rã có thể tạo ra vùng có
[2].
nồng độ đậm đặc gây kích ứng, viêm loét, chảy máu
- Người bệnh dễ sử dụng: Phần lớn dùng theo niêm mạc đường tiêu hóa: aspirin, vitamin C [1].
đường uống, trên mặt viên có thể có ký tự để nhận
biết tên sản phẩm [2]. - Khó sử dụng cho một số đối tượng như trẻ
em, người hôn mê phản xạ nuốt kém, khó nuốt,
người có vấn đề tại đường tiêu hóa [1].

3. Lựa chọn tá dược:

- Khi dập viên hay bị bong mặt, sứt cạnh => Cần cho thêm các tá dược ít đàn hồi để cải thiện độ chịu nén
như Avicel, lactose, tinh bột biến tính (sách Kỹ thuật và bào chế inh dược học 2)

Tá dược sử dụng Nồng độ Công dụng Đặc điểm

Avicel 101 20 - 90% Tá dược độn Tá dược độn đa năng vì có tính dính, rã, trơn,
có thể dùng dập thẳng với một số hoạt chất
Tá dược rã
hoặc xát hạt khô, hạt ướt [1]
Tá dược dính
Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên dễ
rã do có khả năng hút nước, ở tỷ lệ 10%
trong viên đã thể hiện tính chất rã tốt, kết
hợp được vừa rã vừa dính [2].
Ưu điểm: viên dập với avicel dễ đảm bảo độ
bền cơ học, độ mài mòn thấp, không cần
dùng lực nén cao. Avicel dễ tạo hạt, hạt dễ
sấy khô, dược chất dùng ở liều thấp và chất
màu dễ phân bố đều trong khối hạt và khối
viên [2].
Nhược điểm: Viên chứa nhiều Avicel khi
bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do
hút ẩm [2].
Natri croscarmelose 0,5 - 5% Tá dược siêu rã Dùng làm tá dược rã tùy thuộc vào khả năng
trương nở trong nước [2].
Aerosil 200 0,1 - 1% Tá dược trơn Bột rất mịn và nhẹ nên khả năng bám dính
bề mặt hạt rất tốt. Tác dụng chính là điều hòa
sự chảy của bột hoặc hạt, ít ảnh hưởng đến
khả năng giải phóng dược chất của viên [2].
Ưu điểm: chống ma sát (chủ yếu là ma sát
giữa viên và thành cối sinh ra khi dập viên),

Magnesium stearate 0,25 - 5%
PVP K30 0,5 - 5%
Cồn 70%
Dùng cồn cao (90%)
thì cồn dễ bay hơi,
PVP không dính đều
hết khối bột, dẫn đến
hạt tạo ra xốp, không
rắn chắc 🡪 dùng cồn
70%
chống dính, điều hòa sự chảy, làm cho mặt
viên bóng đẹp [2].
Nhược điểm: phần lớn tá dược trơn là những
chất sơ nước, làm cho viên khó thấm nước,
do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của
viên. Đồng thời một lượng quá thừa tá dược
trơn sẽ làm cho viên khó đảm bảo độ bên cơ
học 🡪 Cần chọn tỉ lệ thích hợp [2]
Tá dược trơn Tá dược trơn thông dụng, có tác dụng giảm
ma sát và chống dính. Có khả năng bám dính
tốt [2].
Ưu và nhược điểm: tương tự như aerosil 200.
Tá dược dính Độ dính rất cao. Tan trong cả nước và
Chất trợ tan làm ethanol [1].
phóng thích hoạt Ưu điểm: Dính tốt, ít ảnh hưởng đến thời
chất nhanh [1]. gian rã của viên, hạt dễ sấy khô. Với dược
chất sơ nước, ít tan trong nước, PVP có khả
năng cải thiện tính thấm và tính tan của dược
chất [2].
Nhược điểm: PVP háo ẩm, viên chứa nhiều
PVP dễ thay đổi thể chất trong quá trình bảo
quản [2].
- Dung môi cho tá Làm ẩm khối bột, xát qua rây tạo hạt cốm
dược dính trung gian trong phương pháp xát hạt ướt.
Tạo độ kết dính tốt hơn do phân tử chất dính
dễ xâm nhập vào các khoảng xốp của bột
thuốc, tạo lớp đệm liên kết các thành phần và
trạng thái lỏng thường có lực hút mao dẫn
mạnh hơn [1].
Không phải tá dược dính đúng nghĩa, nhưng
khi dùng kết hợp tá dược dính trong từng
trường hợp cụ thể để xát hạt ướt, chúng giúp
hòa tan một số chất, liên kết bột thành hạt và
cho độ ẩm thích hợp, lưu lại trong hạt sẽ
giúp dập viên dễ hơn [1].

4. Công thức khảo sát:

- Khối lượng viên trên thị trường: 700 mg
- 45 viên ước tính: 31.4775 g 🡪 1 viên: 6,995 g
Công thức Tỷ lệ sử dụng Hàm lượng cho 45 viên Hàm lượng cho 1 viên
Paracetamol 69.3% 22.5 g 0,5 g
Avicel 101 19.4% 6.3 g 0,14 g
Natri 2.92% 0.945 g 0,021 g
croscarmelose
Aerosil 200 0.48% 0.1575 g 0,0035 g
 Magnesium 0.97% 0.315 g 0,007 g
stearate
PVP K30 6.93% 2.25 g 0.05 g
Cồn 70% vđ (dd PVP 21 ml 0.46 ml
K30 10.8%)
Tổng khối bột 100 % 32.4675 g 0.7215 g

II. Công thức hoàn chỉnh

Công thức Tỷ lệ sử dụng Hàm lượng cho 1 viên
Paracetamol 69.3% 0,5 g
Avicel 101 19.4% 0,14 g
Natri croscarmelose 2.92% 0,021 g
Aerosil 200 0.48% 0,0035 g
Magnesium stearate 0.97% 0,007 g
PVP K30 6.93% 0,05 g
Cồn 70% vđ (dd PVP K30 0.46 ml
10.8%)
Tổng khối bột 100 % 0.7215 g
III. Quy trình bào chế
1. Phương pháp điều chế:
Xát hạt ướt vì paracetamol là bột tơi xốp, khó liên kết 🡪 xát hạt ướt [2].

Ưu điểm Nhược điểm

- Sử dụng tá dược rẻ tiền nhưng cốm vẫn chịu - Chịu tác động của ẩm và nhiệt (khi sấy hạt),
nén, viên bền chắc, đạt chất lượng theo yêu cầu [1]. có thể làm giảm ổn định của dược chất [2].
- Đảm bảo độ bền cơ học cho viên [2]. - Quy trình kéo dài trải qua nhiều công đoạn,
tốn mặt bằng và thời gian sản xuất (nếu xát hạt qua
- Tăng độ trơn chảy và khả năng chịu nén của
rây) [2].
khối bột.
- Dễ phân phối dược chất trong viên nên đảm
bảo độ đồng đều khối lượng và hàm lượng [2].
- Tăng khả năng thấm ướt của hạt.
- Giảm độ xốp của khối bột và giảm bụi trong
quá trình dập viên.
- Máy, thiết bị: cho phép sử dụng dụng cụ,
máy móc linh động, có thể kết hợp công cụ thô sơ
đơn giản để sản sản xuất, đến sử dụng các máy móc
đa năng hiện đại để làm hạt cho năng suất cao, chất
lượng tốt [1].

2. Quy trình bào chế

Bước 1: Xử lý dụng cụ:
- Rửa tráng dụng cụ pha chế bằng nước cất.
 - Tiệt trùng cối chày bằng cồn.
Bước 2: Chuẩn bị nguyên liệu:
- Cân nguyên liệu trên giấy cân.
- Pha dung dịch PVP K30 trong cồn: Pha 2.5 g PVP K30 trong 10 ml cồn 70% (dung dịch PVP 25%).
Bước 3: Trộn bột kép
- Trộn đồng nhất: Paracetamol, Avicel 101, Natri croscarmelose, aerosil-200 theo nguyên tắc đồng lượng
trong cối sứ.
Bước 4: Xát cốm ướt
- Cho từ từ PVP K30 trong cồn đã pha vào khối bột để làm ẩm. Vì dung dịch PVP K30 nồng độ cao nên phải
thêm từ từ lượng cồn 70% vào khối bột để làm ẩm khối bột.
- Lượng dung dịch PVP K30 25% đã thêm vào khối bột là 9 ml (tương đương 2.25 g PVP K30).
- Lượng cồn 70% đã thêm vào khối bột để tăng khả năng làm ẩm là 12 ml.
- Xát hạt qua rây 1.5 mm tạo hạt cốm.
Bước 6: Sấy hạt và sửa hạt
- Trải đều cốm ra khay, sấy cốm ở nhiệt độ 55 0C trong 30 phút. Cảm quan: hạt cốm không đồng đều, có
nhiều vụn, không thành hình hạt cốm rõ ràng
- Sửa hạt qua rây 1 mm.
Bước 7: Thêm tá dược trơn – bóng
- Trộn đều với Magnesium stearate
Bước 8: Đo tính trơn chảy khối cốm
- Đo góc nghỉ α = 290 (nhỏ hơn 350) => đạt chỉ tiêu độ trơn chảy.
Bước 9: Đóng gói:
- Bao bì kín.
IV. Tiêu chuẩn chất lượng
1. Thuốc viên nén
Theo dược điển Việt Nam V, phụ lục 1.20, tập 2, trang PL – 28 [3].
1.1. Tính chất
Viên rắn. mặt viên nhẵn hoặc lồi, trên mặt có thể có rãnh, chữ hoặc ký hiệu, cạnh và thành viên lành lặn.
Viên không bị gãy vỡ, bờ vụn trong quá trình bảo quản, phân phối và vận chuyển.
1.2. Độ rã
Nếu không có chỉ dẫn gì khác, viên nén phải đạt yêu cầu về độ rã qui định, được thử theo Phụ lục 11.6 Phép
thử độ rã của viên nén và nang.
Viên nén và viên bao đã thử độ hòa tan với tất cả các dược chất có trong thành phần thì không phải thử độ rã.
1.3. Độ đồng đều khối lượng
Thử theo Phụ lục 11.3 Phép thử độ đồng đều khối lượng. Viên nén và viên bao đã thử độ đồng đều về hàm
lượng với tất cả các dược chất có trong thành phần thì không phải thử độ đồng đều khối lượng.
1.4. Bộ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)
Nếu không có chỉ dẫn khác, viên nén có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % (kl/kl) phải thử độ
đồng đều hàm lượng. Đối với viên nén có từ 2 dược chất trở lên, chỉ áp dụng yêu cầu này với thành phần có hàm
lượng nhỏ như qui định ở trên.
 1.5. Độ hòa tan
Yêu cầu được chỉ ra trong chuyên luận riêng. Phương pháp thử được ghi trong chuyên luận. Phép thử độ hòa
tan của dạng thuốc rắn phân liều ( Phụ lục 11.4).
1.6. Định lượng và các yêu cầu kỹ thuật khác
Thử theo qui định trong chuyên luận riêng.
1.7. Bảo quản – ghi nhãn
Thuốc viên nén phải đựng trong bao bì kín, chống ẩm và chống va chạm cơ học. Ghi nhãn theo qui định. Nếu
là viên bao cần phải ghi rõ: Bao đường, bao phim hay bao tan trong ruột.
2. Viên nén paracetamol
Theo dược điển Việt Nam V, tập 1, trang 731 - 732 [3].
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau
đây:
2.1. Hàm lượng paracetamol
C8H9NO2 từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.
2.2. Định tính
Lắc một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,5 g paracetamol với 20 ml aceton (TT), lọc, bay hơi dịch lọc
đến khô, sấy cắn ở 105 °C. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cắn thu được phải phù hợp với phổ hồng
ngoại đối chiếu của paracetamol.
2.3. Độ hòa tan
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
Môi trường hòa tan: 900 ml đệm phosphat chuẩn pH 5,8 (TT).
Tốc độ quay: 50 r/min.
Thời gian: 45 min.
Cách tiến hành: Sau thời gian hòa tan qui định, lấy một phần dịch hòa tan, lọc. Pha loãng dịch lọc bằng dung
dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) để được dung dịch có nồng độ paracetamol khoảng 7,5 μg/ml. Đo độ hấp thụ (Phụ
lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại 257 nm, mẫu trắng là dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT).
Tính hàm lượng paracetamol hòa tan theo A (1 %,1 cm). Lấy 715 là giá trị A (1 %, 1 cm) của paracetamol ở bước
sóng 257 nm.
Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng paracetamol, C8H9NO2, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong
45 min.
2.4. Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng và tránh ánh sáng.
Pha động: hỗn hợp gồm 250 thể tích methanol (TT) có chứa 4,6 g/l dung dịch tetrabutylamoni hydroxyd 40
%, 375 thể tích dung dịch dinatri hydrophosphat 0,05 M và 375 thể tích dung dịch natri dihydrophosphat 0,05 M.
Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng bột viên tương đương với khoảng 0,2 g paracetamol vào bình định
mức 10 ml, thêm 8 ml pha động, lắc siêu âm, thêm pha động vừa đủ thể tích, lắc đều, lọc.
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 20,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml
dung dịch thu được thành 20,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (2): Chứa 0,002 % 4-aminophenol (TT) và 0,002 % paracetamol chuẩn trong pha động.
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng dung dịch chứa 0,02 % 4’-cloroacetanilid (TT) trong methanol (TT) bằng
pha động để thu được dung dịch chứa 0,00002 % 4’-cloroacetanilid.
 Điều kiện sắc ký: Cột thép không gỉ (25 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5μm). Cột Zorbax Rx C8 là
phù hợp.
Nhiệt độ cột: 35 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 245 nm.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa 2 pic
tương ứng với 4-aminophenol và paracetamol không nhỏ hơn 4,0. Tiến hành sắc ký dung dịch thử với thời gian
bằng 12 lần thời gian lưu của pic paracetamol.
Yêu cầu:
Trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử: Pic tương ứng với 4-aminophenol không được có diện tích lớn hơn
diện tích pic 4-aminophenol thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %). Pic tương ứng với 4’-
cloroacetanilid không được có diện tích lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (10
ppm). Bất kỳ pic tạp nào khác không được có diện tích lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (1) (0,25 %).
2.5. Định lượng
Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình của bột thuốc trong nang và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác
một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,150 g paracetamol cho vào bình định mức 200 ml, thêm 50 ml dung
dịch natri hydroxyd 0, 1 M, thêm 100 ml nước và lắc kỹ 15 min. Thêm nước đến định mức, lắc đều. Lọc, loại bỏ 20
ml dịch lọc đầu Pha loãng 10,0 ml dịch lọc thành 100,0 ml với nước. Lấy chính xác 10 ml dung dịch này cho vào
bình định mức dung tích 100 ml, thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M. Pha loãng với nước đến định mức.
Đo độ hấp thụ ánh sáng (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 257 nm, cốc đo dàỵ 1 cm. Dùng dung
dịch natri hydroxyd 0 ,01 N làm mẫu trắng.
Tính hàm lượng paracetamol, C8H9NO2 , theo A(1%, 1 cm). Lấy 715 là giá trị A (1%, 1cm), ở bước sóng 257
nm.
2.6. Bảo quản
Để nơi mát, trong đồ đựng kín, tránh ánh sảng.
V. Quy trình thử độ hòa tan:
a) Quy trình:

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

Môi trường hòa tan: 500 ml đệm phosphat chuẩn pH 5,8 (TT).

Tốc độ quay: 50 r/min.

Thời gian: 45 min.

Cách tiến hành:

- Cân 360.75 mg khối cốm paracetamol (tương đương 250 mg paracetamol) vào cốc đo đã có môi trường hòa
tan (thêm môi trường hòa tan vào cốc bằng ống đong, cho chảy thành dòng chạm thành cốc để tránh tạo bọt
khí).
- Sau thời gian hòa tan qui định, lấy một phần dịch hòa tan ra ngoài bằng xylanh. Sau đó tháo kim và gắn đầu
lọc vào xylanh để lọc dung dịch vào becher.
- Hút 1 ml dịch hòa tan pha loãng vừa đủ với 50 ml dung dịch đệm phosphate pH 5.8 (TT) để được dung dịch
có nồng độ paracetamol khoảng 10 μg/ml.
 - Đo độ hấp thụ của dung dịch thu được ở bước sóng cực đại 257 nm, mẫu trắng là dung dịch đệm phosphate
pH 5.8 (TT). Tính hàm lượng paracetamol hòa tan theo A (1 %,1 cm). Lấy 715 là giá trị A (1 %, 1 cm) của
paracetamol ở bước sóng 257 nm.

Yêu cầu: Không ít hơn 75 % (Q) lượng paracetamol, C8H9NO2, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 45
min.

b) Kết quả:
-
VI. Nhận xét thành phẩm
VII. Đề xuất cải tiến sản phẩm
VIII. Tài liệu tham khảo
1. Nghiệm PTLQ, Hóa THV. Bào chế và Sinh dược học 2. Hà Nội2007.
2. Minh VX, Long NV. Kỹ thuật bào chế và Sinh dược học các dạng thuốc II. Hà Nội2004.
3. Dược điển Việt Nam V.