Tối ưu điều trị khi đái tháo đường phối hợp

với bệnh tim mạch:

Cập nhật các khuyến cáo mới nhất

PGS.TS. Tạ Văn Bình.

Chủ tịch Hội người giáo dục bệnh đái tháo đường Việt nam
Viện Đái tháo đường và Rối loạn chuyển hóa-Đại học Y Hà nội

1
 Nội dung

1. Diễn tiến bệnh Đái tháo đường typ2 gắn liền với biến
chứng tim mạch
2. Thử nghiệm nền tảng hình thành quan điểm điều trị
hiện tại
3. Cập nhật khuyến cáo mới nhất năm 2018
 ĐTĐ gây ra biến chứng mạch máu lớn và vi
mạch: do rối loạn chức năng nội mô

MI
Remodelling – hypertrophy
Heart failure

Peripheral artery disease

Remodelling – plaque TIA, stroke
Aortic aneurysm

Overt proteinuria
Microalbuminuria/mild insufficiency End-stage renal failure

Normal conditions Risk factors Subclinical organ factors Clinical events

Endothelial function

MI = myocardial infarction; TIA = transient ischaemic attack.

Adapted from: Versari D, et al. Diabetes Care 2009;32(Suppl 2):S314S321.
 Diễn tiến tự nhiên của bệnh ĐTĐ typ 2

Số năm từ lúc -10 -5 0 5 10 15

chẩn đoán
Khởi Chẩn đoán
phát

Đề kháng insulin
Tiết insulin

ĐH sau ăn

ĐH đói Các biến chứng mạch máu nhỏ

Các biến chứng mạch máu lớn
Tiền ĐTĐ ĐTĐ típ 2

Biến chứng mạch máu lớn có thể xuất hiện Sources:

trước thời điểm chẩn đoán ĐTĐ typ 2 Ramlo-Halsted BA et al. Prim Care. 1999;26:771-789
Nathan DM et al. NEJM 2002;347:1342-1349
Kỳ vọng sống giảm 12 năm ở BN ĐTĐ và tiền căn tim mạch*

60 yrs
End of life

No diabetes

Diabetes –6 yrs

yrs
Diabetes + MI –12

In this case, CVD is represented by MI or stroke

*Male, 60 years of age with history of MI or stroke
CVD, cardiovascular disease; MI, myocardial infarction 6
The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52
Mục tiêu kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch

Hút thuốc • Không hút thuốc dưới bất kỳ hình thức nào

• BMI 20-25 kg/m2

Cân nặng
• Vòng bụng <94cm (nam) hoặc 90cm (nữ)

Huyết áp • <140/90 mmHg

• Nguy cơ rất cao: <1.8 mmol/L (<70mg/dL)

LDL-C • Nguy cơ cao: <2.6 mmol/L (<100mg/dL)
• Nguy cơ thấp đến trung bình: <3.0 mmol/L (<115mg/dL)

Đường huyết • HbA1c <7.0% (<53mmol/mol)

 Cơ chế bệnh sinh và tác động của các thuốc điều trị ĐTĐ
DPP4i
GLP-1
DPP-4
GLP-1
Islet b-cell
DPP4i
DPP-4 TZD
GLP-1
GLP-1
SU
Giảm tác dụng
Rối loạn tiết Insulin Incretin Tăng ly giải mỡ
DPP
DPP4i
-4
GLP Islet a-cell
GLP-1
-1
Tăng đường huyết SGLT2

Tăng tiết Glucagon Tăng tái hấp thu Glucose

MET
TZD
GLP-1 GLP1
GLP1 GLP-1
Tăng sản xuất glucose tại gan Rối loạn chức năng chất Giảm thu nhận TZD
dẫn truyền TK Glucose MET
Nhu cầu trong điều trị ĐTĐ típ 2: Đơn giản hoá quyết định
điều trị & cải thiện chất lượng sống, bảo vệ tim mạch BN

Ức chế SGLT2 ?
Ức chế Đồng vận
DPP-4 ? Liệu pháp điều trị GLP-1 ?
ở thế ký 21
Một thuốc nhắm đến các biến chứng
tim mạch và thận bênh cạnh kiểm
soát đường huyết giúp giảm gánh
nặng cho bệnh nhân

Bảo vệ Làm chậm tiến triển

tim mạch bệnh thận
Kiểm soát
đường huyết

Một trong những thuốc điều trị ĐTĐ mới có thể đáp ứng nhu cầu không?

1. Schernthaner et al. Cardiovasc Diabetol 2017;16:137.

 Nội dung

1. Diễn tiến bệnh Đái tháo đường typ2 gắn liền với biến
chứng tim mạch
2. Thử nghiệm nền tảng hình thành quan điểm điều trị
hiện tại
3. Cập nhật khuyến cáo mới nhất năm 2018
Đánh giá nguy cơ tim mạch khi sử dụng các
phác đồ điều trị đái tháo đường mới
Các biến cố chính đưa đến quyết định của FDA về
CVOT

UGDP: tolbutamide làm gia tăng nguy cơ

1961 tim mạch so với các thuốc điều trị khác

Muraglitazar tiềm ẩn tăng nguy cơ tim • Nhà tài trợ tự rút

2005 sản phẩm 1
mạch trong giai đoạn xem xét của FDA 2

Rosiglitazone liên quan đến tăng nguy cơ • Rút khỏi thị trường EU1
2007
NMCT và tử vong liên quan tim mạch 3 • Dùng hạn chế tại Mỹ *
2008 ACCORD: Kiểm soát ĐH tích cực làm tăng tử Năm 2013, FDA giảm mức độ
suất chung 4 cảnh báo với rosiglitazone 7
HR 1.22 (95% CI: 1.01-1.46); p = 0.04

2008 Yêu cầu mới của FDA5

2012 Yêu cầu mới của EMA 6
Các thuốc ĐTĐ mới nên chứng minh tính an
toàn tim mạch bằng phân tích gộp và một
thử nghiệm LS về an toàn tim mạch (CVOT))

1. Nissen. Ann Intern Med 2012;157:671–2. 2. Nissen et al. JAMA 2005;294:2581–6. 3. Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:2457–71. 4. ACCORD
Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59. 5. FDA Guidance for Industry. 6. EMA Guidelines. 7. FDA Safety Information.
Hướng dẫn của FDA

Đối với các nghiên cứu lâm sàng mới trong giai đoạn lên kế hoạch

• Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 và giai đoạn 3 cần được
thiết kế và thực hiện một cách thích hợp để có thể thực hiện
phân tích meta tại thời điểm hoàn thành các nghiên cứu này

Đối với các nghiên cứu lâm sàng đã hoàn thành, trước khi nộp hồ sơ

• Giới hạn trên CI 95% cho RR ước tính cho sự cố của các
biến cố tim mạch quan trọng so với nhóm chứng phải < 1.8

• Giới hạn trên CI 95% cho RR ước tính nằm trong khoảng 1.3
đến 1.8, cần phải làm thêm các nghiên cứu hậu marketing
 An toàn tim mạch:
Hướng dẫn FDA về 2 giai đoạn đánh giá
Trước phê duyệt Sau phê duyệt
Phê duyệt
Loại trừ khả năng tăng nguy cơ tim Tiếp tục loại trừ khả năng tăng
mạch > 1.8 lần bằng thử nghiệm nguy cơ tim mạch > 1.3 lần bằng
lâm sàng hoặc những phân tích gộp thử nghiệm lâm sàng lớn hơn, có
có tiêu chí đánh giá biến cố tim tiêu chí đánh giá biến cố tim mạch
mạch được thẩm định theo tiêu được xác định cụ thể trước, theo
chuẩn quy định dõi dài hơn

Các yêu cầu quan trọng về dữ liệu đánh giá:

 Các thử nghiệm pha II/III phải thiết kế đủ thời gian theo dõi (> 6 tháng)
 Bệnh nhân có nguy cơ cao bị các biến cố tim mạch phải được đưa vào phân tích
 Bệnh nhân lớn tuổi, hoặc có đái tháo đường nặng, hoặc có suy giảm chức năng thận
cũng phải được đưa vào phân tích
 Tiêu chí đánh giá chính: tử vong do tim mạch, NMCT và đột quỵ. Có thể thêm các tiêu
chí khác như nhập viện do HCVC, tái thông mạch cấp…
 Biến cố tim mạch phải được thẩm định và phân tích bởi Ủy Ban kiểm soát dữ liệu độc lập

FDA. December 2008. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/ucm071627.p.

Accessed Aug 12, 2013.
ADA 2015: Mục tiêu điều trị được cá thể hoá

Chặt chẽ A1C Ít chặt

Đặc điểm của BN và bệnh 7%
hơn chẽ hơn
Các nguy cơ liên quan hạ ĐH & các tác dụng
bất lợi khác của thuốc Thấp Cao

Usually not
modifiable
Thời gian mắc bệnh
Mới chẩn đoán Bệnh nhiều năm

Kỳ vọng sống
Dài Ngắn

Các bệnh nặng kèm theo

Không có Ít/nhẹ Nặng

Các biến chứng mạch máu đã có

Không có Ít/nhẹ Nặng

Thái độ và nỗ lực điều trị của BN

Potentially
modifiable
Động cơ mạnh, tuân trị, Động cơ yếu, không tuân
tự chăm sóc tốt trị, tự chăm sóc kém

Nguồn lực và hệ thống y tế

Sẵn có, hỗ trợ tốt Hạn chế
American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Glycemic targets. Diabetes Care 2016; 39 (Suppl. 1): S39-S46
Điều trị BN ĐTĐ typ 2 - AACE 2017

Mục tiêu HbA1c cá tể hóa cho từng đối tượng bệnh nhân.

Mục tiêu kiểm soát đường huyết gồm cả đường huyết đói & đường huyết sau ăn.

Giảm thiểu tối đa nguy cơ hạ đường huyết quá mức

Giảm thiểu tối đa nguy cơ tăng cân

Phối hợp các liệu pháp với cơ chế tác động bổ sung.
 Tiêu chí lựa chọn thuốc - ADA 2015 - 2017

5 tiêu chí:
• Hiệu quả
• Hạ ĐH
• Cân nặng
• Tác dụng phụ
• Chi phí
Các thuốc hạ ĐH mới ra đời nhằm KSĐH tối ưu
DPP4 SGLT2 inhibitors
inhibitors

 Older T2D agents Newer T2D agents 

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2013

GLP1 receptor
agonists
Lente class of Recombinant Glimepiride: Insulin
insulins human insulin 3rd generation SU degludec
produced produced

SUs first used 2nd generation

SUs available Insulin glargine
available2
Metformin
Metformin Three new classes introduced:
introduced
introduced a-glucosidase inhibitors, meglitinides
and TZDs
in the UK

Adapted from 1. Kirby. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315–20. 2. Lantus® SPC.

22
 Các thử nghiệm kết cục TIM MẠCH (CVOT)
được công bố sau yêu cầu của FDA 2008

SAVOR-TIMI 531
(n = 16,492) OMNEON13 CAROLINA®11
1,222 3P-MACE (n = 4000) (n = 6000)
4P-MACE ≥ 631 4P-MACE
EXAMINE2 TECOS4 CARMELINA12
(n = 5380) (n = 14,724) (n = 8300)
621 3P-MACE ≥ 1300 4P-MACE 4P-MACE + renal

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2021

ELIXA3 EXSCEL14 REWIND16

(n = 6068) SUSTAIN-67
(n = 3297) (n = 14,000) (n = 9622)
≥ 844 4P-MACE ≥ 1591 3P-MACE ≥ 1067 3P-MACE
3P-MACE
ITCA CVOT9 DECLARE-TIMI 5815
(n = 4000) (n = 17,150)
LEADER6 4P-MACE ≥ 1390 3P-MACE
DPP4 inhibitor
CVOTs (n = 9340) CANVAS10 CREDENCE17
≥ 611 3P-MACE (n = 4365) (n = 3700)
SGLT2 inhibitor Renal + 5P-MACE
CVOTs EMPA-REG OUTCOME®5 ≥ 420 3P-MACE
(n = 7020) CANVAS-R8 Ertugliflozin CVOT18
GLP1 CVOTs ≥ 691 3P-MACE (n = 5700) (n = 3900)
Albuminuria HARMONY 3P-MACE
Outcomes19
(n = 9400) 3P-MACE

Timings represent estimated completion dates as per ClinicalTrials.gov.

Adapted from Johansen. World J Diabetes 2015;6:1092–96.(references 1–19 expanded in slide notes)

24
Nghiên cứu EXAMINE
Phân tích mới
Kết quả về thiếu máu cụ bộ cơ tim và nhập viện

Kết quả
Nhập viện do bệnh tim mạch
Tái thông mạch máu
Tổng hợp tiêu chí chết do tim mạch và nhồi máu cơ tim và đột quỵ không
tử vong, đau thắt ngực không ổn đinh hoặc tái tưới máu mạch vành

Kết quả
Tổng tỉ lệ MACE
Tổng hợp tỉ lệ MACE hoặc Không có sự khác biệt
nhập viện do suy tim
Nhập viện do suy tim Không có sự khác biệt
Nghiên cứu SAVOR-TIMI 53
Saxagliptin ở bệnh nhân T2D có tiền sử/nguy cơ bị
biến cố tim mạch
%

Tiêu chí chính Tiêu chí phụ

Tiêu chí chính= tổng hợp tiêu chí tử vong do tim mạch, nhồi nhấu cơ tim , đột quỵ
Tiêu chí phụ= tổng hợp tiêu chí tử vong do tim mạch, nhồi MÁu cơ tim , đột quỵ , hoặc tái thông mạch
máu, nhập viện do đau thắt ngực không ổn định
Ủy ban cố vấn

• Ngày 15 tháng 4 năm 2015, ủy ban EMDAC đã bỏ phiếu

13/1 rằng saxagliptin có hồ sơ an toàn tim mạch ở mức
chấp nhận được thông qua nghiên cứu SAVOR-TIMI 53.

• Thành viên chính của ủy ban cũng đề xuất rằng thông

tin kê toa của sản phẩm nên sửa để cập nhật thông tin
an toàn mới

• Ủy ban cũng đề xuất rằng thông tin kê toa alogliptin

cũng nên update, tập trung vào suy tim.
 Tóm tắt kết quả các nghiên cứu CVOT
Renal
outcome

-
-
CANVAS
(Canagliflozin)

-
EXSCEL
(exenatide ) -
 Nội dung

1. Diễn tiến bệnh Đái tháo đường typ2 gắn liền với biến
chứng tim mạch
2. Thử nghiệm nền tảng hình thành quan điểm điều trị
hiện tại
3. Cập nhật khuyến cáo mới nhất năm 2018
 Khuyến cáo ADA − Tháng 1/2018

“Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có bệnh tim mạch do xơ vữa, kiểm soát đường huyết nên bắt đầu với thay đổi lối
sống và metformin và sau đó kết hợp một thuốc đã chứng minh giảm các biến cố tim mạch lớn và tử
vong tim mạch (hiện tại là empagliflozin và liraglutide), sau khi xem xét các đặc điểm của thuốc và của
bệnh nhân. Level A*” (pS75)
SGLT-2i

SGLT-2i

*Description of evidence-grading system is provided at the end of this slide deck

ADA, American Diabetes Association; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; T2D, type 2 diabetes
36
American Diabetes Association. Diabetes Care 2018;41:S1
 Liệu pháp KSĐH ở BN ĐTĐ típ 2 trưởng thành (ADA 2018)

“Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có

bệnh tim mạch do xơ vữa,
kiểm soát đường huyết nên
bắt đầu với thay đổi lối
sống và metformin và sau
đó kết hợp một thuốc đã
chứng minh giảm các biến
cố tim mạch lớn và tử
vong tim mạch
(empagliflozin và
liraglutide), sau khi xem xét
các đặc điểm của thuốc và
của bệnh nhân. Level A*”
(pS75)

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:

Standards of Medical Care in Diabetes - 2018. Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85
ADA tháng 6/2018: Cá thể hoá điều trị dựa vào
đặc điểm và bệnh mắc kèm của bệnh nhân
 Cá thể hoá điều trị với mục tiêu:
Ngăn ngừa biến chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống
Chu trình quyết định điều trị hướng đến bệnh nhân ĐTĐ típ 2

ĐÁNH GIÁ CÁC ĐẶC

Đánh giá, thống nhất kế ĐIỂM CHÍNH CỦA BN
hoạch điều trị

Xem xét các yếu tố cụ thể ảnh

1. ĐÁNH GIÁ CÁC ĐẶC ĐIỂM CHÍNH CỦA BN
hưởng đến lựa chọn điều trị
• BệnhLiênmắc
tục giám
kèm: bệnh tim mạch do xơ vữa, bệnh thận
sát & hỗ trợ
• Đặc điểm lâm sàng: tuổi, HbA1c, cân nặng
• Các vấn đề như động lực, trầm cảm
Cùng quyết định để đưa
• Đặc điểm kinh tế
Triển khai chiến xã hội và văn hoá
ra kế hoạch điều trị
lược điều trị
Đồng ý kế
hoạch điều trị
 Bước 1: Đánh giá bệnh tim mạch
Có kèm bệnh tim mạch là chỉ định bắt buộc
Bệnh tim mạch do xơ vữa trội hơn Suy tim trội hơn
GLP-1 RA đã chứng SGLT2-i đã chứng SGLT2-i đã chứng GLP-1 RA đã chứng
minh lợi ích tim minh lợi ích tim minh lợi ích tim minh lợi ích tim
mạch1 Hoặc mạch nếu eGFR mạch nếu eGFR Hoặc mạch1
phù hợp1-2 phù hợp1-2

Nếu HbA1c chưa đạt mục tiêu Nếu HbA1c chưa đạt mục tiêu

Nếu cần điều trị tích cực hoặc bệnh nhân không thể • Tránh TZD
dung nạp GLP-1 RA và/hoặc SGLT2i, lựa chọn các Lựa chọn các thuốc chứng minh an toàn tim mạch:
thuốc chứng minh an toàn tim mạch: • Cân nhắc thêm nhóm thuốc khác với lợi ích tim
• Cân nhắc thêm nhóm thuốc khác đã chứng minh mạch đã được chứng minh
lợi ích tim mạch • DPP-Ivi (trừ saxagliptin) nếu không đang điều trị
• DPP-4i nếu không đang điều trị với GLP-1 RA GLP-1 RA
• Insulin nền4 • Insulin nền4
• TZD5 • SU6
• SU6

SGLT2-i = EMPAGLIFLOZIN được ưu tiên, GLP1-RA = Liraglutide được ưu tiên.

Lợi ích tim mạch được chứng minh = thuốc có chỉ định trên nhãn về giảm biến cố tim mạch
Nếu suy tim trội hơn, cân nhắc SGLT2i như là một phần
của chiến lược điều trị
Lý do: bệnh nhân ĐTĐ típ 2 tăng nguy cơ
suy tim với phân suất tống máu giảm
hoặc bảo tồn.
Giảm nhập viện do suy tim đáng kể, nhất
quán được ghi nhận qua các thử nghiệm
với thuốc SGLT2i.
Lưu ý: các thử nghiệm không được thiết
kế để đánh giá suy tim.
Phần lớn bệnh nhân không có suy tim lúc
thu nhận.
SGLT2-i với bằng chứng giảm suy tim trong các thử
nghiệm kết cục tim mạch khi eGFR thích hợp4
HOẶC
GLP-1 RA với lợi ích tim mạch đã chứng minh1 khi
eGFR thấp hơn mức cho phép2,3
Nếu HbA1c cao hơn mục tiêu
• Tránh TZD
Lựa chọn các thuốc chứng minh an toàn tim mạch:
• Cân nhắc thêm nhóm thuốc khác với lợi ích tim
mạch đã được chứng minh1
• DPP-Ivi (trừ saxagliptin) nếu không đang điều trị
GLP-1 RA
• Insulin nền5
• SU7
Tóm tắt tiếp cận mới của ADA tháng 6/2018

 Theo bằng chứng mới về lợi ích trên các kết cục lâm sàng khi sử dụng thuốc
điều trị ĐTĐ cụ thể ở bệnh nhân có kèm bệnh tim mạch do xơ vữa, một
bước quan trọng ban đầu trong tiếp cận mới này là xem xét có hoặc không
có bệnh tim mạch do xơ vữa và suy tim.
 Ở bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa, các nghiên cứu đã cho thấy lợi
ích trên các kết cục tim mạch, và một số thuốc SGLT2-i (ưu tiên
Empagliflozin) và GLP-1 RA (ưu tiên Liraglutide) được khuyến cáo cho
những bệnh nhân này.
 Ở BN có nguy cơ tình trạng suy tim trội, thuốc Empagliflozin được ưu tiên
lựa chọn để làm giảm nguy cơ nhập viện suy tim cho BN
 Trên BN có bệnh thận mạn, các thuốc SGLT2-I và GLP1-RA được ưu tiên lựa
chọn để bảo vệ tim mạch và ngăn ngừa biến cố thận cho BN
Hội tim mạch châu Âu (ESC) tháng 2/2018–
ĐTĐ typ 2 và suy tim

Prevention of heart failure by type 2 antidiabetic drugs

(p12)

“A significant breakthrough in contemporary cardiology

was the finding that some T2DM drugs are associated
with a lower risk of HF hospitalization in patients with
CV disease or at high risk of CV disease”

“Two large RCTs that assessed CV safety of the sodium–

glucose co-transporter type 2 (SGLT2) inhibitors,
empagliflozin and canagliflozin, have shown a significant
reduction in HF hospitalization with both drugs”

CV, cardiovascular; HF, heart failure; RCT, randomised controlled trial; T2DM, type 2 diabetes
44
Seferovic PM et al. Eur J Heart Failure 2018;doi:10.1002/ejhf.1170
Khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam 2018
 Tiếp cận điều trị ĐTĐ típ 2 đã dần thay đổi:

Các tiến bộ trong lĩnh vực ĐTĐ trong hơn 60 năm qua đã cải thiện đáng kể các
chiến lược điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2

1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40(Suppl.1):S1-

S2;doi:10.2337/dc17-S001. 2. Kirby. Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315–20.
SGLT2i+ LDPP-4i FDC
Lợi ích/ bất lợi
Lợi ích
• Giảm cân
• Giảm huyết áp
• Thuận tiện sử dụng
• Ít nguy cơ hạ đường huyết
• Tăng tuân thủ

Bất lợi
• Nhiễm trùng nấm
• Hạ huyết áp tư thế
• Nhiễm toan ceton
 Thay đổi quan điểm lâm sàng:
Tiếp cận và điều trị toàn diện BN ĐTĐ típ 2

Diabetologist
Multidisciplinary team

Điểm cập nhật là lần đầu tiên FDA/EMA chấp thuận việc sử
dụng thuốc điều trị ĐTĐ típ 2 cho cả hai tác động trên kiểm soát
đường huyết và các biến cố tim mạch
1. Initial Jardiance® SmPC. EMA, 2014. 2. Updated Jardiance® SmPC. EMA, 2017.
 TÓM TẮT
• BTM là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở người đái đường.

ĐTĐ mắc kèm BTM làm giảm kỳ vọng sống của BN

• Các nghiên cứu trước đây cho thấy Kiểm soát ĐH cần kiểm soát

tích cực sớm và thời gian dài mới thấy lợi ích tim mạch

• Sự ra đời nhóm thuốc mới (SGLT2i - Empagliflozin, GLP1RA –

Liraglutide) giúp cải thiện tiên lượng bệnh và kỳ vọng sống của BN

ĐTĐ có BTM. Tiếp cận mới trong điều trị ĐTĐ: điều trị toàn diện –

KSĐH và giảm biến cố, tử vong tim mạch

49
XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN QUÝ ĐỒNG
NGHIỆP ĐÃ CHÚ Ý LẮNG NGHE !