BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KỸ THUẬT Y – DƯỢC ĐÀ NẴNG

KHOA DƯỢC – BỘ MÔN KIỂM NGHIỆM

BÁO CÁO KIỂM NGHIỆM

CÁC DẠNG BÀO CHẾ
BÀI 13: KIỂM NGHIỆM THUỐC BỘT

Giảng viên hướng dẫn: ThS. DS Trần Thị Linh Anh

Lớp: ĐH Dược 6A
Nhóm: 6
Thành viên nhóm: 1. Hứa Văn Cường 6. Trương Diệu Huyền
2. Đinh Lê Chân 7. Ngô Thị Hương
3. Lê Hồng Đức 8. Nguyễn Thế Phương Lam
4. Nguyễn Cảnh Hải 9. Lê Thị Mỹ Loan
5. Võ Tấn Hải 10. Nguyễn Thị Như Tùng

1
ĐÀ NẴNG - 2021

2
 MỤC LỤC

I. KIỂM NGHIỆM DẠNG BÀO CHẾ THEO DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM V 4
1. Định nghĩa 4
2. Các yêu cầu chất lượng chung 4
2.1. Tính chất 4
2.2. Độ ẩm 4
2.3. Độ mịn 10
2.4. Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2) 12
2.5. Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3) 12
2.6. Định tính 14
2.7. Định lượng 14
2.8. Giới hạn nhiễm khuẩn 14
2.9. Ghi nhãn 17
2.10. Bảo quản 17
3. Thuốc bột để uống 17
4. Thuốc bột dùng ngoài 18
5. Thuốc bột để pha tiêm 23
II. SO SÁNH DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM V VÀ USP 43 NF 38 24
1. Định nghĩa: 24
2. Tính chất 24
3. Độ ẩm 25
4. Độ mịn 29
5. Độ đồng đều về hàm lượng 31
6. Độ đồng đều về khối lượng 34
7. Định tính 36
8. Định Lượng 36
9. Giới hạn nhiễm khuẩn 36
10. Ghi nhãn 36
11. Bảo quản 36
12. Thuốc bột để uống 37

3
 13. Thuốc bột dùng ngoài 37
14. Thuốc bột pha tiêm 38
III- VÍ DỤ CÁC CHUYÊN LUẬN RIÊNG VỀ KIỂM NGHIỆM THUỐC BỘT: 41
1. Chuyên luận kiểm nghiệm chất lượng “Bột pha hỗn dịch Azithromycin”: 41
2. Chuyên luận kiểm nghiệm chất lượng “Bột pha tiêm Ceftriaxon”: 51

4
I. KIỂM NGHIỆM DẠNG BÀO CHẾ THEO DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM V

1. Định nghĩa
Thuốc bột là dạng thuốc rắn, gồm các hạt nhỏ, khô tơi, có độ mịn xác định, có chứa
một hay nhiều loại dược chất. Ngoài dược chất, thuốc bột còn có thể thêm các tá dược
như tá dược độn, tá dược hút, tá dược màu, tá dược điều hương, vị ...

Thuốc bột có thể dùng để uống, để pha tiêm hay để dùng ngoài.

2. Các yêu cầu chất lượng chung

2.1. Tính chất

Quan sát màu sắc bằng mắt thường, dưới ánh sáng tự nhiên, với một lượng bột vừa
đủ, được phân tán đều trên một tờ giấy trắng mịn. Bột phải khô tơi, không bị ẩm, vón,
màu sắc đồng nhất.

2.2. Độ ẩm
Xác định độ ẩm thuốc bột theo phương pháp:

+ Xác định mất khối lượng do làm khô (Phụ lục 9.6)

+ Định lượng nước bằng thuốc thử Karl Fischer (Phụ lục 10.3)

(tùy theo chỉ dẫn trong chuyên luận riêng)

- Thuốc bột không được chứa hàm lượng nước quá 9,0 %,trừ các chỉ dẫn khác.

2.2.1. Xác định mất khối lượng do làm khô (Phụ lục 9.6)

Nguyên tắc:

Mất khối lượng do làm khô là sự giảm khối lượng của mẫu thử biểu thị bằng phần
trăm (khối lượng/khối lượng) khi được làm khô trong điều kiện xác định ở mỗi chuyên
luận. Phương pháp này dùng để xác định hàm lượng nước, một phần hoặc toàn bộ lượng
nước kết tinh và lượng chất dễ bay hơi khác trong mẫu thử.

Việc xác định mất khối lượng do làm khô không được làm thay đổi tính chất lý hóa
cơ bản của mẫu thử, vì vậy mỗi chuyên luận riêng sẽ có quy định cách làm khô theo một
trong các phương pháp sau đây:

a) Trong hình hút ẩm. Tiến hành làm khô trong bình hút ẩm với những chất hút nước
nhu phosphor pentoxyd, silica gel v.v...

b) Trong chân không. Tiến hành làm khô ở điều kiện áp suất từ 1,5 kPa đến 2,5 kPa
có mặt chất hút ẩm phosphor pentoxyd và ở nhiệt độ phòng.
5
 c) Trong chân không ở điều kiện nhiệt độ xác định. Tiến hành làm khô ở điều kiện
áp suất từ 1,5 kPa đến 2,5 kPa có mặt chất hút ẩm phosphor pentoxyd và trong điều kiện
nhiệt độ quy định trong chuyên luận riêng.

d) Trong tủ sấy ở điều kiện nhiệt độ xác định. Tiến hành làm khô trong tù sấy ở điều
kiện nhiệt độ quy định trong chuyên luận riêng.

e) Trong chân không hoàn toàn. Tiến hành làm khô trong điều kiện áp suất không
quá 0,1 kPa có mặt chất hút ẩm phosphor pentoxyd và ở điều kiện nhiệt độ quy định trong
chuyên luận riêng.

Cách tiến hành:

1. Dùng dụng cụ dùng để sấy bằng thủy tinh rộng miệng đáy bằng có nắp mài làm bì
đựng mẫu thử;

2. Làm khô bì trong thời gian 30 phút (theo phương pháp và điều kiện quy định
trong chuyên luận) rồi cân xác định khối lượng bì.

3. Cân ngay vào bì này một lượng chính xác mẫu thử bằng khối lượng quy định
trong chuyên luận với sai số <10%.

Nếu không có chỉ dẫn gì đặc biệt thì lượng mẫu thử được dàn mỏng thành lớp có độ
dày không quá 5 mm. Nếu mẫu thử có kích thước lớn thì phải nghiền nhanh tới kích
thước dưới 2 mm trước khi cân.Tiến hành làm khô trong điều kiện quy định của chuyên
luận.

Nếu dùng phương pháp sấy thì nhiệt độ thực cho phép chênh lệch ± 2 °C so với
nhiệt độ quy định. Sau khi sấy phải làm nguội tới nhiệt độ phòng cân trong bình hút ẩm
có silicagel rồi cân ngay. Nếu chuyên luận không quy định thời gian làm khô có nghĩa là
phải làm khô đến khối lượng không đổi, tức là sự chênh lệch khối lượng sau khi sấy thêm
1h trong tủ sấy hoặc 6h trong bình hút ẩm so với lần sấy trước đó không quá 0,5 mg.

Nếu mẫu thử bị chảy ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ sấy quy định thì trước khi đưa lên
nhiệt độ đó, cần duy trì từ 1h đến 2h ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của mẫu thử
từ 5°C đến 10 °C. Nhiệt độ và thời gian sấy theo yêu cầu của chuyên luận riêng. Nếu
chuyên luận không quy định thời gian sấy có nghĩa là sấy đến khối lượng không đổi, tức
là sự chênh lệch khối lượng sau khi sấy thêm lh so với lần sấy trước đó không quá 5 mg.

2.2.2. Định lượng nước bằng thuốc thử Karl Fischer (Phụ lục 10.3)

Nguyên tắc:

6
 Phương pháp định lượng nước này dựa trên phản ứng toàn lượng của nước với lưu
huỳnh dioxyd và iod trong dung môi khan chứa một chất base hữu cơ thích hợp.

Dung môi hữu cơ thông dụng là methanol khan nước, cùng có khi được thay bằng
dung môi hữu cơ khác thích hợp để hòa tan chế phẩm. Chất base hữu cơ là pyridine
nhưng hiện nay đã dùng những chất base hữu cơ khác để thay thế như imidazol, 2
methylaminopyridin.

Thiết bị:

Hiện nay có nhiều loại dụng cụ, nhưng nguyên tắc đều phải cấu tạo sao cho thao tác
thuận tiện và tránh ẩm. Dụng cụ gồm có một cốc chuẩn độ dung tích khoảng 60 ml, có
nắp gắn điện cực kép platin, một ống dẫn khí nitrogen, có lỗ cắm với buret và lỗ cắm ống
thông hơi chứa chất hút ẩm. Chế phẩm được đưa vào bình chuẩn độ qua lỗ trên nắp hoặc
miệng bên cạnh có nút mài.

Trong quá trình chuẩn độ, khuấy bằng máy khuấy từ hoặc bằng luồng khí nitrogen
khô đi qua dung dịch. Điểm kết thúc phản ứng được xác định bằng điện kế gắn trong
mạch có biến trở 2000 22, nối với một nguồn pin 1,5 V. Lúc bắt đầu kim điện kế chỉ đi
ôm không, vì dòng điện chạy qua 2 điện cực platin không đáng kể. Khi nhỏ thuốc thử
Karl Fischer vào dung dịch, do hiện tượng khử cực nên kim điện kế lệch đi nhưng lập tức
trở về vị trí ban đầu, chỉ khi đến điểm kết thúc thì một giọt thuốc thử thừa sẽ làm kim lệch
đi và duy trì ít nhất 30 s.

Thuốc thử Karl Fischer gốc gồm 4 thành phần chính là lưu huỳnh dioxyd, iod,
pyridin hoặc một base hữu cơ khác và methanol pha thành một dung dịch, hoặc hai dung
dịch. Trường hợp pha thành hai dung dịch thì dung dịch A chứa lưu huỳnh dioxyd và
pyridin pha trong methanol khan, dung dịch B chứa iod pha trong methanol khan. Trước
khi dùng 1 h, trộn đều 1 thể tích dung dịch A với 1 thể tích dung dịch B, sau đó xác định
đương lượng nước của thuốc thử. Lượng thuốc thử thu được chỉ dùng trong ngày.

Cách tiến hành:

Bước 1: Xác định đương lượng/ độ chuẩn của thuốc thử (có 2 cách)

Đương lượng nước của thuốc thử Karl Fischer dễ bị thay đổi theo thời gian nên
trước khi dùng phải xác định lại và phải đạt tối thiểu 3,5 mg nước cho 1 ml thuốc thử.

Cách 1: Áp dụng xác định hàm lượng nước nhỏ hơn 1 %.

7
 Dùng một hóa chất có hàm lượng nước kết tinh xác định, sau khi đã sấy ở nhiệt độ
quy định đến khối lượng không đổi để loại hết ẩm, cho tác dụng với thuốc thử rồi tính ra
đương lượng. Thường dùng natri tartrat dihydrat.

Cho một lượng methanol khan (TT) hoặc dung môi thích hợp dùng cho thuốc thử
Karl Fischer vào cốc chuẩn độ đủ ngập điện cực platin rồi chuẩn độ bằng thuốc thử Karl
Fischer đến điểm dừng. Cho nhanh khoảng từ 250 mg đến 350 mg natri tartrat dihydrat đã
cân chính xác vào cốc và chuẩn độ bằng thuốc thử Karl Fischer đến điểm kết thúc tính hệ
số đương lượng nước F (tính bằng mg nước/ml thuốc thử) của thuốc thử theo công thức:

F = 2 x (18,02/230,08) x (W/V)

Trong đó: 18,02 và 230,08 là khối lượng phân tử của nước và của natri tartrat
dihydrat;

W là khối lượng natri tartrat dihydrat (tính bằng mg);

V là thể tích của thuốc thử Karl Fischer đã dùng (tính bằng ml)

Cách 2: Áp dụng xác định hàm lượng nước lớn hơn hoặc bằng 1%.

Dùng nước tinh khiết đã chưng cất đạt tiêu chuẩn làm chất chuẩn hòa vào methanol
khan (TT) hoặc dung môi thích hợp loại dùng cho thuốc thử Karl Fischer rồi dùng thuốc
thử Karl Fischer để chuẩn độ.

Cho 25 ml methanol khan (TT) vào cốc chuẩn độ, chuẩn độ bảng thuốc thử Karl
Fischer đến điểm kết thúc. Thêm nhanh khoảng 50 mg nước tinh khiết đã cân chính xác
vào cốc chuẩn độ trên và chuẩn độ bằng thuốc thử Karl Fischer đến điểm kết thúc

Tính hệ số đương lượng nước F (tính bằng mg nước/ml thuốc thử) của thuốc thử
theo công thức: F=W/V

Trong đó: W là khối lượng nước (tính bằng mg); V là thể tích thuốc thử Karl Fischer
đã dùng (tính bằng ml).

Bước 2: Định lượng

Chuẩn bị mẫu thử: Nếu không có chỉ dẫn gì khác trong chuyên luận riêng, cân hoặc
lấy chính xác một lượng chế phẩm ước lượng chứa khoảng 10 mg đến 50 mg nước đem
định lượng. Thao tác phải nhanh và thực hiện trong phòng có độ ẩm thấp để tránh ẩm ở
ngoài ảnh hưởng đến chất phân tích.

Phương pháp định lượng trực tiếp

8
 Nếu không có chỉ dẫn gì khác trong chuyên luận riêng, cho khoảng 20 ml methanol
khan (TT) hoặc dung môi thích hợp dùng cho thuốc thử Karl Fischer vào cốc chuẩn độ,
chuẩn độ bằng thuốc thử Karl Fischer đến điểm dừng. Cho nhanh một lượng chế phẩm đã
chỉ dẫn trong chuyên luận riêng vào cốc chuẩn độ, đóng nút ngay, khuấy đều độ phản ứng
tác dụng trong khoảng 1 phút rồi tiếp tục chuẩn độ bằng thuốc thử Karl Fischer đến điểm
dừng.

Tính hàm lượng nước X (tính bằng mg) của chế phẩm theo công thức: X= NxF

Trong đó: N là thể tích thuốc thử Karl Fischer đã dùng cho làm chuẩn độ sau khi cho
chế phẩm (tính bằng ml);

F là hệ số đương lượng nước của thuốc thử Karl Fischer (tinh bằng
mg/ml)

9
Phương pháp định lượng gián tiếp: Dung dịch nước chuẩn

Pha loãng 2 ml nước tinh khiết với methanol khan (TT) hoặc dung môi thích hợp
thành 1000 ml. Lấy chính xác 25,0 ml dung dịch này cho vào cốc định lượng và chuẩn độ
bằng thuốc thử Karl Fischer vừa mới xác định độ chuẩn.

Tính hàm lượng nước w (tính bằng mg/ml) của dung dịch nước chuẩn theo công
thức: w = V x F/25

Trong đó: V là thể tích thuốc thử Karl Fischer đã dùng (ml);

F là hệ số đương lượng nước của thuốc thử Karl Fischer (tính bằng
mg/ml).

Cách tiến hành:

Nếu không có chỉ dẫn gì khác trong chuyên luận riêng, cho một lượng methanol
khan (TT) hoặc dung môi dược chi dẫn trong chuyên luận riêng vào cốc định lượng vừa
đủ ngập điện cực, chuẩn độ bằng thuốc thử Karl Fischer đến điểm kết thúc. Cho nhanh
một lượng chế phẩm đã chỉ dẫn trong chuyên luận riêng vào cốc, đóng nút ngay, thêm
tiếp một lượng chính xác thuốc thử Karl Fischer vào cốc sao cho thừa khoảng 1 ml, hoặc
theo một thể tích đã chỉ dẫn trong chuyên luận riêng. Đóng nút để yên 1 phút, tránh ánh
sáng, thỉnh thoảng khuấy. Chuẩn độ phần thuốc thử Karl Fischer thừa bằng dung dịch
nước chuẩn vừa mới pha ở trên. Tinh hàm lượng nước A (tính bằng mg) có trong chế
phẩm theo công thức: A = F x V1 − W x V2

10
 Trong đó: F là đương lượng nước của thuốc thử Karl Fischer (tính bằng mg/ml);

V1 là thể tích thuốc thử Karl Fischer đã thêm vào (ml); V2 là thể tích
dung dịch nước chuẩn đã dùng (ml);

W là hàm lượng nước của dung dịch nước chuẩn ở trên (tính bằng
mg/ml).

Chú ý: Cần phải kiểm tra xem chất thử có tương kỵ với thuốc thử Karl Fischer
không trước khi áp dụng phương pháp này. Những chất có khả năng phản ứng với một
hay nhiều thành phần của thuốc thử như acid ascorbic, các mercaptan, các sulfid, các
muối hydrocarbonat và carbonat kiềm, các oxyd và hydrat của oxyd kim loại... không áp
dụng được phương pháp này. Đối với các aldehyd và ceton, hiện nay đã có loại thuốc thử
dành riêng để định lượng nước trong các chất này. Những dung môi hữu cơ sau đây có thể
dùng thay thế methanol trong thuốc thử Karl Fischer khi chất thử không tan trong
methanol: Cloroform, methyl celosolve, diethylen glycol monoethyl ether. Trước khi sử
dụng phải làm khan bằng zeolit đạt tiêu chuẩn cho định lượng nước. Những chất base hữu
cơ sau đây có thể thay pyridin trong thuộc thủ Karl Fischer: Imidazol, 2-methvl-
aminopyridin. Phải kiểm tra hàm lượng nước trước khi dùng.

2.3. Độ mịn
Nếu không có chỉ dẫn khác, độ mịn của thuốc bột được xác định qua phép thử Cỡ
bột và rây (Phụ lục 3.5). Thuốc bột phải đạt độ mịn quy định trong chuyên luận.

2.3.1. Bột

- Các cỡ bột được quy định dựa vào các số của rây. Trừ khi có chỉ dẫn khác, khi quy
định dùng một giây để xác định cỡ bột thì không được có dưới 97 % khối lượng thuốc bột
qua được cỡ rây đó. Khi quy định dùng hai rây để xác định cỡ bột thì để một rây lên trên
rây kia và tiến hành rây; không được có dưới 95 % khối lượng thuốc bột qua rây có số rây
cao hơn và không được quá 40% khối lượng thuốc bột qua rây có số rây thấp hơn.

- Người ta dùng những ký hiệu sau đây để quy định các cỡ bột:

+ Bột thô (1400/ 355) là bột mà không ít hơn 95 % phân tử qua được rây số 1400 và
không quá 40 % qua được rây số 355.

+ Bột nửa thô (710/ 250) là bột mà không ít hơn 95 % phần tử qua được rây số 710
và không quá 40 % qua được rây số 250.

+ Bột nửa mịn (355/ 180) là bột mà không ít hơn 95 % phần tử qua được rây số 355
và không quá 40 % qua được rây số 180.

11
 + Bột mịn (180/ 125) là bột mà không ít hơn 95 % phần tử qua được rây số 180 và
không quá 40 % qua được rây số 125.

+ Bột rất mịn (125/ 90) là bột mà không ít hơn 95 % phần tử qua được rây số 125 và
không quá 40 % qua được rây số 90.

2.3.2. Rây

- Lưới rây có thể dệt bằng sợi kim loại hoặc sợi các vật liệu khác thích hợp và dệt
thành những mắt vuông. Lưới của rây dùng để rây bột thuốc được phân loại bằng những
con số, chủng biểu thị kích thước lỗ rây quy định tính bằng milimet (Bảng 3.5). Vật liệu
để làm lưới rây không được tạo ra một phản ứng nào với những bột đem rây. Khi rây,
tránh kéo dài thời gian vì sẽ làm tăng độ mịn của bột. Khi không dùng vào mục đích phân
tích, có thể dùng rây có mắt tròn, có đường kính trong bằng 1,25 lần chiều rộng mắt
vuông của rây có cỡ tương ứng

- Đối với bột thô hoặc nửa thô thì lấy 25g tới 100g bột để thử. Cho vào rây thích
hợp, lắc rây theo chiều ngang quay tròn ít nhất 20 min và rây tới khi xong. Cân đúng số
lượng còn lại ở trên rây và số thu được trong hộp hứng. Đối với bột nửa mịn, mịn hay rất
mịn thì tiến hành như bột thô, nhưng mẫu bột lấy đổ thử không quá 25 g và lắc rây ít nhất
30 phút rồi rây tới khi xong. Trường hợp phải rây những chất có dầu hay những bột khác
có xu hướng bít mặt rây thì trong quá trình rây thỉnh thoảng chải cẩn thận mặt rây, tách
rời những đông tụ lại khi rây.

* Số rây biểu thị kích thước đo bằng micromet của mắt rây. Những quy định mắt rây
bằng sợi kim loại chủ yếu được lựa chọn trong tiêu chuẩn ISO 565-1975.

-  Ghi chú: Đối với dược liệu có khi cần dùng các cỡ rây to hơn so với bảng cỡ rây
trên, trong trường hợp này chỉ cần nêu rõ kích thước của cỡ mắt rây.

12
2.4. Độ đồng đều hàm lượng (Phụ lục 11.2)
Trừ khi có chỉ dẫn khác, phép thử này áp dụng cho thuốc bột để uống, để tiêm, được
trình bày trong các đơn vị đóng gói 1 liều, trong đó có các được chất có hàm lượng dưới 2
mg hoặc dưới 2 % (kl/kl) so với khối lượng bột đóng gói trong 1 liều.

Phép thử đồng đều hàm lượng được tiến hành sau phép thử định lượng và hàm
lượng dược chất đã đạt trong giới hạn quy định

Cách thử: Lấy 10 đơn vị đóng gói nhỏ nhất bất kì, xác định hàm lượng hoạt chất
trong từng đơn vị theo phương pháp định lượng chỉ dẫn trong chuyên luận.

Đánh giá:

Phương pháp 1: (Thuốc bột không dùng pha tiêm)

Đối với khoảng 75-125%:

● ≥ 1 đơn vị nằm ngoài khoảng: không đạt.

● Tất cả các đơn vị đều nằm trong khoảng: xét tiếp khoảng 85-115%
o ≤ 1 đơn vị nằm trong khoảng: đạt
o > 3 đơn vị nằm ngoài khoảng: không đạt
o 2-3 đơn vị nằm ngoài khoảng: thử lại lần 2 với 20 đơn vị, đạt khi
● ≤ 3 đơn vị nằm ngoài khoảng 85-115% và nằm trong khoảng 75-125%.

Phương pháp 2:( thuốc bột pha tiêm)

● Đạt: không có đơn vị nào nằm ngoài khoảng 85-115% của HLTB (hàm lượng
trung bình).
● Không đạt:> 1 đơn vị nằm ngoài khoảng 85-115%, hoặc 1 đơn vị nằm ngoài
khoảng 75-125%.
● Thử lại: Nếu 1 đơn vị nằm ngoài khoảng 85-115% nhưng nằm trong khoảng
75-125% của HLTB lại trên 20 đơn vị khác, lấy ngẫu nhiên, chế phẩm đạt nếu không có
đơn vị nào trong 20 đơn vị mới thử lại nằm ngoài khoảng 85-115% của HLTB.

2.5. Độ đồng đều khối lượng (Phụ lục 11.3)

Phép thử độ đồng đều khối lượng dùng để xác định độ đồng đều phân liều của chế
phẩm, khi không có yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng. Nếu thuốc bột chứa nhiều hoạt
chất, thì chỉ khi tất cả các dược chất đã được thử độ đồng đều hàm lượng mới không thử
độ đồng đều khối lượng.

Có 3 phương pháp.

Áp dụng cho thuốc bột (đơn liều): Thử trên 20 đơn vị

13
 Bước 1: Cân khối lượng của một gói (cắt mở gói, lấy hết thuốc ra, dùng bông lau
sạch bột thuốc bám ở mặt trong, cân khối lượng vỏ gói. Khối lượng thuốc trong gói là
hiệu số giữa khối lượng gói và khối lượng vỏ gói).

Bước 2: Tính khối lượng trung bình.

Bước 3: Dựa vào bảng 1 có tỉ lệ % chênh lệch cho phép.

Bước 4: Tính khoảng chênh lệch khối lượng cho phép.

Bước 5: So sánh để đánh giá kết quả. Đạt nếu ≤ 2 đơn vị nằm ngoài khoảng giới cho
phép và tất cả phải nằm trong khoảng x2 lần tỉ lệ % chênh lệch cho phép.

Áp dụng cho thuốc bột để pha tiêm: Thử trên 20 đơn vị

Bước 1: Loại bỏ hết nhãn, rửa sạch và làm khô bên ngoài. Loại bỏ hết các nút nếu
có, cân ngay khối lượng cả vỏ và thuốc.

Bước 2: Lấy hết thuốc ra, dùng bông lau sạch, nếu cần rửa với nước, sau đó với
ethanol 96 % (TT). sấy ở 100 °C đến 105 °C trong 1 h. Nếu vỏ không chịu được nhiệt độ
này, làm khô ở nhiệt độ thích hợp tới khối lượng không đổi, để nguội trong bình hút ẩm
và cân. Hiệu số giữa hai lần cân là khối lượng của thuốc.

Bước 3: Tính khối lượng trung bình của thuốc. Rồi làm tương tự như đối với thuốc
bột đơn liều.

Áp dụng cho thuốc bột (đa liều): Thử trên 5 đơn vị

Bước 1: Cân khối lượng của một đơn vị đóng gói nhỏ nhất ( làm giống bước 1 của
thuốc bột đơn liều)

Bước 2. So sánh khối lượng ghi trên nhãn vào bảng 1 tìm tỉ lệ % chênh lệch cho
phép.

Bước 3: Tính khoảng chênh lệch khối lượng cho phép. Bước 4: So sánh để đánh giá
kết quả.

● Đạt: 5 đơn vị năm trong khoảng giới hạn cho phép

● Thử lại lần 2: 1 đơn vị nằm ngoài khoảng giới hạn cho phép
● Không đạt: ≥2 đơn vị nằm ngoài khoảng giới hạn cho phép hoặc thử lại lần 2
có > 1 đơn vị nằm ngoài khoảng giới hạn cho phép.

Bảng 1. Quy định độ đồng đều khối lượng cho thuốc bột

Dạng bào chế Khối lượng trung bình( KLTB) hoặc % chênh lệch so với
14
 khối lượng ghi trên nhãn (KLN) KLTB hoặc KLN

Thuốc bột đơn liều <300mg 10

≥ 300mg 7.5

Thuốc bột pha tiêm >40mg 10

Thuốc bột đa liều ≤ 0,5g 10

> 0,5g và ≤1,5g 7

> 1,5g và ≤ 6g 5

>6g 3

2.6. Định tính

Theo chuyên luận riêng.

2.7. Định lượng

Theo chuyên luận riêng.

2.8. Giới hạn nhiễm khuẩn

- Đáp ứng yêu cầu Thử giới hạn nhiễm khuẩn (Phụ lục 13.6)

Phương pháp màng lọc: Sử dụng màng lọc có kích thước lỗ lọc không quá 0,45
micromet. Bàn chất màng lọc được lựa chọn sao cho khả năng lưu giữ vi sinh vật
không bị ảnh hưởng bởi các thành phần của mẫu thử.

Tiến hành: Sử dụng dụng cụ lọc được thiết kế phù hợp, cho phép có thể chuyển
màng lọc vào môi trường nuôi cấy. Sử dụng phương pháp phù hợp theo mục Kiểm tra
chất lượng môi trường, sự phù hợp của phương pháp đếm, chứng âm tỉnh để chuẩn bị
mẫu thử, và chuyển lượng mẫu thích hợp lên 2 màng lọc và tiến hành lọc ngay. Rửa màng
lọc bằng quy trình phù hợp. Để đếm tổng số vi sinh vật hiếu khí, chuyển một màng lọc lên
bề mặt môi trường thạch casein đậu tương. Để đếm tổng số nấm, chuyển một màng lọc
lên bề mặt môi trường thạch Sabouraud-dextrose. Ủ đĩa chứa môi trường thạch casein đậu
tương ở 30 °C đến 35 °C trong 3 ngày đến 5 ngày và ủ đĩa chứa môi trường thạch
Sabouraud-dextrose ở 20 °C đến 25 °C trong 5 ngày đến 7 ngày, tính số CFU (Colony
Forming Unit) trong 1 g hoặc 1 ml mẫu thừ

Phương pháp đĩa thạch: Với mỗi loại môi trường, tiến hành trên ít nhất 2 đĩa .
Petri và tính kết quả trung bình.

15
 Phương pháp cấy trộn: Sử dụng phương pháp phù hợp theo mục Kiểm tra chất
lượng môi trường, sự phù hợp của phương pháp đếm, chứng âm tính để chuẩn bị mẫu thử.
Tiến hành với ít nhất 2 đĩa Petri cho mỗi loại môi trường ở mỗi nồng độ pha loãng, ủ đĩa
chứa môi trường thạch casein đậu tương ở 30 °C đến 35 °C trong 3 ngày đến 5 ngày và ủ
đĩa chứa môi trường thạch Sabouraud-dextrose ở 20 °C đến 25 °C trong 5 ngày đến 7
ngày. Chọn các đĩa của một nồng độ pha loãng nhất định mà tại nồng độ pha loãng đó, sổ
khuẩn lạc thu được là cao nhất và nhỏ hơn 250 đối với đĩa đếm tổng số vi sinh vật hiếu
khí và nhỏ hơn 50 đối với đĩa đếm tổng số nấm. Từ đó tính giá trị trung bình đối với mỗi
loại môi trường và tính số CFU trong 1 g hoặc 1 ml mẫu thử.

Phương pháp cấy trải bề mặt: Sử dụng phương pháp phù hợp theo mục Kiểm tra
chất lượng môi trường, sự phù hợp của phương pháp đếm, chứng âm tính để chuẩn bị
mẫu thử. Tiến hành với ít nhất 2 đìa Petri cho mỗi loại môi trường ở mồi nồng độ pha
loãng. Điều kiện ủ và cách tính kết quả giống phương pháp cấy trộn.

Phương pháp MPN (Most Probable Number): có độ chính xác và độ đúng kém
hơn so với phương pháp màng lọc hoặc phương pháp đĩa thạch. Kết quả đếm tổng số nấm
bằng phương pháp MPN càng cho sai số nhiều hơn. Chính vì vậy, phương pháp MPN chỉ
được sử dụng khi không thể áp dụng phương pháp nào khác, Nếu sử dụng phương pháp
MPN, cần tuân thủ các bước sau:

- Chuẩn bị ít nhất 3 nồng độ pha loãng 10 lần của mẫu thử đã được xử lý như phần
Chuẩn bị mẫu thử, Cấy chúng và pha loãng, Trung hòa/loại bỏ tác dụng của chất ức chế.
Đối với mỗi độ pha loãng, cấy 1 g hoặc 1 ml vào 3 ống nghiệm có chứa 9 ml đến 10 ml
môi trường lỏng casein đậu tương.

- Sử dụng phương pháp phù hợp theo mục Kiểm tra chất lượng môi trường, sự phù
hợp của phương pháp đếm, chứng âm tính để chuẩn bị mẫu thử. Ủ tất cả các ống nghiệm
ở 30 °C đến 35 °C trong 3 ngày đến 5 ngày. Có thể cấy chuyển nếu cần theo quy trình phù
hợp. Tại mỗi nồng độ pha loãng, ghi lại số lượng ống nghiệm có vi sinh vật phát triển.
Xác định số lượng vi sinh vật trong 1g hoặc 1ml mẫu thử theo bảng 13.6.3

Số ống nghiệm có sự phát triển của vi sinh vật Số lượng vi sinh vật Độ tin cậy
lớn nhất có thể có 95%
Số g hoặc ml mẫu thử cho mỗi ống
trong 1g hoặc 1ml
0.1 0.01 0.001

0 0 0 <3 0-9.4

0 0 1 3 0.1-9.5

0 1 0 3 0.1-10
16
0 1 1 6.1 1.2-17

0 2 0 6.2 1.2-17

0 3 0 9.4 3.5-35

1 0 0 3.6 0.2-17

1 0 1 7.2 1.2-17

1 0 2 11 4-35

1 1 0 7.4 1.3-20

1 1 1 11 4-35

1 2 0 11 4-35

1 2 1 15 5-38

1 3 0 16 5-38

2 0 0 9.2 1.5-35

2 0 1 14 4-35

2 0 2 20 5-38

2 1 0 15 4-38

2 1 1 20 5-38

2 1 2 27 9-94

2 2 0 21 5-40

2 2 1 28 9-94

2 2 2 35 9-94

2 3 0 29 9-94

2 3 1 36 9-94

3 0 0 23 5-94

17
 3 0 1 38 9-104

3 0 2 43 16-181

3 1 0 64 9-181

3 1 1 75 17-199

3 1 2 120 30-360

3 1 3 160 30-380

3 2 0 93 18-360

3 2 1 150 30-380

3 2 2 210 30-400

3 2 3 290 90-990

3 3 0 240 40-990

3 3 1 460 90-1980

3 3 2 1100 200-400

3 3 3 >1100

Yêu cầu giới hạn nhiễm khuẩn

Loại chế phẩm Tổng số Tổng số Vi sinh vật gây bệnh

sinh vật hiếu nấm( CFU
khí( CFU/g /g hoặc
hoặc CFU/ml)
CFU/ml)

Thuốc uống có nguồn 10

4
10
2
Không quá 102 CFU vi khuẩn Gram
gốc tự nhiên( động thực âm dung nạp trong 1g(ml)
vật, khoáng chất), cao
Không có Salmonella trong 10g(ml)
thuốc cồn thuốc dùng để
sản xuất thuốc uống từ Không có Escherichia coli trong
dược liệu 1g(ml)

18
Thuốc từ dược liệu được 10
5
10
4
Không quá 104 CFU vi khuẩn Gram
xử lí bằng ethanol thấp âm dung nạp trong 1g(ml)
độ hoặc nước
Không có Salmonella trong 10g(ml)
nóng( không sôi) trước
khi dùng Không có Escherichia coli trong
1g(ml)

Thuốc từ dược liệu được 107 105 Không quá 104 CFU Escherichia
xử lí bằng nước sôi trước coli trong 1g(ml)
Số lượng tối Số lượng
khi dùng
đa được tối đa Không có Salmonella trong 10g(ml)
chấp nhận 5 được chấp
x 107 nhận 5 x
5
10

2.9. Ghi nhãn

Theo quy định hiện hành.

Đối với thuốc bột trong một đơn vị đóng gói 1 liều phải ghi tên và hàm lượng dược
chất. Thuốc bột đóng gói nhiều liều phải ghi tên, lượng dược chất trên tổng khối lượng.

Trên nhãn phải ghi tên và lượng chất bảo quản kháng vi khuẩn, hạn dùng, điều kiện
bảo quản.

2.10. Bảo quản

Thuốc bột phải được bảo quản trong đồ đựng kín. Để nơi khô mát.

3. Thuốc bột để uống

Thuốc hột để uống có thể dùng nuốt trực tiếp hoặc được sử dụng sau khi đã hòa tan
hay phân tán trong nước hoặc chất lỏng thích hợp. Thuốc bột để uống phải đáp ứng các
yêu cầu chất lượng chung của thuốc bột.

Thuốc bột sủi bọt để uống thường chứa tá dược sủi bọt, gồm các acid hữu cơ và
muối cacbonat hoặc hydrocarbonat, phản ứng khi có nước để giải phóng khí carbon
dioxide. Thuốc bột sủi bọt để uống phải đáp ứng các yêu cầu chung của thuốc bột. Ngoài
ra thuốc bột sủi bọt để uống phải đạt yêu cầu về Độ tan như sau:

19
 Độ tan: Cho một lượng bột tương ứng với một liều vào một cốc thủy tinh chứa
200ml nước ở 15 °c đến 25 °c, xuất hiện nhiều bọt khí bay ra. Khi hết bọt khí, thuốc phải
tan hoàn toàn. Thì như vậy với 6 liều đơn. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu mồi liều thử đều tan
trong vòng 5 phút, trừ khi có chỉ dẫn riêng.

4. Thuốc bột dùng ngoài

Thuốc bột dùng ngoài thường đóng gói nhiều liều, có thể dùng để đắp, rắc trực tiếp
lên da, vết thương hoặc được hòa tan, phân tán trong dung môi thích hợp để nhỏ mắt, rửa
hoặc thụt. Thuốc bột dùng ngoài phải đáp ứng các yêu cầu chung của thuốc bột, ngoài ra
phải đạt các chỉ tiêu riêng sau:

4.1. Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7):

  Thuốc bột để đắp, dùng cho vết thương rộng hoặc trên da bị tổn thương nặng,
thuốc bột dùng cho mắt phải vô khuẩn.

Quy định chung

Phép thử này được áp dụng nhằm phát hiện sự có mặt của vi khuẩn, nấm trong các
nguyên liệu, chế phẩm và dụng cụ mà theo Dược điển cần phải vô khuẩn. Tuy nhiên, kết
quả âm tính chỉ có nghĩa là không phát hiện được vi sinh vật tạp nhiễm trong chế phẩm đã
thừ trong điều kiện của thử nghiệm.

Những biện pháp phòng tạp nhiễm vi sinh vật:

Thử vô khuẩn phải được tiến hành trong điều kiện vô khuẩn. Để đạt được điều kiện
này, khu vực thử nghiệm phải phù hợp với quy trình thử vô khuẩn được tiến hành. Các
biện pháp phòng tránh tạp nhiễm phải đảm bảo không ảnh hưởng đến vi sinh vật có thể có
trong mẫu thử. Khu vực thử vô khuẩn phải được đánh giá thường xuyên bằng phương
pháp lấy mẫu tại khu vực làm việc hoặc bằng cách tiến hành mẫu đổi chứng thích hợp.

Môi trường và nhiệt độ ủ

Có thể sử dụng môi trường được pha chế theo chỉ dẫn dưới đây hoặc sử dụng các
môi trường thương mại có sẵn nếu chúng đáp ứng yêu cầu về khả năng dinh dưỡng theo
mục Kiểm tra chất lượng môi trường. Môi trường thioglycolat PL-3H lỏng được dùng để
phát hiện vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí. Môi trường casein đậu tương lỏng được dùng để
phát hiện vi khuẩn hiếu khí và nấm.

Kiểm tra chất lượng môi trường

a) Độ vô khuẩn

20
  Lẫy ngẫu nhiên một vài ống (hoặc bình) môi trường mới sản xuất, đem ủ ở nhiệt
độ 30°C đến 35°C trong 14 ngày đối với môi trường thioglycolat lỏng; ủ ở nhiệt độ 20 °c
đến 25°C trong 14 ngày đối với môi trường casein đậu tương lỏng. Các loại môi trường
phải không được có vi khuẩn, nấm mốc.

b) Khả năng dinh dưỡng

Tiến hành kiểm tra khả năng dinh dưỡng đối với mỗi lô môi trường được pha chế
sẵn hoặc mỗi lô môi trường được pha chế từ môi trường khô nhiều thành phần hoặc được
pha chế từ các thành phần riêng lẻ.

Tiến hành thử vô khuẩn

Có thể tiến hành thử vô khuẩn mẫu thử bằng phương pháp màng lọc hoặc phương
pháp cấy trực tiếp. Cần tiến hành các ống đối chứng âm tính. Phương pháp màng lọc ưu
tiên được sử dụng, được lựa chọn khi bàn chất màu thư cho phép có thể áp dụng phương
pháp màng lọc được, ví dụ mẫu thử là dung dịch nước, dầu hay cồn, hoặc mẫu thử có thê
hòa trộn hoặc hòa tan trong nước hoặc dung môi hữu cơ miễn là dung môi hữu cơ đó
không ức chế vi sinh vật trong điều kiện của thử nghiệm.

* Phương pháp màng lọc

Sử dụng màng lọc có kích thước lỗ lọc không quá 0.45 micromet, kích thước lỗ lọc
này đã được chứng minh là phù hợp trong việc lưu giữ vi sinh vật. Màng lọc cellulose
nitrate được dùng cho các chế phẩm dạng nước, dạng dầu và các dung dịch cồn thấp độ.
Màng lọc cellulose acetate được dùng cho các chế phẩm cồn cao độ. Có thể sử dụng loại
màng lọc phù hợp cho các chế phẩm riêng biệt, ví dụ kháng sinh. Kỹ thuật thử vô khuẩn
mô tà dưới đây được áp dụng cho màng lọc có đường kính 50 . Nêu sử dụng màng lọc có
đường kính lớn hơn, cần thay đổi thể tích dung dịch pha loãng và quy trình rửa cho phù
hợp. Bộ dụng cụ lọc và màng lọc phải được tiệt khuẩn theo cách phù hợp. Bộ dụng cụ lọc
phải được thiết kế sao cho có thể đưa mẫu thử và lọc mẫu thử trong điều kiện vô khuẩn,
cho phép lấy màng lọc ra khỏi bộ lọc và cấy vào môi trường trong điều kiện vô khuẩn,
hoặc cho phép có thể mang bộ dụng cụ đem ủ sau khi đã thêm môi trường vào bộ dụng cụ
đó.

- Mẫu thử là dung dịch nước.

Chuyển một lượng nhỏ dung dịch pha loãng vô khuẩn thích hợp như dung dịch
pepton thịt hoặc pepton casein 1 g/L cỏ pH 7,1 ± 0,2 lên màng lọc của bộ lọc vô khuẩn và
lọc. Dung dịch pha loãng có thể chứa các các chất trung hòa và/hoặc các chất bất hoạt phù
hợp trong trường hợp mẫu thử có chứa kháng sinh. Chuyển màu thử lên màng lọc, nếu
cẩn có thể pha loãng mẫu giống như đã tiến hành trong mục Kiểm tra sự phù hợp của
phương pháp bằng dung dịch pha loãng phù hợp, chú ý lượng mẫu phải tuân thủ theo quy
định trong Bảng 13.7.2. Lọc ngay. Nếu mẫu thử có khả năng kháng khuẩn, rửa màng lọc
không dưới 3 lần, thể tích dung dịch pha loãng của mỗi lần rửa phải giống như thể tích
dung dịch pha loãng đã tiến hành trong mục Kiểm tra sự phù hợp của phương pháp. Chú ý
21
không rứa quá 5 lần, mỗi lần 100 ml dung dịch pha loãng, ngay cả trong trường hợp kết
quả kiểm tra sự phù hợp của phương pháp khi áp dụng quy trình rửa này không loại trừ
được hoạt tính kháng khuẩn của mẫu thử. Chuyển toàn bộ màng lọc vào môi trường nuôi
cấy hoặc cắt màng lọc trong điều kiện vô khuẩn thành 2 phần tương dương và nuôi cấy
vào mỗi nửa màng lọc vào một loại môi trường nuôi cấy. Thể tích môi trường nuôi cấy
phải giống như thể tích môi trường đã tiến hành trong mục Kiểm tra sự phù hợp của
phương pháp. Ngoài ra, có thể thay thế bằng cách cho môi trường nuôi cấy vào bộ dụng
cụ chứa màng lọc. Ủ môi trường trong không dưới 14 ngày.

- Mẫu thử là chất rắn có thể hòa tan được:

+ Chú ý lượng mẫu cho vào mỗi loại môi trường phải tuân thủ theo quy định. Hòa
tan mẫu thử trong dung môi pha loãng được cung cấp kèm theo màu thử, nước cất pha
tiêm, nước muối sinh lý hay dung dịch pepton thịt hoặc pepton casein 1 g/L và tiếp tục
tiến hành như mô tả đối với mẫu thử là dung dịch nước ở trên.

- Mẫu thử dạng dầu/dung dịch dầu: Chú ý lượng màu cho vào mỗi loại môi trường
phải tuân thủ theo quy định trong Bảng 13.7.2. Chuyển trực tiếp mẫu thử (không cần pha
loãng) lên màng lọc thô nếu mẫu thử là dung dịch dầu có độ nhớt thấp. Nếu mẫu thử là
dung dịch dầu rất nhớt, nên pha loãng mẫu thử trong dung dịch pha loãng vô khuẩn thích
hợp như isopropyl myristate, dung môi này đã được chứng minh là không có hoạt tính
kháng khuẩn. Để cho dung dịch dầu tự chảy qua màng lọc rồi sau đó tiến hành lọc với áp
lực lọc đều đặn. Rửa màng lọc không dưới 3 lần, mỗi lần 100 ml dung dịch pha loãng phù
hợp như dung dịch pepton thịt hoặc pepton casein 1 g/L có chứa chất diện hoạt phù hợp
với nồng độ giống như nồng độ đã tiến hành trong mục. Kiểm tra sự phù hợp của phương
pháp, ví dụ có thể sử dụng polysorbate 80 ở nồng độ 10 g/L. Chuyển màng lọc vào trong
môi trường hoặc ngược lại giống như đã mô tả đối với mẫu thử là dung dịch nước, ủ ở
nhiệt độ và thời gian giống như trên.

- Mẫu thử dạng mỡ, kem:

+ Chú ý lượng mẫu cho vào mỗi loại môi trường phải tuân thủ theo quy định trong
Bàng 13.7.2. Nên pha loãng thuốc mỡ hoặc thuốc nhũ dịch kiểu N/D trong isopropyl
myristate với tỉ lệ 1%, gia nhiệt dưới 40°C nếu cần. Trong một số trường hợp hạn chế có
thể gia nhiệt lên tới 44°C. Tiến hành lọc nhanh và tiếp tục xử lý giống như mẫu thử dạng
dầu/dung dịch dầu.

* Phương pháp cấy trực tiếp

Chuyển trực tiếp lượng dầu thừa cho vào mỗi loại môi trường theo quy định trong
bảng 13.7.2. Chú ý thể tích mẫu thử không được vượt quá 10 % thể tích của môi trường,
trừ khi có chỉ dẫn khác. Nếu mẫu thử có hoạt tính kháng khuẩn, cần trung hòa hoạt tính
này bằng chất trung hòa trước khi tiến hành thử vô khuẩn hoặc pha loãng mẫu thử trong
một thể tích môi trường nuôi cấy đủ lớn. Khi thể tích mẫu thử lớn có thể cân phải sử dụng
môi trường đặc hơn (cần phải tính đến mức độ pha loãng của mẫu thử khi xác định độ đặc
của môi trường nuôi cấy). Nếu có thể, nên chuyển trực tiếp môi trường đặc vào mẫu thử.
22
 - Mẫu thử dạng dung dịch dầu:

+ Sử dụng môi trường có bổ sung chất diện hoạt phù hợp với nồng độ giống như
nồng độ đã tiến hành trong mục Kiêm tra sự phù hợp của phương pháp, ví dụ có thể sử
dụng polysorbate 80 ờ nồng độ 0 g/L .

- Mẫu thử dạng mỡ, kem:

+ Pha loãng mẫu thư theo tỷ lệ 1:10 bằng cách nhũ hóa mẫu thừ trong dung dịch pha
loãng như dung dịch pepton thịt hoặc pepton casein 1 g/L cỏ chửa chất diện hoạt. Chuyển
mẫu thử đã pha loãng vào môi trường nuôi cấy không chứa chất diện hoạt, u môi trường
đà cấy mầu thử trong không. dưới 14 ngày. Định kỳ quan sát sự phát triển của vi sinh vật
trong quá trình Ì1. Hàng ngày, lắc nhẹ nhàng môi trường nuôi cấy có chứa mẫu thử dạng
dâu. Tuy nhiên, nếu sử dụng môi trường thioglycolat lỏng thì hạn chế là tối thiểu để duy
trì điều kiện kỵ khí của môi trường này.

- Mẫu thử là chỉ khâu phẫu thuật và chỉ khâu dùng trong thú y:

+ Sử dụng lượng mẫu thử cho vào mỗi loại môi trường nuôi cấy theo quy định trong
Bảng 13.7.2. Mở bao bì đóng gói trong điều kiện vô khuẩn, cất 3 đoạn của mỗi sợi chỉ
khâu cho mỗi loại môi trường nuôi cấy. Tiến hành thử nghiệm trên 3 đoạn, mỗi đoạn
30cm, cắt từ đoạn đầu, đoạn giữa và đoạn cuối của sợi chỉ khâu. Sử dụng các đoạn được
cắt từ các bao gói mới nới. Chuyển từng đoạn vào môi trường nuôi cấy. Chú ý thể tích
môi trường nuôi cấy phải đủ ngập mẫu thử (20ml đen 150ml).

* Quan sát và đánh giá kết quả

- Định kỳ trong suốt quá trình ủ và khi kết luận, kiểm tra môi trường bằng mắt
thường xem có sự phát triển của vi sinh vật hay không. Nếu bản chất của mẫu thử làm đục
23
môi trường khiến khó quan sát bằng mắt thường sự phát triển của vi sinh vật thì sau 14
ngày ủ, cấy truyền một lượng nhỏ từ môi trường đó (mỗi ống không quá 1 ml) sang loạt
môi trường mới cùng loại và tiếp tục ủ cả môi trường cũ và môi trường mới cấy truyền
trong không dưới 4 ngày.

- Nếu không quan sát thay sự phát triển của vi sinh vật trong các môi trường, màu
thử đạt chỉ tiêu vô khuẩn.

- Nếu quan sát thấy sự phát triển của vi sinh vật trong các môi trường, mẫu thử
không đạt chỉ tiêu vô khuẩn, trừ trường hợp chỉ ra rõ ràng ràng thử nghiệm không có giá
trị do các nguyên nhân không liên quan gì đến mẫu thử.

- Thử nghiệm được coi là không có giá trị khi:

+ Các số liệu về kiểm soát vi sinh vật của khu vực thử vô khuẩn không đạt.

+ Khi rà soát lại quá trình thử vô khuẩn phát hiện thấy có sai sót.

+ Có sự phát triển của vi sinh vật trong ống đối chứng âm tính.

+ Sau khi phân lập và định danh vi sinh vật thu được trong ống môi trường, sự phát
triển của vi sinh vật này rõ ràng là do sai sót liên quan đến vật liệu hoặc kỹ thuật được áp
dụng cho mẫu thử.

- Nếu thử nghiệm không có giá trị, tiến hành thử vô khuẩn lại với số lượng mẫu
giống như lần đầu. Nếu không quan sát thấy sự phát triển của vi sinh vật trong các môi
trường ở lần thử lặp lại, mẫu thử đạt chi tiêu vô khuẩn. Nếu quan sát thấy sự phát triển
của vi sinh vật trong các môi trường ở lần thử lặp lại, mẫu thử không đạt chỉ tiêu vô
khuẩn.

* Áp dụng phép thử vô khuẩn vào thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt và các chế phẩm
không tiêm có yêu cầu vô khuẩn

- Khi sử dụng phương pháp màng lọc, lượng mẫu trong một đơn vị đóng gói ít nhất
phải tuân thủ theo quy định trong Bảng 13.7.2, nếu có thể thì sử dụng toàn bộ lượng mẫu
trong một đơn vị đóng gói, pha loãng nếu cân với khoảng 100 ml dung dịch pha loãng
phù hợp như dung dịch pcpoint thịt hoặc pepton casein 1 g/L.

- Khi sử dụng phương pháp cấy trực tiếp, lượng mẫu thử cho vào mỗi loại môi
trường tuân theo quy định trong Bàng 13.7.2, trừ khi có chỉ dẫn khác. Nếu thể tích hoặc
lượng mẫu thử trong một đơn vị đóng gói không đủ để tiến hành thí nghiệm, cần lấy mẫu
thử từ 2 hoặc nhiều đơn vị đóng gói để cấy vào các môi trường khác nhau.

* Số lượng tối thiểu đơn vị đóng gói đem thử

- Số lượng tối thiểu đơn vị đóng gói đem thử được dựa trên cỡ lô của mẫu thử và
được quy định tại Bảng 13.7.3.
24
 4.2. Độ mịn (Phụ lục 3.5): Thuốc bột dùng để đắp hoặc rắc phải là bột mịn hoặc rất
mịn

5. Thuốc bột để pha tiêm

- Bột pha tiêm phải đáp ứng các yêu cầu chung của thuốc bột và yêu cầu chất lượng đối
với thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền dạng bột (Phụ lục 1.19):

5.1. Định nghĩa:  Bột pha tiêm hay bột để pha thuốc tiêm (bao gồm cả các chế phẩm
đông khô) để pha thuốc tiêm hay thuốc tiêm truyền là những chế phẩm vô khuẩn, phải
pha với một thể tích quy định của một chất lỏng vô khuẩn thích hợp ngày trước khi dùng.

5.2. Yêu cầu chất lượng

5.2.1. Độ đồng đều khối lượng

Bột để pha thuốc tiêm hay thuốc tiêm truyền phải thử độ đồng đều khối lượng . Yêu
cầu này không áp dụng với các chế phẩm đã thử độ đồng đều về hàm lượng với tất cả các
dược chất.

5.2.2. Độ đồng đều hàm lượng

Bột để pha thuốc tiêm hay thuốc tiêm truyền có hàm lượng dược chất nhỏ hơn 2 mg
hoặc nhỏ hơn 2 % so với khối lượng thuốc hoặc có khối lượng thuốc bằng hay nhỏ hơn 40
mg thì phải đáp ứng yêu cầu độ đồng đều về hàm lượng (Phụ lục 11.2), trừ khi có chi dẫn
riêng. Neu chế phẩm có nhiều thành phần dược chất, yêu cầu này chỉ áp dụng cho thành
phần dược chất nhỏ hơn 2 mg hoặc nhỏ hơn 2 % so với khối lượng thuốc. Yêu cầu này
không áp dụng với thuốc tiêm chứa các vitamin và nguyên tố vi lượng.
25
 5.2.3. Chất gây sốt - nội độc tố vi khuẩn

  Sau khi pha, thuốc phải đáp ứng yêu cầu đối với thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm
truyền.

5.2.4. Các yêu cầu kỹ thuật khác

Theo quy định trong chuyên luận riêng. Sau khi pha, thuốc phải đáp ứng các yêu cầu
chất lượng đối với thuốc tiêm hoặc thuốc tiêm truyền

II. SO SÁNH DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM V VÀ USP43 NF 38

1. Định nghĩa:
Dược điển Việt Nam V Dược điển Mỹ USP 43 NF 38

(chương 1151, vol 5)

Thuốc bột là dạng thuốc rắn, gồm các hạt Thuốc bột là một chất rắn hoặc một hỗn
nhỏ, khô tơi, có độ mịn xác định, có chứa hợp các chất rắn ở trạng thái phân chia mịn.
một hay nhiều loại dược chất. Ngoài dược
chất, thuốc bột còn có thể thêm các tá dược
như tá dược độn, tá dược hút, tá dược màu, Thuốc bột được sử dụng dưới dạng bào chế
tá dược điều hương, vị ... dược phẩm có thể chứa một hoặc nhiều
dược chất và có thể được sử dụng nguyên
gốc hoặc có thể được trộn với một loại
Thuốc bột có thể dùng để uống, để pha tiêm thuốc thích hợp để sử dụng (dung dịch hoặc
hay để dùng ngoài. hỗn dịch).

Thuốc bột có thể được thiết kế để sử dụng

bên trong hoặc bên ngoài.

Thuốc bột dùng ngoài thường được rắc lên

da hoặc bôi vào băng hoặc quần áo. Thuốc
bột dùng trong có thể được bôi cho các
màng nhầy có thể tiếp cận được với các
dụng cụ bôi thích hợp hoặc phân tán trong
các luồng không khí dùng cho mũi hoặc
phổi.

26
2. Tính chất
Dược điển Việt Nam V Dược điển Mỹ USP 43 NF 38

Quan sát màu sắc bằng mắt thường, dưới ánh sáng Không tìm được dữ liệu
tự nhiên, với một lượng bột vừa đủ, được phân tán
đều trên một tờ giấy trắng mịn. Bột phải khô tơi,
không bị ẩm, vón, màu sắc đồng nhất

3. Độ ẩm
Dược điển Việt Nam V Dược điển Mỹ USP 43 NF 38

(Phụ lục 9.6) ( chương 731,vol 4)

27
 Phương - Cân ngay vào bì này một lượng - Tiến hành xác định trên mẫu thử 1
pháp xác chính xác mẫu thử bằng khối lượng đến 2 g.
định mất quy định trong chuyên luận với sai
khối lượng số ≤ 10 %.
do làm khô
-Nếu mẫu thử có kích thước lớn thì
phải nghiền nhanh tới kích thước - Giống DĐVN V
dưới 2 mm trước khi cân.

- Nếu không có chỉ dẫn gì đặc biệt

thì lượng mẫu thử được dàn mỏng
thành lớp có độ dày không quá 5 - Dàn đều mẫu thử đến độ dày

mm. khoảng 5mm,và không quá 10mm

trong trường hợp mẫu thử cồng
- Nếu dùng phương pháp sấy thì
kềnh.
nhiệt độ thực cho phép chênh lệch
± 2 °C so với nhiệt độ quy định.
Sau khi sấy phải làm nguội tới - Giống DĐVN V
nhiệt độ phòng cân trong bình hút
ẩm có silicagel rồi cân ngay.

-Nếu chuyên luận không quy định

thời gian làm khô có nghĩa là phải
làm khô đến khối lượng không đổi,
tức là sự chênh lệch khối lượng sau
khi sấy thêm 1h trong tủ sấy hoặc
6h trong bình hút ẩm so với lần sấy
-Khi sấy khô với khối lượng
trước đó không quá 0,5 mg.
không đổi được chỉ định trong
- Nếu mẫu thử bị chảy ở nhiệt độ
thấp hơn nhiệt độ sấy quy định thì một chuyên khảo, việc sấy khô phải
trước khi đưa lên nhiệt độ đó, cần được tiếp tục cho đến khi sự chênh
duy trì từ 1h đến 2h ở nhiệt độ thấp lệch khối lượng sau khi sấy thêm 1h
28
 hơn nhiệt độ nóng chảy của mẫu so với lần sấy trước đó không quá
thử từ 5°C đến 10 °C. 0,5 mg.

-Giống DĐVN V

Định lượng nước bằng thuốc thử Karl Fischer ( DĐVN) hay phương phương pháp I
chuẩn độ (USP) (chương 921,vol 4)

Định lượng nước bằng thuốc thử Định lượng nước bằng phương
Karl Fischer gồm định lượng trực phương pháp I chuẩn độ có: Ia là
tiếp và định lượng gián tiếp (10.3) chuẩn độ trực tiếp và IIa là chuẩn độ
thừa trừ

-Giống DĐVN V
- Nguyên tắc: dựa trên phản ứng
toàn lượng của nước với lưu huỳnh
dioxyd và iod trong dung môi khan
Nguyên tắc
chứa một chất base hữu cơ thích
hợp.

Thiết bị: để -Điểm kết thúc phản ứng được xác -Điểm kết thúc phản ứng có thể được
xác định định bằng điện kế gắn trong mạch quan sát bằng mắt thường là sự thay
điểm kết có biến trở 2000 Ω, nối với một đổi màu sắc
thúc khác nguồn pin 1,5 V
hoặc xác định bằng phương pháp đo
nhau
điện bằng một thiết bị sử dụng một
mạch điện đơn giản để tạo ra hiệu
điện thế đặt vào khoảng 200 giữa các
điện cực platin cặp nhúng trong dung
dịch cần chuẩn độ.

Thuốc thử -Thuốc thử Karl Fischer gốc gồm 4 -Giống DĐVN V
thành phần chính là lưu huỳnh
29
 dioxyd, iod, pyridin hoặc một base
hữu cơ khác và methanol pha thành
một dung dịch, hoặc hai dung dịch.

-Trường hợp pha thành hai dung

dịch thì dung dịch A chứa lưu
huỳnh dioxyd và pyridin pha trong
- Chuẩn bị thuốc thử Karl Fischer
methanol khan, dung dịch B chứa
như sau: Thêm 125g iốt vào dung
iod pha trong methanol khan.
dịch chứa 670 ml metanol và 170 ml
Trước khi dùng 1 h, trộn đều 1 thể
pyridin và để nguội. Cho 100 ml
tích dung dịch A với 1 thể tích
pyridin vào ống đong có chia vạch
dung dịch B, sau đó xác định
250ml và giữ lạnh pyridin trong một
đương lượng nước của thuốc thử.
bồn nước đá, sục khí sunfurơ dioxit
khô cho đến khi thể tích đạt tới 200
ml. Sau đó,thêm từ từ dung dịch này
vào hỗn hợp iốt đã nguội, lắc đều.
Lắc Để hòa tan iot, chuyển dung
dịch vào thiết bị và để dung dịch này
qua đêm trước khi chuẩn hóa.

Để xác định lượng vết của nước

(dưới 1%), nên sử dụng Thuốc thử
có hệ số tương đương nước không
hơn 2.0, điều này sẽ dẫn đến việc
tiêu thụ chất chuẩn độ thể tích đáng
kể hơn.

Xác định -Phải đạt tối thiểu 3,5 mg nước cho -1 ml thuốc thử tương đương với
đương 1 ml thuốc thử khoảng 5 mg nước. Để xác định hàm
lượng nước lượng nước <1% nên sử dụng thuốc
của thuốc thử có hệ số tương đương nước ≤

30
thử 2.0mg

-Không có xác định theo 2 cách dựa

trên hàm lượng nước như DĐVN

- Dùng một hóa chất: natri tartrat

- Có thể xác định theo 2 cách:
dihydrat trong cách tiến hành: cho
+Hàm lượng nước nhỏ hơn 1 % sẽ nhanh 20-125 mg natri tartrat
dùng một hóa chất dihydrat được cân chính xác theo
hiệu số và chuẩn độ đến điểm kết
+ Hàm lượng nước lớn hơn hoặc
thúc. Hệ số đương lượng nước F,
bằng 1 % sẽ dùng nước tinh khiết
tính bằng mg nước trên ml của thuốc
- Dùng một hóa chất: natri tartrat thử, được cho theo công thức:
dihydrat trong cách tiến hành: cho F=W/V(36.04/230.08)
nhanh khoảng từ 250 mg đến 350
mg natri tartrat dihỵdrat đã cân
chính xác vào cốc và chuẩn độ đến
điểm kết thúc tính hệ số đương
lượng nước F (tính bằng mg
nước/ml thuốc thử) của thuốc thử
theo công thức: F = 2 x
-Dùng nước tinh khiết trong cách
(18,02/230,08) x (W/V)
tiến hành có Thêm nhanh chóng
-Dùng nước tinh khiết trong cách khoảng 2 đến 250 mg nước tinh khiết
tiến hành có Thêm nhanh khoảng đã cân chính xác vào cốc chuẩn độ
50 mg nước tinh khiết đã cân chính trên và chuẩn độ
xác vào cốc chuẩn độ trên và chuẩn
độ

Mẫu thử -Cân hoặc lấy chính xác một lượng -Một lượng mẫu đã được cân hoặc
chế phẩm ước lượng chứa khoảng đo chính xác được ước tính chứa từ
10 mg đến 50 mg nước đem định 2-250 mg nước. Lượng nước phụ

31
 lượng. thuộc vào hệ số đương lượng nước
của thuốc thử và vào phương pháp
xác định điểm kết thúc. Trong hầu
hết các trường hợp, lượng mẫu tối
thiểu, tính bằng mg, có thể là ước
tính bằng cách sử dụng công thức:
FCV/KF*

Phương -Cho khoảng 20 ml methanol khan - Cho đủ metanol hoặc dung môi
pháp định (TT) hoặc dung môi thích hợp thích hợp khác vào bình chuẩn độ,
lượng trực dùng cho thuốc thử Karl Fischer đảm bảo ngập các điện cực (khoảng
tiếp hay vào cốc chuẩn độ. 30 - 40 ml)
chuẩn độ
trực tiếp:
cơ bản
giống nhau
chỉ khác:

Phương Giống nhau Giống nhau

pháp định
lượng gián
tiếp hay
chuẩn độ
thừa trừ:
giống nhau

● Lưu ý: FCV/KF*
Trong đó:
F là hệ số đương lượng nước (mg/ ml);
C là thể tích đã sử dụng (%), dung tích của buret;

32
 V là thể tích buret (ml);
KF là giới hạn hoặc hàm lượng nước dự kiến hợp lý trong mẫu (%)

4. Độ mịn
Theo Dược Điển Mỹ USP 43 N38 (chương 811,vol 4 ):

Khi sự phân bố kích thước hạt (Sự sai khác về kích thước quanh một phạm vi nhất
định (x) được gọi là phân bố kích thước hạt (Particle Size Distribution – gọi tắt là PSD))
được xác định bằng rây, hoặc áp dụng các phương pháp khác, độ mịn của bột có thể được
phân loại theo cách sau:

x90 = Kích thước của các hạt được đo trong đó 90% phân bố có kích thước hạt nhỏ
hơn x và 10% có kích thước hạt lớn hơn x

x50 = Kích thước của các hạt được đo trong đó 50% phân bố có kích thước hạt nhỏ
hơn x và 50% có kích thước hạt lớn hơn x

x10 = Kích thước của các hạt được đo trong đó 10% phân bố có kích thước hạt nhỏ
hơn x và 90% có kích thước hạt lớn hơn x.

Ký hiệu d cũng được công nhận sử dụng rộng rãi để chỉ các giá trị này. Do đó, các
ký hiệu d10, d50, d90 có thể được dùng.

Các thông số trên có thể được xác định dựa vào phân bố kích thước hạt. QR(x)=
phân phối kích thước các hạt có kích thước bé hơn hoặc bằng x, R chỉ kiểu phân phối.

R Kiểu phân bố

0 Số lượng

1 Chiều dài

2 Diện tích

3 Khối lượng

33
 Vì thế, theo định nghĩa:

1. QR(x)=0.90 khi x= x90

2. QR(x)=0.50 khi x= x50

3. QR(x)=0.10 khi x= x10

Ngoài ra, phân loại độ mịn của bột còn có thể dựa vào bảng sau:

Phân loại X50(μm) Phân phối tích lũy theo khối lượng,

Q3(x)

Thô >355 Q3(355) < 0.50

Nửa mịn 180 – 355 Q3(180) < 0.50 và Q3(355) ≥ 0.50

Mịn 125 – 180 Q3(125) < 0.50 và Q3(180) ≥ 0.50

Rất mịn ≤125 Q3(125) ≥ 0.50

So sánh giữa 2 Dược điển về độ mịn

Khác nhau Dược điển Việt Nam V USP 43 NF 38

Cỡ bột 5 cỡ bột : thô, nửa thô, 4 cỡ bột: thô, nửa mịn,

nửa mịn, mịn, rất mịn mịn, rất mịn

Quy ước cỡ bột Ví dụ: Ví dụ:

Bột mịn (180/125) là bột Bột mịn 125< X50(μm)

mà không ít hơn 95% ≤180 khối lượng bột qua
phần tử qua được rây số rây Q3(125) < 0.50 và
180 và không quá 40% Q3(180) ≥ 0.50
qua được rây số 125

34
 5. Độ đồng đều về hàm lượng
Dược điển Việt Nam V USP 43 NF 38 (chương 905, vol 4)

- Trừ khi có chỉ dẫn khác, phép thử này Chọn ít nhất 30 đơn vị và tiến hành như sau đối với dạng thuốc
áp dụng cho thuốc bột để uống, để tiêm, bột. Trường hợp các quy trình khác nhau được sử dụng để thử
được trình bày trong các đơn vị đóng nghiệm việc chuẩn bị và cho kiểm tra độ đồng đều về hàm
gói 1 liều, trong đó có các được chất có lượng, có thể cần thiết lập một hệ số hiệu chỉnh được áp dụng
hàm lượng dưới 2 mg hoặc dưới 2 % cho kết quả của sau này.
(kl/kl) so với khối lượng bột đóng gói
Thử nghiệm riêng lẻ 10 đơn vị bằng phương pháp phân tích
trong 1 liều.
thích hợp. Tính giá trị chấp nhận bằng công thức:
- Phép thử đồng đều hàm lượng được
|M − X|+ks
tiến hành sau phép thử định lượng và
hàm lượng dược chất đã đạt trong giới Biến số Định nghĩa Điều kiện Giá trị
hạn quy định
X Giá trị trung
- Cách thử: Lấy 10 đơn vị đóng gói nhỏ bình của các
nhất bất kì, xác định hàm lượng hoạt hàm lượng
chất trong từng đơn vị theo phương riêng lẻ được
pháp định lượng chỉ dẫn trong chuyên biểu thị theo
luận. tỷ lệ phần
trăm hàm
Đánh giá:
lượng công
Phương pháp 1: (Thuốc bột không bố trên nhãn
dùng pha tiêm)
x1, x2, Hàm lượng
Đối với khoảng 75-125%: …, xn riêng lẻ của
các đơn vị
● ≥ 1 đơn vị nằm ngoài khoảng:
được kiểm
không đạt.
nghiệm biểu
● Tất cả các đơn vị đều nằm trong thị bằng phần
khoảng: xét tiếp khoảng 85-115% trăm hàm
lượng trên
o ≤ 1 đơn vị nằm trong khoảng: nhãn 
đạt
n Cỡ mẫu (số
o > 3 đơn vị nằm ngoài khoảng: đơn vị trong
không đạt một mẫu)
o 2-3 đơn vị nằm ngoài khoảng:
thử lại lần 2 với 20 đơn vị, đạt
35
 khi k Hằng số chấp Nếu n = 10 2.4
nhận thì
● ≤ 3 đơn vị nằm ngoài khoảng 85-
115% và nằm trong khoảng 75- Nếu n = 30 2.0
125%. thì

[ ]
Phương pháp 2:( thuốc bột pha tiêm) s Độ lệch n 1

chuẩn của ∑ ❑ ( x 1− X ) 2 2

● Đạt: không có đơn vị nào nằm i=1

mẫu n−1
ngoài khoảng 85-115% của
HLTB (hàm lượng trung bình). RSD Độ lệch 100s/ X
● Không đạt:> 1 đơn vị nằm ngoài chuẩn tương
khoảng 85-115%, hoặc 1 đơn vị đối (độ lệch
nằm ngoài khoảng 75-125%. chuẩn mẫu
theo tỷ lệ
● Thử lại: Nếu 1 đơn vị nằm ngoài phần trăm)
khoảng 85-115% nhưng nằm trong
khoảng 75-125% của HLTB lại trên 20 M Giá trị tham Nếu 98.5% ≤ M = X
đơn vị khác, lấy ngẫu nhiên, chế phẩm khảo X ≤ 101.5%
( T < (AV = ks)
đạt nếu không có đơn vị nào trong 20 101.5)
đơn vị mới thử lại nằm ngoài khoảng Nếu X < M = 98.5%
85-115% của HLTB. 98.5%
(AV = 98.5 – X +
ks)

Nếu X > M = 101.5%

101.5%
(AV = X – 101.5 +
ks)

M Giá trị tham Nếu 98.5% ≤ M = X

khảo X ≤T
(T > (AV = ks)
101.5 )

Nếu X < M = 98.5%

98.5%
(AV = 98.5 – X +
ks)

Nếu X > T M = T%

(AV = X – T + ks)

36
AV Giá trị chấp Công thức tổng
nhận quát:

|M − X|+ks

(Các phép tính

được nêu rõ ở trên
cho

các trường hợp

khác nhau)

L1 Giá trị chấp L1= 15.0 nếu

nhận tối đa không có các quy
cho phép định khác 

L2 Khoảng lệch Ở giới hạn L2 = 25.0 nếu

tối đa cho dưới, không không có các quy
phép của mỗi có kết quả định khác
đơn vị thử so đơn vị liều
với giá trị M lượng nào có
thể nhỏ hơn
[1- (0,01)
(L2)] M,
trong khi ở
giới hạn trên,
không có kết
quả đơn vị
liều lượng
nào có thể

lớn hơn [1 +
(0,01)

(L2)] M.
(Điều này
dựa trên giá
trị L2

của 25.0.)

T Hàm lượng

37
 mục tiêu trên
mỗi đơn vị
liều lượng tại
thời điểm sản
xuất, được
biểu thị bằng
tỷ lệ phần
trăm trên
nhãn

yêu cầu. Trừ

phi

được kiểm
chứng khác,
T là 100,0%,
hoặc T là
hàm lượng
mục tiêu
được nhà sản
xuất phê
duyệt trên
mỗi đơn vị
liều lượng.

Yêu cầu về độ đồng đều về hàm lượng đáp ứng nếu giá trị chấp
nhận của 10 đơn vị liều lượng đầu tiên ≤ L1%. Nếu giá trị chấp
nhận > L1%, thử lại với 20 đơn vị tiếp theo và tính giá trị chấp
nhận. Các yêu cầu được đáp ứng nếu giá trị chấp nhận cuối cùng
của 30 đơn vị liều lượng là ≤L1% và không có hàm lượng riêng
lẻ nào của bất kỳ đơn vị liều lượng nào nhỏ hơn [1 - (0,01) (L2)]
M và cũng không quá [1+(0,01 )(L2)] M như được chỉ định
trong bảng Tính giá trị chấp nhận trong phần độ đồng đều về
hàm lượng hoặc độ đồng đều về khối lượng. Trừ khi có quy
định khác, L1 là 15.0 và L2 là 25.0

38
 6. Độ đồng đều về khối lượng
Dược điển Việt Nam V USP 43 NF 38 (chương 905, vol 4)

Nếu thuốc bột chứa nhiều hoạt chất, thì chỉ khi tất Tiến hành thử nghiệm đối với (các) dược chất trên
cả các dược chất đã được thử độ đồng đều hàm mẫu đại diện của lô bằng phương pháp phân tích
lượng mới không thử độ đồng đều khối lượng. thích hợp. Giá trị này là kết quả A, được biểu thị
bằng phần trăm khối lượng ghi trên nhãn (xem
Có 3 phương pháp.
Tính giá trị chấp nhận). Giả sử rằng nồng độ (khối
Áp dụng cho thuốc bột (đơn liều): Thử trên lượng dược chất trên khối lượng đơn vị bào chế)
20 đơn vị là đồng nhất. Lựa chọn ít nhất 30 đơn vị, và tiến
hành như sau đối với dạng thuốc bột:
Bước 1: Cân khối lượng của một gói (cắt mở
gói, lấy hết thuốc ra, dùng bông lau sạch bột thuốc - Tiến hành theo chỉ dẫn đối với Viên nang
bám ở mặt trong, cân khối lượng vỏ gói. Khối lượng cứng, xử lý từng đơn vị như được mô tả trong đó.
thuốc trong gói là hiệu số giữa khối lượng gói và Tính giá trị chấp nhận
khối lượng vỏ gói).
- Cân chính xác 10 viên riêng lẻ, chú ý giữ
Bước 2: Tính khối lượng trung bình. nguyên hình dạng của từng viên. Loại bỏ thuốc
của mỗi viên nang bằng một phương tiện thích
Bước 3: Dựa vào bảng 1 có tỉ lệ % chênh lệch hợp. Cân chính xác từng viên đã làm rỗng và tính
cho phép. trọng lượng tịnh của từng viên bằng cách lấy tổng
Bước 4: Tính khoảng chênh lệch khối lượng trọng lượng tương ứng trừ đi trọng lượng của vỏ.
cho phép. Tính hàm lượng dược chất của mỗi viên nang từ
khối lượng tịnh của hàm lượng viên nang riêng lẻ
Bước 5: So sánh để đánh giá kết quả. Đạt nếu và kết quả của phép thử. Tính giá trị chấp nhận.
≤ 2 đơn vị nằm ngoài khoảng giới cho phép và tất cả
phải nằm trong khoảng x2 lần tỷ lệ % chênh lệch Cách tính giá trị chấp nhận:
cho phép. Tính giá trị chấp nhận tương tự như phép thử độ
Áp dụng cho thuốc bột để pha tiêm: Thử đồng đều về hàm lượng, ngoại trừ trường hợp các
trên 20 đơn vị hàm lượng riêng lẻ của các đơn vị được thay thế
bằng các hàm lượng ước tính riêng lẻ được quy
Bước 1: Loại bỏ hết nhãn, rửa sạch và làm khô định như bên dưới:
bên ngoài. Loại bỏ hết các nút nếu có, cân ngay
khối lượng cả vỏ và thuốc. x1, x2,…, = hàm lượng ước tính riêng lẻ của
xn các đơn vị được thử nghiệm, trong
Bước 2: Lấy hết thuốc ra, dùng bông lau sạch, đó x1=w1 x A/W
nếu cần rửa với nước, sau đó với ethanol 96 % (TT).
w1, w2,…, = trọng lượng riêng của các đơn vị
39
sấy ở 100 °C đến 105 °C trong 1 h. Nếu vỏ không
chịu được nhiệt độ này, làm khô ở nhiệt độ thích
hợp tới khối lượng không đổi, để nguội trong bình
hút ẩm và cân. Hiệu số giữa hai lần cân là khối
lượng của thuốc.
wn được thử nghiệm
A = Hàm lượng dược chất (% công
bố trên nhãn) thu được bằng
phương pháp phân tích thích hợp

W = giá trị trung bình trọng lượng của

Bước 3: Tính khối lượng trung bình của thuốc.
Rồi làm tương tự như đối với thuốc bột đơn liều. các đơn vị riêng lẻ

Áp dụng cho thuốc bột (đa liều): Thử trên 5

đơn vị Tiêu chuẩn: Yêu cầu về độ đồng đều về khối
Bước 1: Cân khối lượng của một đơn vị đóng lượng được đáp ứng nếu giá trị chấp nhận của 10
gói nhỏ nhất ( làm giống bước 1 của thuốc bột đơn đơn vị liều lượng đầu tiên ≤ L1%. Nếu giá trị chấp
liều) nhận > L1%, thử lại với 20 đơn vị tiếp theo và
tính giá trị chấp nhận. Các yêu cầu được đáp ứng
Bước 2. So sánh khối lượng ghi trên nhãn vào nếu giá trị chấp nhận cuối cùng của 30 đơn vị liều
bảng 1 tìm tỉ lệ % chênh lệch cho phép. lượng là ≤L1% và không có hàm lượng riêng lẻ
nào của bất kỳ đơn vị liều lượng nào nhỏ hơn [1 -
Bước 3: Tính khoảng chênh lệch khối lượng
(0,01) (L2)] M và cũng không quá [1 + (0,01 )
cho phép. Bước 4: So sánh để đánh giá kết quả.
(l2)] M như được chỉ định trong bảng Tính giá trị
● Đạt: 5 đơn vị năm trong khoảng giới hạn chấp nhận trong phần độ đồng đều về hàm lượng
cho phép hoặc độ đồng đều về khối lượng. Trừ khi có quy
định khác, L1 là 15.0 và L2 là 25.0
● Thử lại lần 2: 1 đơn vị nằm ngoài khoảng
giới hạn cho phép

● Không đạt: ≥ 2 đơn vị nằm ngoài khoảng

giới hạn cho phép hoặc thử lại lần 2 có >
1 đơn vị nằm ngoài khoảng giói hạn cho
phép.

Bảng 1. Quy định độ đồng đều khối lượng cho

thuốc bột

Dạng bào Khối lượng trung % chênh

chế bình( KLTB) hoặc lệch so với
khối lượng ghi KLTB
trên nhãn (KLN) hoặc KLN

Thuốc bột <300mg 10

40
đơn liều ≥ 300mg

7.5

Thuốc bột >40mg 10

pha tiêm

Thuốc bột ≤ 0,5g 10

đa liều
> 0,5g và ≤1,5g 7

> 1,5g và ≤ 6g 5

>6g 3

7. Định tính
Cả 2 Dược điển đều theo chuyên luận riêng

8. Định Lượng
Cả 2 Dược điển đều theo chuyên luận riêng

9. Giới hạn nhiễm khuẩn

Dược điển Việt Nam V GIỐNG USP 43 NF 38

10. Ghi nhãn

Dược điển Việt Nam V USP 43 NF 38

(chương 7 vol 4)

Theo quy định hiện hành. - Cơ bản giống DĐVN

V
-Đối với thuốc bột trong một đơn vị đóng gói 1 liều
phải ghi tên và hàm lượng dược chất.

-Thuốc bột đóng gói nhiều liều phải ghi tên, lượng
dược chất trên tổng khối lượng.

- Trên nhãn phải ghi tên và lượng chất bảo quản kháng

41
vi khuẩn, hạn dùng, điều kiện bảo quản.

11. Bảo quản

Dược điển Việt Nam V USP 43 NF 38 (chương 659, vol 4)

Thuốc bột phải được bảo
quản trong đồ đựng kín. Để
nơi khô mát
Các hướng dẫn cụ thể được nêu trong một số chuyên luận
liên quan đến điều kiện bảo quản (ví dụ: nhiệt độ hoặc độ
ẩm) mà một chế phẩm phải được bảo quản và vận chuyển
như thế nào. Các hướng dẫn như vậy được áp dụng ngoại
trừ trường hợp nhãn chế phẩm có điều kiện bảo quản
khác dựa trên các nghiên cứu về độ ổn định. Khi không
có hướng dẫn hoặc giới hạn cụ thể nào được cung cấp
trên nhãn của chế phẩm, các sản phẩm phải được bảo vệ
khỏi độ ẩm, đóng băng và nhiệt độ quá cao, và khi cần
thiết, tránh ánh sáng trong quá trình vận chuyển và phân
phối. Các dược chất được miễn trừ khỏi tiêu chuẩn này.

12. Thuốc bột để uống

Dược điển Việt Nam V USP 43 NF 38 (chương 2, vol 4)

- Thuốc bột để uống có thể dùng nuốt trực tiếp hoặc - Đáp ứng các yêu cầu thử nghiệm
được sử dụng sau khi đã hòa tan hay phân tán trong chung cho tất cả các sản phẩm
nước hoặc chất lỏng thích hợp. Thuốc bột để uống thuốc uống và yêu cầu chất lượng
phải đáp ứng các yêu cầu chất lượng chung của chung của thuốc bột.
thuốc bột.
- Bột uống phải ghi rõ: "Chỉ Sử
- Thuốc bột sủi bọt để uống thường chứa tá dược dụng Bằng uống".Lượng bột tối
sủi bọt, gồm các acid hữu cơ và muối cacbonat thiểu, sự đồng nhất trong một đơn
hoặc hydrocarbonat, phản ứng khi có nước để giải vị đóng gói phù hợp với lượng ghi
phỏng khí carbon dioxide. Thuốc bột sủi bọt để trên nhãn.
uống phải đáp ứng các yêu cầu chung của thuốc
bột. Ngoài ra thuốc bột sủi bọt để uống phải đạt yêu
cầu về Độ tan như sau:

42
 - Độ tan: Cho một lượng bột tương ứng với một
liều vào một cốc thủy tinh chứa 200 ml nước ở 15
°C đến 25 °C, xuất hiện nhiều bọt khí bay ra. Khi
hết bọt khí, thuốc phải tan hoàn toàn. Thử như vậy
với 6 liều đơn. Mẫu thử đạt yêu cầu nếu mỗi liều
thử đều tan trong vòng 5 min, trừ khi có chỉ dẫn
riêng.

13. Thuốc bột dùng ngoài

Dược điển Việt Nam V USP 43 NF 38 (chương 3, vol 4)

- Thuốc bột dùng ngoài thường đóng gói - Thuốc bột dùng ngoài phải đáp ứng các
nhiều liều, có thể dùng để đắp, rắc trực tiếp yêu cầu chung của thuốc bột trong chuyên
lên da, vết thương hoặc được hòa tan, phân luận.
tán trong dung môi thích hợp để nhỏ mắt,
- Ngoài ra, Phải đạt chỉ tiêu nhiễm khuẩn
rửa hoặc thụt. Thuốc bột dùng ngoài phải
(giống dược điển Việt Nam V) và độ mịn
đáp ứng các yêu cầu chung của thuốc bột,
(chapter 811,vol 4 )
ngoài ra phải đạt các chỉ tiêu riêng sau:

+ Thử vô khuẩn (Phụ lục 13.7)

+ Độ mịn: Thuốc bột dùng để đắp hoặc

rắc phải là bột mịn hoặc rất mịn (Phụ lục
3.5).

14. Thuốc bột pha tiêm

Yếu tố Dược điển Việt Nam V USP 43 NF 38

so sánh Thuốc bột pha Thuốc bột pha

dung dịch tiêm (chương 1) hỗn dịch tiêm (chương 1)

43
Định Thuốc bột pha dung dịch tiêm bao Thuốc bột pha hỗn dịch
nghĩa Bột pha tiêm hay bột để gồm các dược chất và các thành phần bao gồm các dược chất và
pha thuốc tiêm (bao gồm khác dưới dạng thành phần công thức các thành phần khác dưới
cả các chế phẩm đông khô để đảm bảo sự ổn định hóa học và dạng công thức khô để đảm
khô) để pha thuốc tiêm vật lý của chất được chứa trong bao bìbảo sự ổn định vật lý và
hay thuốc tiêm truyền là đựng cuối cùng. Có thể cung cấp các hóa học của của chất được
những chế phẩm vô ngăn dung dịch pha loãng hoặc dung chứa trong đồ đựng cuối
khuẩn, phải pha với một dịch pha loãng vô trùng đi kèm để tạo cùng. Có thể cung cấp các
thể tích quy định của một điều kiện thuận lợi cho việc tạo thànhngăn chứa dung dịch pha
chất lỏng vô khuẩn thích thể tích mong muốn. loãng hoặc dung dịch pha
hợp ngày trước khi dùng. loãng vô trùng đi kèm để
tạo điều kiện thuận lợi cho
Chế phẩm vô trùng để tiêm có thể việc pha chế thành thể tích
được trình bày dưới một số dạng: bột theo ý muốn .
đông khô pha dung dịch, dạng bột
Chế phẩm vô trùng để tiêm
chất rắn pha dung dịch, hoặc chất rắn
có thể được trình bày dưới
khô tạo thành chất lỏng nhớt khi tạo
một số dạng: bột đông khô
thành.
dùng để pha hỗn dịch cuối
cùng, dạng bột chất rắn pha
thành huyền phù và các vi
hạt vẫn giữ được tính toàn
vẹn của chúng và được
phân tán dưới dạng huyền
phù vô trùng.
Yêu cầu Trừ khi có điều kiện khác, các thử Trừ khi có lý do khác, các
1. Độ đồng đều khối nghiệm sau áp dụng cho bột vô trùng thử nghiệm sau áp dụng
về chất
lượng: Bột để pha thuốc để tiêm: cho bột vô trùng để tiêm:
lượng tiêm hay thuốc tiêm
truyền phải thử độ đồng 1. Kiểm tra Phổ quát: 1. Kiểm tra Phổ quát
đều khối lượng . Yêu cầu
Những phép thử sau áp dụng cho dung
này không áp dụng với
dịch đã được tạo thành:
các chế phẩm đã thử độ
đồng đều về hàm lượng 2. Độ đồng đều về hàm lượng và
với tất cả các dược chất. khối lượng (Chương 905): Để đảm
bảo độ đồng đều về hàm lượng và
2. Độ đồng đều hàm khối lượng, mỗi đơn vị trong lô phải
lượng: Bột để pha thuốc có hàm lượng và khối lượng dược chất
tiêm hay thuốc tiêm nằm trong phạm vi hẹp gần với công

44
 bố trên nhãn. Đơn vị bào chế được
truyền có hàm lượng dược định nghĩa là dạng bào chế chứa một
chất nhỏ hơn 2 mg hoặc liều duy nhất hoặc một phần liều
nhỏ hơn 2 % so với khối lượng dược chất trong mỗi đơn vị. Đối
lượng thuốc hoặc có khối với dạng bào chế lỏng, nên tiến hành
lượng thuốc bằng hay nhỏ thử nghiệm trên một lượng nguyên
hơn 40 mg thì phải đáp liệu đã trộn đều được lấy ra khỏi vật
ứng yêu cầu độ đồng đều chứa riêng lẻ trong điều kiện sử dụng
về hàm lượng (Phụ lục bình thường, phải biểu thị kết quả
11.2), trừ khi có chi dẫn dưới dạng liều lượng được phân phối
riêng. Neu chế phẩm có và phải tính được giá trị chấp nhận.
nhiều thành phần dược
chất, yêu cầu này chỉ áp Cách tiến hành: Cân chính xác lượng
dụng cho thành phần chất lỏng được lấy ra từ 10 bao bì
dược chất nhỏ hơn 2 mg riêng lẻ trong điều kiện sử dụng bình
hoặc nhỏ hơn 2 % so với thường. Nếu như cần thiết, tính khối
khối lượng thuốc. Yêu lượng tương đương sau khi xác định
cầu này không áp dụng khối lượng riêng. Tính hàm lượng
với thuốc tiêm chứa các dược chất trong mỗi bao bì từ khối
vitamin và nguyên tố vi lượng chế phẩm được lấy ra từ các
lượng. bao bì riêng lẻ và kết quả của thử
nghiệm. Tính toán giá trị chấp nhận
3. Chất gây sốt - nội độc
tố vi khuẩn: Sau khi pha, Những điều sau áp dụng cho bột đông
thuốc phải đáp ứng yêu khô:
cầu đối với thuốc tiêm 3. Mất khối lượng do làm khô
hoặc thuốc tiêm truyền. (chương 731): Quy trình quy định
4. Các yêu cầu kỹ thuật trong chương này xác định lượng chất
khác: Theo quy định bay hơi thuộc bất kỳ loại nào được
trong chuyên luận riêng. đẩy ra dưới điều kiện xác định. Đối
Sau khi pha, thuốc phải với các chất dường như chứa nước là
đáp ứng các yêu cầu chất thành phần dễ bay hơi duy nhất, quy
lượng đối với thuốc tiêm trình thích hợp được đưa ra trong
hoặc thuốc tiêm truyền chương Xác định nước (921) và được
nêu rõ trong chuyên luận riêng lẻ.

Trừ khi có chỉ dẫn khác trong chuyên

luận riêng lẻ, tiến hành xác định trên
mẫu thử 1 đến 2 g. Trộn chất cần thử

45
và nếu ở dạng hạt lớn, giảm kích
thước hạt xuống khoảng 2 mm bằng
cách nghiền nhanh trước khi cân mẫu
thử. Chuẩn bị một bình cân nông, có
nút thủy tinh thích hợp đã được làm
khô để khoảng 30 phút trong cùng các
điều kiện để được sử dụng trong phép
xác định và được làm lạnh đến nhiệt
độ phòng trong bình hút ẩm. Cho mẫu
thử vào bình, đậy nắp lại, cân chính
xác lọ và lượng chứa bên trong. Bằng
cách lắc nhẹ, nghiêng sang một bên,
lượng mẫu thử được dàn mỏng thành
lớp có độ dày không quá 5 mm và
không quá 10 mm trong trường hợp
mẫu thử có cấu tạo xốp. Đặt bình có
mẫu thử vào buồng sấy, tháo nút và để
nguyên trong buồng.

Làm khô mẫu thử ở nhiệt độ và thời

gian quy định trong chuyên khảo.

[CHÚ THÍCH: Nhiệt độ quy định

trong chuyên luận được coi là nằm
trong phạm vi ± 2°C của nhiệt độ quy
định.]

Khi phải làm khô đến khối lượng

không đổi như chỉ dẫn trong chuyên
luận tức là sự chênh lệch khối lượng
sau khi sấy thêm 1h so với lần sấy
trước đó không quá 0,5 mg. Khi mở tủ
sấy, đóng nắp bình ngay và để nó đến
nhiệt độ phòng trong bình hút ẩm
trước khi cân.

Nếu mẫu thử bị chảy ở nhiệt độ thấp

hơn nhiệt độ sấy quy định thì trước
khi đưa lên nhiệt độ đó, cần duy trì từ
1h đến 2h ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ

46
 nóng chảy của mẫu thử từ 5°C đến
10°C, sau đó sấy khô ở nhiệt độ quy
định.

4. Xác định hàm lượng nước

(chương 921): Hàm lượng nước hoặc
dung môi có thể có ảnh hưởng đến
hoàn nguyên và ổn định. Đối với các
sản phẩm yêu cầu kiểm soát hàm
lượng nước hoặc dung môi, người
phân tích nên thực hiện một trong các
phương pháp được mô tả trong
chương 921 hoặc phương pháp thay
thế thích hợp.

5. Hình thức: đánh giá mức độ và sự

thay đổi đơn vị đối với các tham số
sau:

o Màu sắc của bột: Thay đổi trong các

thông số mục tiêu

o Kết cấu và tính đồng nhất của bột:

Thay đổi trong các thông số mục tiêu

o Sự hiện diện của các chất lạ: Tất cả

các đơn vị có chất lạ bên ngoài phải bị
loại

III- VÍ DỤ CÁC CHUYÊN LUẬN RIÊNG VỀ KIỂM NGHIỆM THUỐC BỘT:

1. Chuyên luận kiểm nghiệm chất lượng “Bột pha hỗn dịch Azithromycin”:

So sánh Dược Điển Việt Nam V USP 43

Định Giống - Là thuốc bột dùng để pha hỗn - Bột pha hỗn dịch Azithromycin
nhau dịch uống chứa azithromycin. để uống là hỗn hợp khô của
47
 Có thể có thêm các tá dược Azithromycin và một hoặc nhiều
thích hợp tạo mùi vị, tạo màu, chất đệm, chất làm ngọt, chất
chất bảo quản, chất ổn định pha loãng, chất chống đông vón
hỗn dịch,... và hương vị.

- Hỗn dịch tạo thành sau khi

nghĩa pha theo hướng dẫn trên nhãn
thuốc phải đáp ứng các yêu cầu
Khác trong chuyên luận “Hỗn dịch
- Không đề cập
nhau thuốc” (Phụ lục 1.5).
- Bột pha hỗn dịch phải đáp
ứng các yêu cầu trong chuyên
luận ‘Thuốc bột” (Phụ lục 1.7).

- Từ 90,0% và 110,0% của lượng

Hàm Giống - Từ 90,0 % đến 110,0 % so với
azithromycin được dán nhãn
lượng nhau lượng ghi trên nhãn.
(C38H72N2O12).

Loại Giống
Thuốc kháng sinh Thuốc kháng sinh
thuốc nhau

- - Trong phần Định lượng, pic
chính trên sắc ký đồ của dung
Giống dịch thử phải có thời gian lưu
nhau tương ứng với thời gian lưu
của pic chính trên sắc ký đồ
của dung dịch chuẩn.
- Thời gian lưu của azithromycin
trong dung dịch thử tương ứng
với thời gian lưu của dung dịch
chuẩn, như thu được trong thử
nghiệm.

- Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ

Định lục 4.2) của chế phẩm phải
tính phù hợp với phổ hấp thụ hồng
ngoại của azithromycin chuẩn.
Khác - Nếu so sánh phổ có sự sai
- Không đề cập
nhau khác khi đo ở dạng rắn, chuẩn
bị dung dịch thử và dung dịch
chuẩn trong methylen clorid t1
(TT) có nồng độ 9,0 % và tiến
hành đo phổ.

Tính Khác - Bột khô tơi, không bị ẩm, vón,

48
 - Không đề cập
chất nhau màu sắc đồng nhất.

Phương pháp sắc ký lỏng

Định
lượng [LƯU Ý- Các dung dịch chứa
azithromycin ổn định đến 12 giờ
ở 100
Phương pháp sắc ký lỏng
Dung dịch A: Hòa tan 8,7 g kali
(Phụ lục 5.3)
Khác hydrophotphat khan trong
nhau 1000mL nước và điều chỉnh
bằng kali hydroxit hoặc axit
orthophosphoric loãng đến pH là
8,2
Dung dịch B: Acetonitrile

Khác Pha động: Methanol-nước- Pha động: Dung dịch A và dung

nhau amoniac (80 : 19,9 : 0,1). dịch B (30:70)

Khác Chất pha loãng: Acetonitrile,

nhau metanol và nước (40:40:20)

Dung dịch chuẩn: Hòa tan một

Dung dịch chuẩn: 0,6 mg / mL
lượng azithromycin chuẩn
USP Azithromycin RS trong
Khác trong pha động để thu được
dung dịch pha loãng. Sonicate
nhau dung dịch có nồng độ
trong nước mát để hòa tan khi
azithromycin khoảng 1,0 mg
cần thiết.
trong 1 ml.

Khác Dung dịch thử: Cân chính xác
nhau một lượng bột thuốc (thu được
từ phép thử Đồng đều khối
lượng) tương ứng với khoảng
50mg azithromycin vào bình
định mức 50ml, thêm 30ml pha
động và lắc siêu âm 15 min.
Pha loãng bằng pha động vừa
đủ đến vạch, lắc đều, lọc.
Dung dịch thử: Lấy 0,6 mg /
mL azithromycin trong dung
dịch pha loãng được chuẩn bị
như sau. Chuyển một phần đã
được đo chính xác của huyền
phù đã tạo thành vào một bình
định mức thích hợp. Thêm dung
dịch pha loãng bằng 50% thể
tích của bình và lắc trong nước
mát trong 20 phút. Pha loãng với

49

Điều kiện sắc ký:
Khác - Detector quang phổ tử ngoại Chế độ: LC
nhau đặt
ở bước sóng 215 nm.
- Tốc độ dòng: 1,5 ml/min,
- Thể tích tiêm: 20 μL.
Giống - Cột kích thước (25cm x 4.6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 μm).
Khác
nhau
Khác Cách tiến hành:
nhau - Tiến hành sắc ký lần lượt đối
với dung dịch chuẩn và dung
dịch thử.
- Tính hàm lượng azithromycin,
C38H72N2O12 trong một đơn vị
chế phẩm dựa vào diện tích pic
của azithromycin thu được từ
sắc ký đồ của dung dịch thử,
dung dịch chuẩn và hàm lượng
50
chất pha loãng đến thể tích. Đưa
một phần dung dịch này qua bộ
lọc thích hợp có kích thước lỗ
0,45 μm.
Hệ thống sắc ký
(Xem Sắc ký (621), Tính phù
hợp của hệ thống.)
Máy dò: UV 210 nm
- Tốc độ dòng chảy: 2 mL /
phút.
- Thể tích tiêm: 50 µL.
Nhiệt độ
Trình lấy mẫu tự động: 10⁰
Cột: 30 °
Thời gian chạy: ít nhất phải
gấp 2 lần thời gian lưu của
azithromycin.
Tính phù hợp của hệ thống
Mẫu: Dung dịch tiêu chuẩn.
Yêu cầu về tính phù hợp
Yếu tố điều chỉnh: không quá
2.0
Độ lệch chuẩn tương đối:
không quá 2.0%
Phân tích
Mẫu: Dung dịch chuẩn và
Dung dịch thử.
- Tính tỷ lệ phần trăm của lượng
azithromycin được ghi nhãn
(C38H72N2O12) trong phần
Azithromycin dạng hỗn dịch
uống đã dùng:
Kết quả = (ru/rs) x (Cs/Cu) x P x
 F x 100
ru = đáp ứng cao nhất của
azithromycin từ giải pháp Mẫu.
rs = đáp ứng cao nhất của
azithromycin từ giải pháp Tiêu
chuẩn.
Cs = nồng độ USP Azithromycin
C38H72N2O12 trong azithromycin RS trong dung dịch chuẩn (mg /
chuẩn. mL).
Cu = nồng độ của azithromycin
trong dung dịch thử (mg / mL).
P = hiệu lực của USP
Azithromycin RS (μg / mg)
F = hệ số chuyển đổi, 0,001 mg /
μg
Tiêu chí chấp nhận: 90,0% -
110,0%

KIỂM TRA HIỆU NĂNG

Khác - Không đề cập KIỂM TRA HIỆU NĂNG

nhau • KHỐI LƯỢNG CÓ THỂ
GIAO (698): Đáp ứng các yêu
cầu
• SỰ ĐỒNG NHẤT CỦA CÁC
ĐƠN VỊ LIỀU LƯỢNG (905)
Đối với gói chứa đơn liều: Đáp
ứng các yêu cầu
Thêm những điều sau:
• GIẢI PHÓNG (711)
[LƯU Ý- Các dung dịch chứa
azithromycin ổn định đến 12 giờ
ở 100.]
Trung bình: đệm natri phosphat
ở pH 6,0; 900 Ml.
Thiết bị 2: 50 vòng/phút
Thời gian: 30 phút
Dung dịch A: Hòa tan 8,7 g kali
hydrophotphat khan trong
51
 1000mL nước và điều chỉnh
bằng kali hydroxit hoặc
orthophosphoric loãng pH 8,2.
Dung dịch B: Acetonitrile
Pha động: · Dung dịch A và
Dung dịch B (35:65).
Dung dịch gốc chuẩn: 0.55
mg/mL USP Azithromycin RS
được chuẩn bị như sau. Chuyển
một cách chính xác, đã cân
lượng USP Azithromycin RS vào
bình định mức thích hợp, thêm
acetonitrile đến đầy 5% thể tích
bình và ngâm trong nước nguội
trong 5 phút cho tan hoàn toàn,
pha loãng bằng dung dịch vừa
đến vạch.
Giải pháp chuẩn
Đối với Azithromycin cho Hỗn
dịch uống được dán nhãn chứa
100 mg / 5 mL: 0,11 mg / mL
USP Azithromycin RS ở dạng
Trung bình từ dung dịch gốc
chuẩn
Đối với Azithromycin cho Hỗn
dịch uống được dán nhãn chứa
200 mg / 5 ml: 0,22 mg / mL
USP Azithromycin RS ở dạng
Trung bình từ Dung dịch gốc
chuẩn
Dung dịch thử : Cho một phần
dung dịch cần thử nghiệm qua bộ
lọc thích hợp.
Hệ thống sắc ký
(Xem Sắc ký (621), Tính phù
hợp của hệ thống.)
Chế độ: LC
Máy dò: UV 210 nm

52
 Cột: 4,6-mm x 15-cm; Đóng gói
5-µm L1
Nhiệt độ
Bộ lấy mẫu tự động: 10 °
Cột: 50 °
Tốc độ dòng chảy: 2 mL / phút
Thể tích tiêm: 100 μL
Thời gian chạy: ít nhất phải gấp
2 lần thời gian lưu của
azithromycin
Tính phù hợp của hệ thống
Mẫu: Dung dịch tiêu chuẩn
Yêu cầu về tính phù hợp
Yếu tố điều chỉnh: không quá
2.0
Độ lệch chuẩn tương đối:
không quá 2.0%
Phân tích
Mẫu: Dung dịch chuẩn và Dung
dịch thử
Tính phần trăm (Q) của lượng
azithromycin (C38H72N2O12)
được ghi nhãn đã hòa tan:
Kết quả = (ru / rs) x (Cs / L) x D
x (d / W) x V x 100

ru = đáp ứng đỉnh của

azithromycin từ dung dịch thử
rs = đáp ứng đỉnh của
azithromycin từ dung dịch chuẩn
Cs = nồng độ USP Azithromycin
RS trong dung dịch chuẩn (m
/mL)
L = công bố trên nhãn của
Azithromycin cho hỗn dịch uống
(mg/ 5 mL)
D = hệ số pha loãng, chỉ cần
thiết nếu dung dịch thử yêu cầu

53
 pha loãng (mL/mL)
d = khối lượng riêng của dung
dịch mẫu (g/mL)
W = trọng lượng của
Azithromycin cho Hỗn dịch
uống đã uống (g)
V = thể tích của Trung bình, 900
mL
Độ dung sai: Phải ít nhất 75%
(Q) của lượng azithromycin
được dán nhãn (C38H72N2O12)
được hòa tan.

TẠP CHẤT LIÊN QUAN

Khác - Không đề cập • TẠP CHẤT HỮU CƠ

nhau Dung dịch A: Hòa tan 1,8g
dinatri hydrophosphat dihydrat
trong 1000ml nước và điều
chỉnh bằng axit photphoric loãng
đến PH bằng 8,9
Dung dịch B: Acetonitril và
methanol (75: 25)
Pha động: xem bảng 1
Chất đệm: Hòa tan 1,73 g
amoni dihydro photphat trong
1000ml nước và điều chỉnh bằng
dung dịch amoniac đến P là 10,0
± 0,05
Chất pha loãng: Chất đệm,
methanol và acetonitrile
(35:35:30)
Giải pháp phù hợp với hệ
thống: 0,015 mg / mL Hợp chất
liên quan USP Azithromycin
F.RS và 0,025 mg/mL USP
Desosaminylazithromycin RS
trong Dung dịch pha loãng

54
 Dung dịch chuẩn: 0,04 mg/mL
USP Azithromycin RS trong
Dung dịch pha loãng. Sonic
trong nước mát để hòa tan khi
cần thiết.
Dung dịch thử : Dung dịch
azithromycin danh nghĩa 4,0
mg / mL trong Dung dịch pha
loãng được chuẩn bị như sau.
Chuyển một phần huyền phù đã
tạo thành, tương đương với
khoảng 400,0 mg azithromycin,
vào bình định mức 100mL.
Thêm 70mL dung dịch pha
loãng và sonicate trong nước
mát khoảng 15 phút. Pha loãng
với dung dịch pha loãng đến thể
tích. Chuyển một phần dung
dịch này qua bộ lọc thích hợp có
kích thước lỗ 0,45 µm.
Hệ thống sắc ký
(Xem Sắc ký (621), Tính phù
hợp của hệ thống.)
Chế độ: LC
Máy dò: UV 210 nm
Cột: 4,6-mm x 25-cm; Đóng
gói 5 µm L1
Nhiệt độ
Trình lấy mẫu tự động: 100
Cột: 600
Tốc độ dòng chảy: 0,9 mL /
phút
Thể tích tiêm: 100 µL
Thời gian chạy: ít nhất phải
gấp 2 lần thời gian lưu của
azithromycin.
Tính phù hợp của hệ thống
Mẫu: Giải pháp phù hợp hệ

55
 thống và Giải pháp tiêu chuẩn
Yêu cầu về tính phù hợp
Độ phân giải: ít nhất phải 1.5
giữa desosamine azithromycin và
hợp chất liên quan đến
azithromycin F. Giải pháp phù
hợp với hệ thống
Độ lệch chuẩn tương đối:
không quá 5,0%, Dung dịch
chuẩn
Phân tích
Thử : Dung dịch chuẩn và
Dung dịch thử. Tính tỷ lệ phần
trăm của mỗi tạp chất trong phần
Azithromycin dạng hỗn dịch
uống đã lấy:
Kết quả = (ru / rs) x (Cs / C) x P
x F1 x (1 / F2) x 100

ru = đáp ứng đỉnh của mỗi tạp

chất từ dung dịch thử.
rs = đáp ứng đỉnh của
azithromycin từ dung dịch
chuẩn.
Cs = nồng độ USP Azithromycin
RS trong dung dịch chuẩn (mg /
mL)
Cu = nồng độ của azithromycin
trong dung dịch thử (mg / mL)
P = hiệu lực của USP
Azithromycin RS (µg / mg)
F1 = hệ số chuyển đổi, 0,001
mg/ug
F2 = hệ số đáp ứng tương đối
(xem Bảng 2)
Tiêu chí chấp nhận: Xem Bảng
2. Bỏ qua bất kỳ đỉnh nào ở thời
gian lưu giữ tương đối trước 0,29

56
 và sau 1,31.

Giống Trong gói giấy nhôm hoặc Bảo quản trong bao bì kín.
Bảo nhau polyethylene kín.
quản Khác
Để nơi khô mát, tránh ánh sáng
nhau

Không được quá 1,5 % (Phụ - Tiêu chí chấp nhận: 4,0 - 5,0 %
Khác
Nước lục 10.3) (đối với Azithromycin dán nhãn
nhau
Dùng 0,5 g chế phẩm. dưới dạng dihydrate)

* Đối với một vật rắn được đóng

* Đối với một vật rắn được gói trong các gói chứa một đơn
Giống đóng gói trong các thùng chứa vị:
nhau một đơn vị: Mẫu: Hỗn dịch được tạo thành
Từ 9,0 đến 11,0 (Phụ lục 6.2). theo chỉ dẫn trong nhãn dán
Tiêu chí chấp nhận: 9.0-11.0
pH
* Đối với một chất rắn được
* Đối với một chất rắn được đóng gói trong các hộp chứa
Khác đóng gói trong các thùng chứa nhiều đơn vị:
nhau nhiều đơn vị: Mẫu: Hỗn dịch được tạo thành
Từ 9,0 đến 11,0 (Phụ lục 6.2). theo chỉ dẫn trong nhãn dán
Tiêu chí chấp nhận: 8,5-11,0

2. Chuyên luận kiểm nghiệm chất lượng “Bột pha tiêm Ceftriaxon”:

Dược điển Việt Nam V USP 43

Định nghĩa Bột pha tiêm ceftriaxon là bột Bột pha tiêm ceftriaxon chứa
kết tinh vô khuẩn của ceftriaxon một lượng ceftriaxon natri tương
natri đóng trong lọ thủy tinh nút đương với ≥ 776 μg/mg
kín. Chỉ pha với dung môi ngay ceftriaxon (C18H18N8O7S3).
trước khi dùng.
Hàm lượng Hàm lượng ceftriaxone Hàm lượng ceftriaxon
ceftriaxone C18H18N8O7S3 phải đạt từ 92,0% (C18H18N8O7S3) phải đạt ít nhất
57
 đến 108,0% so với lượng ghi 90,0% và không quá 115,0%
trên nhãn. lượng ceftriaxon ghi trên nhãn.
Tính chất Tinh thể hoặc bột kết tinh trắng
ngà
Độ trong của Dung dịch 1.2% chế phẩm trong
dung dịch nước không có carbondioxyd
(TT) phải trong (Phụ lục 9.2).
Định tính A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ
lục 4.2) của chế phẩm phải phù
hợp với phổ hồng ngoại của
ceftriaxon natri chuẩn.
B. Trong phần Định lượng, trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải
cho pic có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic
ceftriaxon trong sắc ký đồ của dung dịch ceftriaxon natri chuẩn.
C. Có phản ứng đặc trưng của
ion natri (Phụ lục 8.1).
Giới hạn Dung dịch 10 % chế phẩm trong Dung dịch mẫu: 100 mg/ml
acid - kiềm nước không có carbondioxyd (10%)
(TT)
Tiêu chí chấp nhận: 6.0-8.0
Tạp chất liên Tiến hành bằng phương pháp sắc Dung dịch A, dung dịch B,
quan ký lỏng như trong phần Định dung dịch C, dung dịch đệm,
lượng, với thời gian sắc ký ít pha động, dung dịch phân giải
nhất là 2 lần thời gian lưu của và hệ thống sắc ký: Tiến hành
pic chính. theo chỉ dẫn trong phần Định
lượng
Diện tích của bất kỳ pic phụ nào
trên sắc ký đồ của dung dịch thử Dung dịch chuẩn: 3 μg/ml
đều không được lớn hơn diện ceftriaxone natri chuẩn trong pha

58
tích của pic chính trên sắc ký đồ động.
của dung dịch thử loãng (1%) và
Dung dịch mẫu: 0,3 mg/ml
tổng diện tích của tất cả các pic
ceftriaxone từ chế phẩm trong
phụ trên sắc ký đồ của dung dịch
pha động
thử không được lớn hơn 5 lần
diện tích của pic chính trên sắc Tính phù hợp của hệ thống:
ký đồ của dung dịch thử loãng
Mẫu: Dung dịch phân giải
(5%).
[LƯU Ý: Thời gian lưu tương
Bỏ qua bất kỳ pic nào có diện
đối của ceftriaxone và của
tích nhỏ hơn 10% diện tích pic
ceftriaxone E-isomer được liệt
chính trên sắc ký đồ của dung
kê trong Bảng 1.
dịch thử loãng.
Yêu cầu về tính phù hợp:

Độ phân giải: Độ phân giải giữa

2 pic ceftriaxone và ceftriaxone
E-isomer không nhỏ hơn 3.0

Phân tích

Mẫu: Dung dịch chuẩn và dung

dịch mẫu

Tính phần trăm của từng tạp chất

riêng lẻ trong phần chế phẩm
được lấy:

Kết quả = (rU/rS) x (CS/CU) x P

x F x 100

rU = đáp ứng pic của ceftriaxone

từ dung dịch mẫu.

59
 rS = đáp ứng pic của ceftriaxone
từ dung dịch chuẩn.

CS = nồng độ của ceftriaxone

natri chuẩn trong dung dịch
chuẩn (mg/ml).

CU = nồng độ của ceftriaxone

trong dung dịch mẫu (mg/ml).

P = hiệu lực của ceftriaxone

trong ceftriaxone natri chuẩn
(μg/mg).

F = hệ số chuyển đổi 0,001 mg/

μg.

Tiêu chí chấp nhận: Xem Bảng

1. Bỏ qua bất kỳ pic nào dưới
0,1%.
Nước Không được quá 11,0 % (Phụ Phương pháp I
lục 10.3).
Tiêu chí chấp nhận: 8,0% -
Dùng 0,2 g chế phẩm. 11,0%
Nội độc tố vi (Phụ lục 13.2) Không quá 0,20 EU/mg
khuẩn ceftriaxone
Hòa tan một lượng chế phẩm
trong nước BET để thu được
dung dịch có nồng độ ceftriaxon
10 mg/ml (dung dịch A). Nồng
độ giới hạn nội độc tố của dung
dịch A là 2,0 EU/ml. Giá trị độ
pha loãng tối đa của dung dịch A

60
 được tính từ độ nhạy của thuốc
thử lysat dùng trong phép thử.
Định lượng Phương pháp sắc ký lỏng
(Phụ lục 5.3) Dung dịch A: 9 g/l monokali
phosphat (KH2PO4) trong nước

Dung dịch B: 24 g/l

Na2HSO4.12H2O trong nước

Dung dịch C: 20 g/l axit citric

trong nước. Điều chỉnh với dung
dịch natri hydroxyd 10N đến pH
= 5,0 trước khi pha loãng.

Dung dịch đệm: Kết hợp

389ml dung dịch A và 611ml
dung dịch B. Điều chỉnh bằng
dung dịch natri hydroxyd 10N
hoặc axit phosphoric đến pH =
7,0.
Pha động: Hòa tan 2g Pha động: Hòa tan 2g
tetradecylamoni bromid (TT) và tetradecylamoni bromid (TT) và
2g tetraheptylamoni bromid (TT) 2g tetraheptylamoni bromid (TT)
trong một hỗn hợp gồm 440 ml trong hỗn hợp 440ml nước, 55
nước và 55 ml dung dịch đệm ml dung dịch đệm, 5,0ml dung
phosphat pH = 7,0 (TT) và 5 ml dịch C và 500ml axetonitril.
dung dịch đệm citrat pH = 5,0
(điều chế bằng cách hòa tan
20,17g acid citric (TT) trong
800 ml nước, điều chỉnh tới pH
5,0 bằng dung dịch natri
61
hydroxyd 10N (TT) và pha
loãng bằng nước tới 1000 ml),
sau đó trộn đều với 500ml
acetonitril (TT).
Dung dịch thử: Cân thuốc trong Dung dịch mẫu 1: 0,3 mg/ml
10 lọ để tính khối lượng trung (0,030%) ceftriaxone từ chế
bình của thuốc trong một đơn vị phẩm trong pha động.
chế phẩm, trộn đều. Cân chính
Dung dịch mẫu 2: (nơi nó được
xác một lượng chế phẩm, hòa tan
thể hiện là ở trong một hộp đựng
trong pha động để được dung
liều đơn) 0,3 mg/ml ceftriaxone
dịch có nồng độ ceftriaxon
trong pha động được chuẩn bị
0,030%.
như sau:
Dung dịch thử loãng: Pha loãng
Pha chế phẩm trong một thể tích
một thế tích dung dịch thử thành
nước tương ứng với thể tích
100 thể tích với pha động.
dung môi quy định ghi trên
nhãn. Hút tất cả chất trong lọ
(bằng một kim tiêm và ống tiêm
phù hợp) và chuyển vào một
bình định mức thích hợp. Pha
loãng với pha động để được
dung dịch có nồng độ 0,3mg/ml.

Dung dịch mẫu 3: (trong đó

nhãn ghi số lượng ceftriaxone
trong một thể tích nhất định của
dung dịch tạo thành) 0,3 mg/ml
ceftriaxone trong pha động
chuẩn bị như sau:

62
 Pha chế phẩm trong thể tích
nước tương ứng với thể tích
dung môi quy định ghi trên nhãn
và pha loãng với pha động để
được dung dịch có nồng độ
0,3mg/ml.
Dung dịch chuẩn: Dung dịch ceftriaxon natri chuẩn 0,030% trong
pha động.

Dung dịch phân giải: Là dung dịch chứa ceftriaxon natri chuẩn
0,0050% và ceftriaxon natri E-isomer chuẩn 0,0050% trong pha
động.
Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (hạt silica
được biến đổi hóa học, gắn với nhóm octadecylsilyl C18) (5μm)

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Tính phù hợp của hệ thống

Mẫu: Dung dịch phân giải và

dung dịch chuẩn

[LƯU Ý: Thời gian lưu tương đối

của ceftriaxone và của
ceftriaxone E-isomer lần lượt là
1,0 và 1,4.]

Yêu cầu về tính phù hợp

63
 - Độ phân giải: Độ phân giải
giữa 2 pic ceftriaxone và
ceftriaxone E-isomer không nhỏ
hơn 3.0, tiến hành với dung dịch
phân giải.

- Hệ số kéo đuôi (Hệ số đối

xứng): Không nhiều hơn 2, tiến
hành với dung dịch chuẩn.

- Độ lệch chuẩn tương đối:

Không lớn hơn 0,7%, tiến hành
với dung dịch chuẩn.
Cách tiến hành Phân tích

Tiến hành sắc ký đối với dung Mẫu: Dung dịch chuẩn, dung
dịch phân giải, điều chỉnh độ dịch mẫu 1 và dung dịch mẫu 2
nhạy của detector sao cho chiều hoặc dung dịch mẫu 3
cao của các pic ít nhất bằng 50
+ Tính lượng ceftriaxone
% của thang đo. Phép thử chỉ có
(C18H18N8O7S3), tính bằng μg/mg
giá trị khi hệ số phân giải giữa
trong chế phẩm:
hai pic chính của dung dịch phân
giải không nhỏ hơn 3,0. Kết quả = (rU/rS) x (CS/CU) x P

Tiến hành sắc ký lần lượt đối với rU = đáp ứng pic của ceftriaxone
dung dịch chuẩn và dung dịch từ dung dịch mẫu 1.
thử.
rS = đáp ứng pic của ceftriaxone
Tính hàm lượng ceftriaxon từ dung dịch chuẩn.
(C18H18N8O7S3) trong một đơn vị
CS = nồng độ của ceftriaxone
chế phẩm dựa vào diện tích pic
natri chuẩn trong dung dịch
trên sắc ký đồ thu được của dung

64
dịch chuẩn và dung dịch thử và chuẩn (mg/ml)
hàm lượng C18H18N8O7S3 của
CU = nồng độ của ceftriaxone
ceftriaxon natri chuẩn.
trong dung dịch mẫu 1(mg/ml).
1mg ceftriaxon natri
P = hiệu lực của ceftriaxone
(C18H16N8Na2O7S3.31/2H2O)
trong ceftriaxone natri chuẩn
tương ứng với 0,8383 mg
(μg/mg).
ceftriaxon (C18H18N8O7S3).
Tiêu chí đánh giá: ≥ 776 μg/mg
ở dạng khan

+ Tính phần trăm lượng

ceftriaxone (C18H18N8O7S3) ghi
trên nhãn trong phần chế phẩm
được rút khỏi lọ hoặc trong
phần dung dịch đã tạo thành:

Kết quả = (rU/rS) x (CS/CU) x P

x F x 100

rU = đáp ứng pic của ceftriaxone

từ dung dịch mẫu 2 hoặc dung
dịch mẫu 3.

rS = đáp ứng pic của ceftriaxone

từ dung dịch chuẩn.

CS = nồng độ của ceftriaxone

natri chuẩn trong dung dịch
chuẩn (mg/ml)

CU = nồng độ của ceftriaxone

trong dung dịch mẫu 2 hoặc

65
 dung dịch mẫu 3 (mg/ml).

P = hiệu lực của ceftriaxone

trong ceftriaxone natri chuẩn
(μg/mg).

F = hệ số chuyển đổi 0,001

mg/μg.

Tiêu chí đánh giá: 90,0% -

115,0% hàm lượng ceftriaxone
ghi trên nhãn.
Bảo quản Trong đồ đựng kín, ở nhiệt độ Bao bì dạng tiêm, bao gói để pha
không quá 30°C. chế, và tránh tiếp xúc ánh sáng.
Kiểm tra độ Kiểm tra độ vô trùng (71):
vô trùng Phương pháp màng lọc: đáp ứng
các yêu cầu.

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

TT Thuốc thử
Nước BET Nước để thử nội độc tố
EU Đơn vị nội độc tố (Endotoxin Unit)

PHỤ LỤC

Bảng 1

Tên Thời gian chấp nhận Tiêu chí chấp nhận

tương đối NMT (%)

Deacetylcefotaxime lactone a 0,20 0,5

7-Aminocephalosporanic acid b 0.34 __

66
 Tương tự ceftriaxone triazine c 0,62 1,0

Ceftriaxone benzothiazolyl oxime d 0.72 0.2

Deacyl ceftriaxone e 0.78 1.0

Ceftriaxone 1.0 __

Đồng phân ceftriaxone-3-ene f 1.3 0.3

Đồng phân E Ceftriaxone g 1.4 1.0

Bất kỳ cá nhân nào - tạp chất không __ 0.2

xác định

Tổng tạp chất __ 5.0

67