TEMA-8.

pdf

daviddc2000

Immunologia

3º Grado en Biología

Facultad de Biociencias
Universidad Autónoma de Barcelona

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 Immunologia David Díaz Collado

TEMA 8. IMMUNITAT INNATA (II)

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Efectors cel·lulars: Fagòcits (mieloides) i la inflamació

8.1 INTRODUCCIÓ
La primera línia de defensa que troben els patògens són les barreres epitelials. Actuen a nivell físic, i contenen
cèl·lules i molècules que també controlen el possible accés de patògens a l’organisme. Entre les molècules
antimicrobianes destaquem:
- Les defensines (α i β), que són petits pèptids que estan produïts per les mateixes cèl·lules epitelials i també
per alguns leucòcits que estan presents a l’epiteli (mastòcits i
neutròfils). Aquestes defensines actuen directament sobre els
microbis eliminant-los, fan una mica com els antibiòtics.
- Les catelicidines, que està produïda pels mateixos tipus cel·lulars
(neutròfils, cèl·lules epitelials, cèl·lules del tracte gastrointestinal
o respiratori,...). Són molècules que tenen una toxicitat directa
sobre els microorganismes.

Reservados todos los derechos.

- Dins del conjunt de la barrera epitelial tenim els limfòcits intra-
epitelials; estan sempre presents a l’epiteli. Tenen unes
característiques especials, per exemple tenen TcR’s amb molt poca
diversitat i s’encarreguen de censar la possible entrada de
patògens i produeixen secreció de citocines per induir una resposta
immunitària.
Per aquells patògens que creuen la barrera física, el primer que troben son els fagòcits, sobretot els macròfags
residents a teixits o les cèl·lules dendrítiques residents a teixits. Aquestes cèl·lules són la primera línia de defensa i
són capaços d’identificar l’entrada de patògens o el dany tissular a través dels PRR’s. Aquests transduiran una sèrie
de cascades de senyalització intracel·lular, que acabaran amb
l’activació dels factors de transcripció (NF-κB, IRF’s,...). Això promourà
la síntesis de les molècules efectores com citocines o espècies
reactives d’oxigen. Aquestes generaran la degradació dels microbis i
la generació d’inflamació. L’ambient pro-inflamatori avisarà a la resta
del SI i provocarà una infiltració del teixit per la segona onada de
cèl·lules del SI innat. Llavors trobem els neutròfils, els macròfags
derivats de monòcits i les NK.
Ja sabem que de PRR’s hi ha de diferents tipus i els que trobaríem a la
superfície serien els TLR’s, però, tant els de superfície, com els de la
via endocítica, com els citosòlics, acabaran activant NF-KB i, per tant,
la producció de citocines pro-inflamatòries com el TNF, la IL-1, IL-6, o
l’activació d’espècies reactives del N o de l’O. A més, vam veure que
hi havia una sèrie de receptors (com els de complement, de manosa,
dectines, etc) que uneixen el patogen per facilitar la fagocitosi.

8.2 INGESTIÓ I MORT DE MICROBIS PER FAGÒCITS ACTIVATS

Procés a través del qual les cèl·lules fagocítiques engloben el patogen, l’engoleixen i el degraden. És un procés actiu
(depenent d’energia), que permet engolir partícules que tenen una mida superior de la que habitualment podem
introduir en una cèl·lula via endocitosi o via pinocitosi.
El que comporta aquesta fagocitosi, després de la unió d’un patogen al receptor de manosa (per exemple), és que es
produeixi una invaginació de la membrana plasmàtica. Aquesta acaba envoltant el patogen i creant un fagosoma; és
una vacuola que progressarà cap a l’interior de la cèl·lula fagocítica i passarà a fusionar-se amb lisosomes que estan
carregats d’enzims. Aquesta fusió generarà el que es coneix com a fago-lisosoma, que és la vesícula on es donarà la
degradació del patogen. Com es dona aquesta degradació? Com a conseqüència d’una sèrie de productes
microbicides que es produeixen als fagòcits activats. Hi ha diferents productes:

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906
 Immunologia David Díaz Collado
Les espècies reactives de l’oxigen (ROS), que es produeixen quan la oxidasa present al fagòcit catalitza la generació
d’espècies reactives de l’oxigen a partir de
molècules d’oxigen. Aquest pas s’anomena
“burst respiratory”, perquè justament
consumeix oxigen. Les ROS que es
produeixen, ja sigui per òxid d’hidrogen o
superòxid, són altament microbicides i
poden degradar els patògens. A banda de les
ROS, als fago-lisosomes i durant l’activació
dels fagòcits, també es produeix la síntesi de
la sintasa d’òxid nítric (iNOS); la “i” ve de que

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
és induïble. Aquesta sintasa és un enzim
citoplasmàtic que no es troba present als
macròfags. La seva expressió s’indueix post-
activació, quan un fagòcit s’ha activat. La
síntesi de la iNOS permet que el fagòcit
catalitzi la conversió d’Arginina a Citrul·lina.
Aquesta conversió allibera òxid nítric, que és
un gas que pot difondre a dins del fago-lisosoma. És microbicida, altament reactiu, altament oxidant i es pot
combinar amb les ROS. Per exemple amb el peròxid d’hidrogen per generar radicals peròxid nítric que són molt
oxidants i degradatius. S’ha de tenir en compte que aquestes molècules no només són oxidants i degradatives pel
que fa als patògens, sinó que també poden causar dany tissular. Durant un procés d’inflamació és molt freqüent que
aquestes molècules s’escapin al medi extracel·lular i provoquin dany a cèl·lules sanes i al teixit.

Reservados todos los derechos.

D’altra banda, els fago-lisosomes també contenen enzims proteolítics, que provenen dels lisosomes. El més
important és l’elastasa, que és una serina-proteasa i que contribueix a la degradació de molts patògens.

8.2.1 Mort de microbis per neutròfils

Els neutròfils tenen un altre possible mecanisme
d’eliminació de patògens, que es coneix com les
trampes extracel·lulars induïdes per neutròfils
(NETs). És un procés induït per la presència de ROS
extracel·lular, però també es pot induir durant
l’activació dels neutròfils a través de DAMP’s, PAMP’s
o com a conseqüència de l’activació pel TNF. El que
succeeix és que els neutròfils entren en una mort
cel·lular que s’anomena NETosis. Alliberen totes les
fibres de DNA creant xarxes (d’aquí el nom) en les que
queden adherides les espècies reactives de l’oxigen i
els enzims microbicides. De manera que es genera
una trampa on poden quedar atrapats patògens
extracel·lulars i ser degradats. No està molt clara
quina és la importància d’aquests processos durant la
resposta immune a un patogen, però se sap que es
produeixen. Quan es donen de forma excessiva es genera una inflamació local que pot facilitar que es donin
respostes auto-immunes o situacions d’inflamació crònica.

8.3 PRINCIPALS CITOCINES PRO-INFLAMATÒRIES

Tenim la TNF-α, la IL-1 i la IL-6. Són inicialment produïdes per les cèl·lules sentinelles residents als teixits, però moltes
altres cèl·lules com les endotelials, epitelials o els neutròfils i els macròfags derivats de monòcits, també en poden
produir. Generalment les citocines tindran una acció paracrina, és a dir, que actuaran sobre les cèl·lules properes.
Quan hi ha infeccions severes i es produeixen moltes citocines, els mediadors poden arribar al torrent circulatori i
tenir efectes a distància, tenint efectes endocrins o sistèmics. Aquestes citocines tenen funcions redundants i altres
de les funcions que realitzen són específiques de cada una d’elles. Les citocines moltes vegades generen feedbacks-
positius.

Descarga la app de Wuolah desde tu store favorita

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906
 Immunologia David Díaz Collado
8.3.1 TNF: Tumor necrosis factor
Aquesta citocina es va identificar com una citocina que contribuïa a l’eliminació de tumors. Provoca la necrosis de
tumors perquè facilita la inflamació del tumor i l’acció de les
cèl·lules del SI. Tot i que realment no té un efecte directe
sobre el tumor, li ha quedat el nom. Quan diem TNF ens
referim principalment al TNF-α per diferenciar-lo del TNF-β.
La TNF-α es produeix com una citocina de membrana en
forma d’homotrímer i, per tal de ser alliberada a la superfície,
cal que una metaloproteasa (TACE) fragmenti la regió “linker”
i alliberi la forma soluble del TNF-α en forma d’homotrímer.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Aquesta forma soluble normalment actua sobre 2 tipus de
receptors, el TNFR1 i el TNFR2, que estan expressats en la
majoria de tipus cel·lulars. Totes les cèl·lules poden
respondre al TNF. Un cop s’ha unit, el TNF-α activa una
cascada de senyalització positiva que, a través del TRAF2 i
altres, acabarà activant de nou el NF-κB, i aquest promourà
la transcripció de mediadors pro-inflamatoris. Veiem que s’activa una cascada de feedback-positiu.

8.3.2 Interleucina 1 (IL-1)

És un altre mediador pro-inflamatori que té unes funcions semblants al TNF. Està produïda pels fagòcits
mononuclears activats (macròfags derivats de monòcits), però també per altres tipus cel·lulars (neutròfils, cèl·lules
epitelials o endotelials). Existeixen 2 formes principals que s’anomenen IL-1α i IL-1β. Totes dues uneixen el mateix

Reservados todos los derechos.

receptor de superfície i tenen activitats biològiques semblants. Tot i que, la principal que es produeix de forma
secretada és la IL-1β. La producció d’aquesta citocina és particular ja que necessita 2 estímuls:
- L’activació de PRR’s que activin el factor de transcripció NF-κB. Aquest promovia la transcripció de la forma
prèvia de la IL-1β (polipèptid pro-IL-1β). Aquesta és una forma no activa de la interleucina,
- Per generar la forma activa, es necessita una segona senyal que activa l’inflamasoma. Aquest inflamasoma
activa la caspasa I, la qual fa uns talls proteolítics per generar la forma madura de la proteïna IL-1β. Aquesta
és la que és secretada i té la funció pro-inflamatòria.
Habitualment, mentre que hi ha diversos PRR’s que indueixen la transcripció de la pro-IL-1β, el processament de la
forma activa depèn de l’inflamasoma (generalment constituït per NLRP3). La IL-1 du a terme la seva funció biològica
a través de la unió amb un receptor de membrana, que s’expressa a la majoria de tipus cel·lulars i acaba activant NF-
κB i AP-1 de nou promovent el loop positiu de la inflamació.

8.3.3 Interleucina 6 (IL-6)

La IL-6 està sintetitzada pels fagòcits mononuclears, però
també per les cèl·lules endotelials vasculars, pels
fibroblasts,... La seva producció s’indueix quan aquestes
cèl·lules censen la presència de PAMP’s o DAMP’s a través
de PRR’s. Aquesta citocina, igual que les altres, té efectes
locals i sistèmics. Un dels efectes de la IL-6 (bastant únic) és
que indueix a nivell sistèmic l’activació dels hepatòcits al
fetge perquè sintetitzin i secretin les proteïnes de fase
aguda. La IL-6 avisa als hepatòcits de que han de sintetitzar
la proteïna C reactiva, la proteïna amieloide P del sèrum i la
MBL. Aquests eren PRR solubles que contribuïen a
l’eliminació dels patògens en circulació.
Altres efectes sistèmics de la IL-6 inclouen l’estimulació de
la producció de neutròfils des de la medul·la òssia. També
la diferenciació de cèl·lules T-CD4 cooperadores cap un
perfil de tipus Th17.
Cal dir que el receptor de la IL-6 senyalitza a través del factor
de transcripció STAT3.

Descarga la app de Wuolah desde tu store favorita

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906
 Immunologia David Díaz Collado
8.4 ETAPES DE LA INFLAMACIÓ
Quan es produeix un dany tissular o
una entrada d’un patogen, les
cèl·lules sentinelles (el mastòcit a
la imatge) ho censen a través dels
PRR i poden alliberar els mediadors
solubles que tenen pre-sintetitzats
com cèl·lules del SI innat.
Aquests factors mediadors pro-
inflamatoris actuen sobre les

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
cèl·lules endotelials dels vasos
propers. Provoquen una
vasodilatació i, per tant, un
alentiment del flux sanguini en
aquesta zona. D’altra banda, fan
que les cèl·lules endotelials canviïn
una mica el seu fenotip i expressin
molècules d’adhesió i augmentin la permeabilitat del capil·lar. Això permetrà que les cèl·lules del SI innat, els
neutròfils primer, extravasin cap al teixit on contribuiran en l’eliminació del patogen. També hi haurà una sortida
de proteïnes del plasma, com les del complement, els PRR solubles,... En una segona etapa, extravasaran els
monòcits i els limfòcits NK, que arribaran a teixits compartits amb macròfags; contribuiran en l’eliminació del
patogen i en la generació d’inflamació.
Podríem dir que les 3 grans etapes del desenvolupament d’una inflamació local aguda són:

Reservados todos los derechos.

1. L’alliberació de mediadors inflamatoris
per les cèl·lules sentinelles residents a
teixits.
2. Això provocaria una vasodilatació (o
eritema) i una alteració de la
permeabilitat del vas sanguini (o edema).
3. Això facilitaria l’extravasació de diferents
cèl·lules. La sortida de components
solubles i líquids genera la inflamació
(augment de volum de la zona) i també
facilita que aquestes noves cèl·lules
efectores puguin eliminar el patogen que
està entrant.
Habitualment amb la inflamació s’aconsegueix controlar la infecció. Per tant, un cop el patogen ha estat
completament eliminat, s’entra en una fase de reparació. Els neutròfils i la majoria de cèl·lules efectores tenen una
vida mitja molt curta, per tant, un cop han fagocitat i degradat els patògens, moren. Aleshores, els macròfags que
es generen de nou s’encarreguen d’eliminar les restes cel·lulars i de reparar els teixits.

8.4.1 Extravasació
És un procés clau en la generació d’inflamació. Es divideix en 4 etapes; s’anomenen:
- Rolling. Hi ha una alliberació de productes mediadors pro-inflamatoris des de les cèl·lules sentinelles.
Aquests mediadors (histamina, TNF i IL-1), el que fan és provocar canvis en les molècules d’adhesió i en
l’estat de les cèl·lules endotelials que limiten els vasos. Aquestes cèl·lules s’activen i expressen la E-selectina
i la P-selectina (claus pel Rolling dels leucòcits). Aquests leucòcits, en aquest cas un neutròfil (1r que
extravasa), tenen a la seva superfície diferents glicoproteïnes modificades per carbohidrats (per exemple
Sialil de Lewis). I aquests són reconeguts per les dos selectines. La unió entre aquestes molècules i els residus
carbohidrats farà que el neutròfil alenteixi el seu pas pel vas i comenci a rodolar per la superfície de la cèl·lula
més lentament. Per això, aquesta etapa s’anomena Rolling. Aquestes interaccions es van donant i generant
poc a poc, és a dir, el neutròfil s’enganxa i es desenganxa.
- Tight binding. Mentre això passa, hi ha altres molècules que són les quimiocines que actuen sobre els
receptors de quimiocines presents als neutròfils i activen les integrines. Aquestes són les segones molècules
importants en aquest mecanisme.

Descarga la app de Wuolah desde tu store favorita

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906
 Immunologia David Díaz Collado
Les integrines, habitualment, en
cèl·lules no activades es troben
amb una conformació de baixa

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
afinitat ja que presenten baixa
afinitat pels seus lligands. Però
quan els neutròfils censen la
presència de quimiocines a través
dels receptors de quimiocines, fan
un canvi conformacional donant
lloc a una integrina d’alta afinitat.
Aquesta serà la que permetrà la
unió forta del neutròfil amb
l’endoteli. Aquestes integrines
s’uniran a les molècules ICAM
(intracellular adhesion molecules).
- Diapedesis El neutròfil quedarà parat i permetrà que altres molècules d’adhesió, en aquest cas de la
superfamília de les immunoglobulines (PECAM-1), facilitin el pas de diapedesis. El neutròfil haurà de canviar

Reservados todos los derechos.

la seva forma; es dona una reorganització de l’esquelet d’actina facilitat per la unió de les molècules PECAM-
1 que estan expressades tant a l’endoteli com al neutròfil.
- Migration. Un cop al teixit, el neutròfil o qualsevol leucòcit, seguirà a través del gradient de quimiocines el
seu camí fins el lloc on s’està produint la infecció.

8.5 ACTUACIÓ DE LES CITOCINES A NIVELL LOCAL I SISTÈMIC

A nivell local per una banda tenim el TNF i la IL-1. Aquestes promouen l’activació de la
cèl·lula endotelial del vas induint l’expressió de molècules d’adhesió, de les selectines i
dels PECAM’s. També contribueixen a secretar més TNF’s, més IL-1 i més mediadors pro-
inflamatoris. També s’incrementa, a través de l’acció del TNF, la permeabilitat dels vasos.
Les GAP-junctions es desfan i això facilita la diapedesis i la sortida de fluid i de molècules
solubles efectores cap a teixit. Les quimiocines actuaran a través del reclutament de nous
leucòcits fins el lloc d’infecció. Tant el TNF com la IL-1 tindran un efecte positiu en
l’activació d’aquests leucòcits.
La IL-1 i la IL-6, en canvi, tindrien un rol més semblant al de les quimiocines, actuarien com
a quimio-atraients. Avisen als leucòcits que arriben de cap a on s’han de dirigir.
En situacions d’inflamació important o agressiva, alguns dels mediadors poden passar a
circulació. Llavors tenen activitat a nivell sistèmic. Tant el TNF,
com la IL-1 com la IL-6 activaran l’hipotàlem. Les cèl·lules
hipotalàmiques induiran la síntesi de prostaglandines, i això farà
augmentar la temperatura corporal i donarà el típic símptoma de febre. El rol de la febre en
el control de la infecció no se sap del tot. Se suposa que pot augmentar el metabolisme
d’algunes cèl·lules immunitàries, pot impedir o bloquejar el cicle vital d’alguns patògens,...
Però es creu que sobretot la febre és una acció indirecte que es tracta de deixar a l’hoste
tranquil, és a dir, impedir que l’hoste faci una vida normal, per donar marge al sistema
immune perquè actuï contra la infecció. Les aspirines, per exemple, són uns fàrmacs que
inhibeixen la síntesis de prostaglandines (no vol dir que la resta de conseqüències no estiguin
passant, sinó que només s’intenta eliminar la simptomatologia de febre)
La IL-1 i la IL-6 també tenen un efecte sobre el fetge, estimulant la producció de proteïnes
de fase aguda. Les més importants són la CRP (proteïna reactiva C) o la SAP (sèrum mieloide
P). Ambdues proteïnes poden reconèixer directament alguns PAMP’s presents en alguns
patògens, i activar la via clàssica del complement.
Altres efectes sistèmics que tenen tant el TNF, com la IL-1 i la IL-6 seria l’estimulació de la
leucopoesis. Actuen a nivell de medul·la òssia conjuntament amb els factors estimuladors de colònies perquè es
produeixin nous leucòcits que puguin anar a ajudar a controlar la infecció que s’està produint.

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906
 Immunologia David Díaz Collado
Quan la inflamació es produeix de forma exagerada o crònica, també pot tenir efectes
patològics. De fet, bastants de les conseqüències patològiques associades a infeccions no estan
tant directament provocades pel patogen, sinó que són conseqüència d’una inflamació
excessiva. La majoria estan causades per un excés de TNF-α:
- A nivell de miocardi, el TNF alenteix la contractilitat miocardíaca, i això fa que
disminueixi la pressió arterial i per tant podem entrar en xoc.
- A nivell vascular, el TNF promou l’alliberació des de l’endoteli del factor tissular (factor
procoagulant) i disminueix la síntesi de la trombomodulina (factor anticoagulant).
D’aquesta manera, el resultat global és que es facilita la generació de trombes.
- Pèrdua de massa muscular. Això és un efecte a nivell sistèmic que també s’anomena
caquèxia; la qual està associada al fet de que canviï el metabolisme cel·lular i moltes

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
vegades disminueixi l’absorció de nutrients.

8.5.1 Xoc sèptic

És una conseqüència dels efectes sistèmics dels mediadors
pro-inflamatoris (sobretot del TNF). Està associat a l’efecte
sobre la contracció cardíaca, la generació generalitzada de
trombes,... que tots ells acaben portant a un col·lapse
general i a la fallada dels òrgans. Pot portar a la mort si no
s’aconsegueix controlar de forma adequada.
Avui en dia hi ha diferents fàrmacs que permeten abordar el
tractament d’aquesta inflamació més massiva; tot i que no

Reservados todos los derechos.

sempre s’aconsegueix. Com que el procés d’inflamació no
deixa de ser una cascada que entra en un loop positiu molt
important, no sempre s’atura. És cert que tenim anticossos
bloquejants pel TNF, anticossos bloquejants per la IL-6,... que
administrats al moment adequat doncs poden permetre
tallar aquest loop pro-inflamatori i prevenir les
conseqüències tan greus que pot tenir un xoc sèptic.

8.6 ALTRES CITOCINES

Aquestes també les secreten els fagòcits. Una d’elles és la IL-12; està produïda principalment per macròfags i cèl·lules
dendrítiques. És una citocina important en l’estimulació de la producció d’interferó γ (IFN-γ) per part de limfòcits NK
i cèl·lules T. Per tant, no té un paper pro-
inflamatori, sinó que promou la producció
d’IFN-γ.
Aquest interferó és una citocina que té un
efecte activador sobre els macròfags i fa
que un macròfag “resting” (o en estat no
activat) s’activi, produeixi la sintasa d’òxid
nítric i, per tant, adquireixi capacitat
microbicida.
El receptor de la IL-12 està format per 2
cadenes, la β1 i la β2. Està expressat
principalment en limfòcits NK i limfòcits
T-CD4. Senyalitza a través de la molècula
STAT4; que el que fa és activar la síntesi
d’IFN-γ.

Dues altres citocines importants del SI innat són:

- IL-15 està produïda per macròfags. És molt important perquè genera inflamació però promou la proliferació
dels limfòcits NK i de les cèl·lules T-CD8 de tipus memòria. Per tant, contribueix a la defensa contra el
patogen.

Descarga la app de Wuolah desde tu store favorita

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906
 Immunologia David Díaz Collado
- IL-18. Està produïda principalment pels macròfags i tindria un efecte molt semblant al de la IL-12. Actua sobre
els limfòcits NK i les cèl·lules T promovent la síntesi d’IFN-γ. Recordar també que aquesta citocina té una
forma de síntesi especial, ja que se sintetitza en forma de pro-IL-18 que haurà de ser tallada per
l’inflamasoma per generar la forma
activa de la IL-18.

TAULA RESUM: Conjunt de citocines

pro-inflamatòries. Falten encara la IL-
15 i la IL-18. I recull una mica els

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
efectes locals de les citocines i els
efectes sistèmics. La CXCL8 o L8 és
una quimiocina que té un factor
quimioatraent. Per tant, actuaria de
forma semblant a la IL-1. El que farà
serà senyalar a través del seu
gradient cap a quin punt hauran
d’emigrar els leucòcits.

Reservados todos los derechos.

8.7 RESPOSTA ANTIVIRAL
Fins ara hem vist les conseqüències de l’activació del SI innat després de l’entrada d’un patogen, i també sobretot de
la faceta de les cèl·lules fagocítiques i del llinatge mieloide. Una de les conseqüències és que es produeixi inflamació
i activació dels fagòcits que destrueixen els patògens a través de diversos mecanismes. Ens queda veure l’altre faceta
de la resposta que és la resposta antiviral, la qual s’indueix quan es produeix una infecció viral. En aquest cas, els
principals mediadors o molècules efectores són els IF-1. D’aquests tindríem:
- IF-α: produïts principalment per les cèl·lules dendrítiques plasmacitoides, però també pels macròfags.
- IF-β: produïts per pràcticament qualsevol tipus cel·lular.

Descarga la app de Wuolah desde tu store favorita

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906
 Immunologia David Díaz Collado
L’estímul més potent per la producció d’IF-1 és la detecció
o el sensing d’àcids nucleics. Els sensors d’àcid nucleic
detecten qualsevol àcid nucleic, tot i que n’hi ha alguns de
més específics. Els PRR’s amb capacitat per censar àcids
nucleics pertanyen a diferents famílies. Entre ells trobem
els TLR’s que es troben a la via endocítica; trobaríem també
els RIG1-like receptors que detectarien RNA’s; i els censors
citosòlics de DNA (CDS).
Els IF-1, a més, poden actuar sobre qualsevol tipus cel·lular
de l’organisme ja que els seus receptors estan a totes les
cèl·lules nucleades. Poden actuar tant a nivell autocrí o

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
paracrí. Tenen un receptor format per una cadena 1
(IFNAR1) i una cadena 2 (IFNAR2). Per tant, són receptors
heterodimèrics, que un cop han unit els lligands (IF-α o β),
el que faran serà fosforilar kinases citosòliques (JAK1 i
TYK2). Aquestes acabaran fosforilant i activant els factors
de transcripció STAT. En aquest cas STAT1 i STAT2, que formaran un heterodímer i s’uniran amb el IRF9 per generar
un complex que actua com un factor de transcripció anomenat ISGF3 (Interferon Stimulated Gene Factor 3).
L’activació d’aquest complex de transcripció farà que transloqui al nucli i indueixi la transcripció de més de 300 gens
anomenats ISG’s (gens estimulats per l’interferó). Aquests, per una banda, induiran un estat antiviral i, per una altra
banda, activaran la resposta immunitària. Dins dels gens dedicats a generar un estat antiviral a la cèl·lula que censa
els IF-1 destacarem la funció de 3:
- S’activa la transcripció de la proteïna kinasa R (PKR). Aquest enzim se sintetitza de forma inactiva. La seva

Reservados todos los derechos.

activació es dona en el moment en que reconeix el dsDNA; el qual actuarà com un co-factor que activarà la
PKR. Aquesta fosforilarà el factor 2 d’iniciació de la
translació eucariòtica (EIF2α) i amb aquesta fosforilació
inhibirà la traducció i, per tant, la síntesi de proteïnes
dins de la cèl·lula. Aquest és un efecte inespecífic, ja
que s’inhibeix la traducció de qualsevol RNA però
afecta principalment a totes les molècules virals.
- La 2’5’ OAS (2’5’-oligoadenilat sintasa). Aquest enzim
s’expressa de forma inactiva i s’activa al unir-se amb
dsRNA. La unió provoca un canvi; la forma activa de la
2’5’ OAS aleshores té la capacitat d’unir-se a la
RNAasaL. Aquesta s’activarà i degradarà el RNA que
trobi (sobretot viral però també els propis).
- La família de les Mx, que és una família de GTPases
induïdes pels IFN-1. Aquestes proteïnes s’uneixen a les
nucleocàpsides virals i les segresten. Per una banda
impedeixen:
o El cicle viral (replicació del virus),
o Assemblatge de noves nucleocàpsides.
El conjunt de totes les accions s’anomena estat antiviral. Com que els IFN-1 poden actuar sobre la cèl·lula infectada
i les veïnes, aquest estat antiviral es propaga.
L’esquema anterior representa tota la via. El reconeixement dels TLR’s endosomals capaços de censar àcids nucleics
indueix les vies de senyalització, l’activació de NF-κB i dels IRF’s i, per tant, la síntesi d’IFN-1. També es poden produir
IFN1 a través de sensors com el RIG-1, el MAV5 o els sensors de DNA citosòlics.
Aquests IFN-1 que es produeixen seran secretats i uniran el seu receptor heterodimèric, ja sigui de forma autocrina o
de forma paracrina (cèl·lules veïnes). Activaran el ISGF3 que requereix la unió de fosfo-STAT1, fosfo-STAT2 i el factor
IRF9. Aquest complex translocarà a nucli on promourà la transcripció dels ISG (gens estimulats per l’interferó). Són
molts gens, i tres d’ells són els que ja hem comentat.

Descarga la app de Wuolah desde tu store favorita

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906
 Immunologia David Díaz Collado
8.7.1 Resposta antiviral: Efectes dels IFN-1

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Els INF-1 no només afecten de forma paracrina a les cèl·lules veïnes per induir un estat antiviral, sinó que també
tenen un efecte directe sobre altres cèl·lules del SI:
- Causen l’acumulació de limfòcits als ganglis limfàtics, de manera que es facilita que les cèl·lules dendrítiques
que arribin als ganglis per presentar antigen trobin els limfòcits T específics d’antígens.
- Augmenten la citotoxicitat dels limfòcits NK i els limfòcits T-CD8. Promouen la síntesi de factors citotòxics
en aquestes cèl·lules.
o Quan els INF-1 actuen sobre cèl·lules T-CD4, indueixen la seva diferenciació cap a un perfil TH1.
- També tenen un altre efecte directe sobre les cèl·lules afectades pels IFN-1, ja que a banda d’induir tots els
gens que s’encarreguen de generar l’estat antiviral, també promouen la sobre-regulació de l’expressió de
les molècules MHC de classe I. Són aquelles que estan encarregades de presentar pèptids generats al citosol
de la cèl·lula on s’expressen. D’aquesta manera, sobre-regulant l’expressió d’aquestes molècules, el que es
fa és augmentar el nivell de pèptids presentats de cara a les cèl·lules T-CD8. Són les que reconeixen els
complexes MHC de classe I. Amb aquesta acció s’augmenta la probabilitat de que les cèl·lules infectades per
un virus puguin ser reconegudes ples limfòcits efectors de la immunitat adaptativa.

Reservados todos los derechos.

8.8 CÈL·LULES DENDRÍTIQUES
Aquestes cèl·lules, igual que els macròfags i els neutròfils, són cèl·lules fagocítiques, i com la majoria de cèl·lules de
la immunitat innata, reconeixen la presència de patògens o de dany tissular a través dels PRR’s. Però, les cèl·lules
dendrítiques potser són el tipus cel·lular que expressen més tipus diferents de TLR’s i de censors citoplasmàtics,
perquè la seva funció principal és captar tot el que estigui passant a l’entorn i transportar aquesta informació fins
els òrgans limfoides secundaris més propers. Per tant, aquestes cèl·lules captaran l’antigen, fagocitaran els
fragments de cèl·lules o de teixits que es trobin al medi
extracel·lular, s’activaran a través dels PRR’s i aleshores migraran
fins els òrgans limfoides secundaris més propers (melsa o ganglis).
Durant aquesta migració canviaran el seu fenotip; s’activaran i
passaran a expressar grans quantitats de molècules de MHC de
classe I i de classe II. Veiem a la imatge una cèl·lula dendrítica
immadura i una madura. Recordem que són cèl·lules sentinella i les
trobem als teixits de la perifèria.
- Les cèl·lules dendrítiques immadures tenen una gran
capacitat fagocítica però tenen baix nivell d’expressió de molècules
co-estimuladores o de MHC.
- En el moment en que les cèl·lules fagociten un patogen i ho
fan acompanyats d’una senyal que activi qualsevol dels seus PRR’s,
aquestes cèl·lules s’activaran. Passaran a tenir un fenotip diferent:
o Més prolongacions
o Expressen alts nivells de molècules co-
estimuladores i de MHC (classe I i II)
o Potencial de secretar citocines pro-inflamatòries.
o Reducció de la capacitat fagocítica
o L’expressió de CCR7 (receptor de quimiocines)
permet que viatgin a l’òrgan limfoide secundari.
Allà presentaran els fragments de l’antigen que
hagin captat associats a les molècules de MHC de
classe I i II, i buscaran aquelles cèl·lules T
específiques per aquell antigen per activar-les i
iniciar la resposta immune adaptativa.
Les cèl·lules dendrítiques són importants perquè són les úniques
cèl·lules de la immunitat innata que emigren als òrg. limf. sec., ja
que si no es produeix aquest pas no es pot iniciar la resposta
immune adaptativa contra el patogen. Són, a més, unes
excel·lents cèl·lules presentadores d’antígens perquè tenen alts
nivells d’expressió de MHC, i aquesta expressió està
acompanyada de molècules co-estimuladores que són imprescindibles per induir l’activació de les cèl·lules T Naive.

a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-3986906