IMMUNOLOGIA GENERAL

Laura Boró García

T3. I unitat I ata i In amació

 El sistema immunitari consta de diverses “línies de defensa” principals.
 La immunitat innata (=natural o inespecífica) és una línia de defensa
que permet controlar i actuar sobre la major part dels agents
patògens. [***veure comparació amb immunitat adaptativa]

COMPONENTS DE LA IMMUNITAT INNATA (PART I)

 Barreres físiques i químiques
 Inclús abans de que actuï la immunitat innata tal i com i la coneixem,
l’organisme posseeix un seguit de barreres naturals que el protegeixen
de la possible infecció d’agents patògens, les quals actuen com a
primeres línies defensives, així com disposa d’una protecció biològica
gràcies a la presència de la microbiota.
- Queratina i descamació  La part externa de la epidermis està
formada de diverses capes de cèŀlules mortes, recobertes de
queratina, la qual és resistent a l’aigua. Aquesta capa es renova cada
mes aproximadament.
La descamació consisteix en aquesta renovació continua que implica
la pèrdua de les cèŀlules mortes queratinitzades, el qual evita que s’hi
instaurin microorganismes i s’hi reprodueixin, per tal que no puguin
invair altres teixits des de la epidermis. Això fa de la pell una autèntica
barrera infranquejable per la major part de patògens.
- Secrecions sebàcies i foŀlicles pilosos (pH àcid, àcids grassos i
enzims hidrolítics)
- Secrecions mucoses
- Epiteli ciliat
- Microbiota hostil contra microorganismes potencialment patògens 
La microbiota normal del organisme evita la colonització del hoste per
part de microorganismes exògens.
Existeix una competència entre la microbiota pròpia i els
microorganismes externs per motius d’espai/superfície (per exemple,
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
els antibiòtics de caire genèric destrueixen grans parts de poblacions
de microbiota i deixen espais lliures que poden aprofitar certs
patògens, per això es recomana prendre prebiòtics per evitar
infeccions en aquests casos)
-----
 Si un microorganisme o partícula estranys aconsegueixen travessar la pell i
els epitelis, es posa en marxa el sistema d’immunitat
innata/natural/inespecífica, en el qual participen els següents elements:

 Cèŀlules
 Un cop travessades les barreres físico-químiques, la següent línia de
defensa són els leucòcits de la resposta innata, especialment:
- Fagòcits  Macròfags, cèŀlules dendrítiques i neutròfils (recordem
que alguns limfòcits B també aprofiten aquesta capacitat fagocítica
per actuar com APCs, tot i que només succeeix en casos molt
concrets)
Fagociten i destrueixen els agents infecciosos que aconsegueixen
travessar les superfícies epitelials, generant fragments peptídics que
seran exposats per MHC-II per tal de desencadenar més resposta on
intervinguin els limfòcits o altres tipus ceŀlulars que hagin estat
estimulats.
Com reconeixen els fagòcits a aquells agents externs que
s’encarreguen de fagocitar?
Els fagòcits tenen receptors tipus PRR (pattern recognition
receptors) que reconeixen PAMPs (pathogen-associated
molecular patterns).
***aquestes PAMPs són molècules comunes a molts tipus de patògens,
com ara per exemple beta-glucans, lipopolisacàrids o altres estructures.
Sempre es repeteixen en la majoria de certs tipus de patògens, la qual cosa
el seu reconeixement permet cobrir un gran espectre de patògens.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
***Evidentment, els microorganismes que conformen la nostra
microbiota pròpia no tenen aquests PAMPs o bé les cèŀlules de
cada teixit on es troba la microbiota corresponent que si pugui
tenir aquests PAMPs estan entrenades per no atacar-les mentre
aquells microorganismes estiguin en la zona de tolerància.
!!!  hi ha regions on s’ha de ser tolerant i altres en les que no,
[***tomar apuntes -
perquè una mateixa espècie pot ser de la microbiota en una
extra ‘tejidos con -
privilegio inmunitario’]
regió determinada i en una altra zona pot actuar com a
(placenta, testículos...) patogen.

o Tipus de PRR (receptors de PAMPS):

El sistema
inmunitario innato Abans de tot, cal dir que aquests PRRs no sols estan a la membrana
usa varios tipos de plasmàtica de les cèl·lules responsables, sinó que també es poden
receptores celulares, trobar a diferents regions ja que els patògens poden aparèixer per
-
presentes en múltiples vies. Per exemple, podem trobar PRRs solubles en
-
diferentes
circulació (formen part dels components humorals del sistema
localizaciones en las
immune), PRRs associats a la membrana de vesícules intracel·lulars,
células, y moléculas
solubles en la sangre
citoplasmàtics...
y las secreciones No obstant, els següents tipus que veurem són PRRs de membrana
mucoses, que plasmàtica:
reconocen PAMPs y
DAMPs - PRR endocítics (“normals”)  Tipus de PRR que, al interactuar
[***los DAMPs se amb el PAMP, ho reconeix i aquesta interacció indueix una
explican en endocitosi o fagocitosi del patogen.
adelante] El fagosoma resultant anirà madurant, s’anirà acidificant i
acabarà fusionant-se amb el lisosoma, donant un fagolisosoma,
on els enzims lítics digereixen la partícula fagocitada (patogen).
Després aquests fragments resultants seran presentats per
Aquests tipus de MHC-II (funció d’APC dels fagòcits).
receptors es
troben
majoritàriament
en les APCs
d’immunitat
innata, com ho
són els macròfags
i les DCs
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
...de manosa (tipus lectina)  Reconeixen manoses en
posicions terminals de glicoproteïnes i glicolípids. En els
humans no hi ha aquestes manoses en aquestes
posicions determinades en estructures pròpies, per tant
el fet de detectar aquest tipus de manoses es indicador de
patogen (de fet aquestes manoses son PAMPs de molts
virus o bacteris, per això son reconegudes per PRRs)
...de detrits (tipus scavenger)  Reconeixen
lipoproteïnes de baixa densitat (LDLs)

- PRR endocítics d’opsonines  Tipus de PRR que reconeix els

PAMPs de forma indirecta, a partir d’interactuar amb una
opsonina que prèviament ha marcat el PAMP. També promouen
la endocitosi o fagocitosi.

PRR endocític d’opsonines

Opsonina (*)
(ex: algunes proteïnes del sistema del complement,
certes Igs...)
PAMP

(*) [duda Ig como opsonina de

reconocimiento de PAMP (en teoria no
serían anticuerpos como tal)]

IDEA IMPORTANT  Els PRRs endocítics normals i els d’opsonines actuen

simultàniament.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
***Tot i funcionar de forma simultània, sí és cert que en determinats casos
concrets un tipus de receptor resulta més eficient que l’altre. Per exemple, els
bacteris amb càpsula (glicocàlix, veure en temari ‘MICROBIOLOGIA’) són
protegits de la fagocitosi. En aquest cas concret, els receptors d’opsonina que
reconeixen PAMPs d’aquesta càpsula són més eficaços que els PRR.

CURIOSITAT: Tot i que els receptors endocítics normals i els d’opsonines

funcionin de forma simultània i complementària, en determinats casos algun
d’aquests pot resultar més hàbil per fer front a una infecció que els altres. Per
exemple, hi ha bacteris amb càpsula que estan força protegits de la fagocitosi [ver
apuntes ‘Microbiología’]. En aquest cas, els receptors d’opsonina que reconeixen
PAMPs d’aquesta càpsula són mes eficaços que els PRR normals davant casos
com aquests, molt concrets.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
- PRR de senyalització (receptors innats de senyalització)  no
promouen la endocitosi al reconèixer el PAMP, sinó que la
cèŀlula envii senyals en forma de missatgers que son les
citocines.

 Toll-like Receptors (TLR)  Un dels PRR de

***actualment es senyalització més ben estudiats, són abundants i
coneixen uns 15 tipus efectius en quant a l’activació de la senyalització.

***Cal dir que, tot i que es classifiquin dins dels

receptors de senyalització, recentment s’han
identificat alguns TLR amb funció endocítica
addicional a la de senyalització, la qual posarien en
marxa davant de certs patògens i situacions.

!!!  El TIR domain és l’encarregat de transduir la senyal

a la banda intraceŀlular i induir la senyalització per
secretar citosines, principalment
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
Els TLR es troben associats sempre a membrana
(receptors transmembrana). Són força versàtils, ja que
reconeixen varis lligands de diferents organismes
(segueixen sent PAMPs, estructures comunes a
determinats patògens) (i, com veurem, també poden
reconèixer DAMPs).
A més a més, es poden combinar de forma dimèrica per
reconèixer més PAMPs (associació que altera el
reconeixement que farien de forma monomèrica 
augment versatilitat)
Ex)

També trobem alguns TLRs que es troben associats a

Los TLR se encuentran
membranes internes com les vesiculars (detecten PAMPs
en la superficie celular
que es trobin a l’interior del lumen vesicular d’endosomes
y en las membranas
i fagosomes; concretament el TLR3,7,8,9 estan associats
intracelulares y, por
a membranes vesiculars). La utilitat d’això és que com hi
ello, son capaces de
ha patògens que empren la via endocítica per infectar la
reconocer microbios
cèŀlula hoste (com ara els virus) (és a dir, en la seva via
en diferentes
d’entrada, s’uneixen a receptors determinats induint la
localizaciones
endocitosi per tal que el virus entri a dins de la cèŀlula i la
celulares.
infecti), de normal passarien desapercebuts, però la
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
presencia d’aquests TLR en endosomes i fagosomes
permet detectar PAMPs de virus o bacteris (especialment
fraccions d’àcids nucleics propis de virus (ex: RNA de
doble cadena, molt típic de virus) o bacteris (o en general
seqüències riques en G i Cs, que també es propi d’alguns
patògens)) i induir-ne la senyalització pertinent.

(ver cascadas de No obstant, no tots els virus i bacteris empren la via

señalizacion activades endocítica; hi ha alguns que directament rere la unió amb
a partir dels TLR (diapos els receptors corresponents de la membrana plasmàtica
classe)) de la cèŀlula hoste, es produeix una fusió de les
membranes. En aquest cas, com evitar que passin
desapercebuts? (evidentment hem de tenir en compte
que en aquesta via, els TLR de la MP de la cèŀlula
reconeixerien alguns PAMPs, però tot i així el virus segueix
amb la seva via d’entrada, etc. / tenen mecanismes per
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
escapar, com ara els casos en que el virus ha agafat
fragments de membranes plasmàtiques de cèŀlules
pròpies de l’organisme prèviament infectades)
 SOLUCIÓ: receptors citoplasmàtics, lliures al
citoplasma per detectar aquests casos (=sensors
intraceŀlulars)

 Receptors citoplasmàtics de senyalització 

(Receptores citosólicos para patrones moleculares
asociados a microorganismos patógenos y patrones
moleculares asociados a daño)
A més a més dels TLR units a la membrana, que
perceben microorganismes patògens fora de les
cèŀlules o als endosomes, el sistema immunitari innat
ha evolucionat per equipar a les cèŀlules amb
receptors pel reconeixement de patrons d’infecció o
dany al citosol.
Promouen senyalització de secreció de citosines
proinflamatòries.

***La capacidad del sistema inmunitario innato de detectar la infección en el citosol es

importante, porque parte de los ciclos vitales normales de algunos microbios, como la
traducción de los genes víricos y el ensamblaje de partículas víricas, tiene lugar en el
citosol. Algunas bacterias y parásitos tienen mecanismos para escaparse de las vesículas
fagocíticas hacia el citosol. Los microbios pueden producir toxinas que crean poros en la
membrana plasmática del hospedador, como las membranas endosómicas, a través de los
cuales pueden entrar moléculas microbianas en el citosol. Estos poros también pueden
dar lugar a cambios en la concentración de moléculas endógenas en el citoplasma, que
son signos fiables de infección y daño,
. y que detectan los receptores citosólicos.

..de tipus CARD (caspase activator recruiting

domain) 

...de tipus NLR (NOD-like receptors)  Són una

família de receptors citosòlics, alguns dels quals
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
reconeixen PAMPs i DAMPs, que recluten altres
proteïnes per formar complexes transmissors de
senyals que promouen la inflamació.
(***reconeixement de bacteris principalment)

CITOCINES PROINFLAMATÒRIES SECRETADES COM A RESPOSTA DE

L’ESTIMULACIÓ DE LA SENYALITZACIÓ PER TOTS AQUESTS TIPUS DE
RECEPTORS (DE SENYALITZACIÓ)  al ser resposta innata, la producció
d’aquests missatgers és ràpida.
- No son del mateix tipus les citosines que venen d’una estimulació per
receptors de MP, de vesícules o citoplasmàtiques (ja que indiquen que el
patogen i la seva via d’entrada ha estat diferent)
 Necessitat d’activar respostes diferents, per fer front a
tipus de patògens diferents
= CAPACITAT DE ‘POLARITZAR’ LA RESPOSTA, en aquest
sentit també pot mostrar certa especificitat d’actuació la
resposta innata. Al final, acabaran dirigint com serà la
resposta adaptativa.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

Deixant els PAMP enrere:

 El sistema inmunitario innato detecta la PRESENCIA DE INFECCIÓN, pero
no los patógenos específicos. Al reconocer a los PAMPs, que son
producidos por clases amplias de microbios, y productos del daño celular
(*), que a menudo es inducido por los microorganismos patógenos, el
sistema inmunitario activa la defensa del hospedador
INDEPENDIENTEMENTE DE LA ESPECIE DE MICROBIO PARTICULAR.
Por el contrario, como veremos en próximos temas, el sistema
inmunitario adaptativo puede reconocer muchas más sustancias
(antígenos) extrañas y más diversas, que pueden ser características
de diferentes especies microbianas o pueden no relacionarse con la
infección microbiana o la lesión tisular.

 (*) El sistema inmunitario también reconoce MOLÉCULAS ENDÓGENAS que

producen o liberan células infectadas, dañadas o que están muriendo.
Estas sustancias se denominan patrones moleculares asociados a la lesión
(DAMP; damage-associated molecular patterns). Los DAMPs pueden
producirse como resultado del daño celular causado por infecciones, pero
también pueden indicar una lesión estéril de las células causada por
muchas agresiones, como toxinas químicas, traumatismos…
***las células que mueren por apoptosis no suelen liberar DAMPs.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
RECEPTORS DE DAMP (damage-associated molecular pattern)  Reconeixement
de senyals que indiquen que hi ha una lesió tissular (no hi ha una inflamació
únicament quan hi ha infecció per patògens, els trencaments tissulars que
afecten a les cèŀlules provocant alliberament d’estructures pròpies (fibrinogen,
histones, proteïnes d’alta mobilitat que originalment estan al citosol (en general,
estructures que de per si haurien d’estar amagades a la cèŀlula o ben
localitzades)), les quals són reconegudes per receptors de DAMP, que també
poden promoure la secreció de citosines proinflamatòries,
Això explica casos com que es produeixi inflamació en casos on no hi ha infecció
per patogen, com ara quan ens donem un cop.

Tant els PRR endocítics com els de senyalització poden reconèixer tant PAMPs
com DAMPs.

(los receptores de DAMP serian de señalización principamemnte para

promover el desarrollo de la inflamación, pero también podrían hacer
función endocítica, para limpiar estas celulas dañadas que estorban)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
LA INFLAMACIÓ
 La funció de la resposta inflamatòria és la de concentrar recursos
immunològics al lloc o focus d’infecció o lesió i limitar l’expansió del
microorganisme invasor (en cas que la infecció sigui patogènica).
***com a recursos immunològics s’entenen tant les cèŀlules com les
proteïnes amb funcions immunològiques

 Simptomatologia local (en cas que la infecció o lesió es cronifiquin la

simptomatologia tendeix a expandir-se a nivell sistèmic): Dolor per
acumulació de líquid (angiogènesi, vasodilatació que a la vegada dona un
increment de temperatura), tumoració (edema, acumulació de líquid en
regió concreta), rubor (eritema, envermelliment)...
 Causes que promouen la inflamació: Increment del diàmetre vascular i
de la seva permeabilitat (apertura estructures com tight junctions o d’altres
que permet que hi hagi un transvasament de sang i components sanguinis
al teixit afectat, per tal que s’hi acumulin) (això com hem vist causa
símptomes com ara eritema, calor i edema)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
[Esquema inicis proinflamatoris]

 Infecció induïda per grup de bacteris allotjats a teixits profunds.

1) Els fagòcits detecten els bacteris amb els receptors corresponents (per
exemple, mitjançant PRRs endocítics (els quals mitjancen la digestió i la
presentació dels pèptids antigènics amb MHC-II), de senyalització
(secreció citosines proinflamatòries))

***citosines proinflamatories – les que tenen major efecte son: TNF, IL-1 (i
altres interleucines), quimiocines...
***les quimicoines promouen el movimient de les cèŀlules, són
responsables del dinamisme que permet que es desplacin d’un teixit
a un alre (=responsables de la quimiotaxis), para tal de sortir del vas
sanguini cap al teixit afectat. Les quimiocines fan la funció de reclutar
altres cèŀlules.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
Las quimioquinas son una familia de proteínas que desempeñan un papel fundamental
en la respuesta inmunológica del organismo ante una infección, incluyendo la
infección de un tejido subendotelial por bacterias. Su mecanismo de acción se centra
en atraer y reclutar células del sistema inmunológico, como leucocitos, neutrófilos y
macrófagos, hacia el sitio de infección en un proceso llamado quimiotaxis. Aquí te
explico el mecanismo de acción de las quimioquinas en este contexto:

1. Detección de la infección: Cuando un tejido subendotelial se infecta con

bacterias, las células del sistema inmunológico necesitan ser reclutadas al sitio
de la infección para combatir el patógeno. Las células dañadas y las células del
sistema inmunológico en las cercanías de la infección liberan señales de
alarma, como factores inflamatorios y productos de degradación bacteriana.
Estas señales indican la presencia de una infección y activan el proceso de
reclutamiento de células inmunológicas.
2. Producción de quimioquinas: En respuesta a las señales de alarma, las células
del tejido infectado y las células del sistema inmunológico cercanas comienzan
a producir quimioquinas específicas. Las quimioquinas son proteínas solubles
que funcionan como mensajeros químicos. En este contexto, las quimioquinas
involucradas incluyen CCL2 (también conocida como MCP-1), CCL5 (RANTES),
CXCL8 (IL-8), entre otras.
3. Gradiente quimiotáctico: Las quimioquinas producidas se liberan al espacio
extracelular y crean un gradiente quimiotáctico. Esto significa que las
concentraciones de quimioquinas son más altas en la zona de la infección y
disminuyen a medida que nos alejamos del sitio infectado.
4. Unión a receptores de quimioquinas: Las células del sistema inmunológico,
como los neutrófilos y los macrófagos, expresan receptores en su superficie que
son específicos para las quimioquinas. Cuando estas células detectan una
quimioquina específica que coincide con sus receptores, se adhieren a ella.
5. Migración y quimiotaxis: Una vez que las células del sistema inmunológico se
unen a las quimioquinas, comienzan a migrar hacia la fuente de quimioquinas,
que en este caso es el sitio de la infección. Este proceso se conoce como
quimiotaxis. Las células se desplazan a lo largo del gradiente quimiotáctico en
dirección a las concentraciones más altas de quimioquinas, guiadas por estos
mensajes químicos.
6. Llegada al sitio de la infección: A medida que las células inmunológicas se
acercan al sitio de la infección, pueden participar en la fagocitosis, que es la
captura y destrucción de las bacterias invasoras, y en otros procesos
inmunológicos para combatir la infección.

En resumen, las quimioquinas actúan como señales químicas que reclutan células del
sistema inmunológico hacia el sitio de una infección en un proceso de quimiotaxis.
Este mecanismo es crucial para la respuesta inmunológica eficaz del organismo ante
las infecciones bacterianas y otros patógenos.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
2) El primer impacte del grup de citosines anomenat és directament sobre les
cèŀlules endotelials dels vasos sanguinis, les quals tenen receptors per
aquestes citosines. L’endoteli, davant d’aquest missatge, respon amb
vasodilatació local (increment diàmetre; el qual fa que disminueix la
velocitat del flux sanguini en la zona dilatada, ralentitzant en part el ritme de
les cèŀlules circumdants) i amb la pèrdua/relaxació de les unions estretes
que fan a l’endoteli impermeable (=permeabilització local).
Com a conseqüència de la permeabilització, les proteïnes sèriques (components humorals) de la sang
també poden arribar al teixit infectat.
A més a més, pot sortir plasma (afluència de sang, que provoca l’edema i el calor, acumulació de
líquid).

3) En la cara del lumen per on passa la sang en el vas sanguini de forma local,
les cèŀlules endotelials comencen a expressar proteïnes de superfície en
les cèŀlules que es coneixen com adhesines (ICAM – intercellular
adhesion molecule) i selectines, les quals afavoreixen que aquestes
cèŀlules que venen pel torrent circulatori s’aglomerin i s’uneixin al endoteli.
(les citosines han promogut prèviament la expressió d’aquestes proteïnes
en les cèŀlules endotelials).

***Expressió de selectines en el focus infecciós que permet la unió

del selectin ligand -amb la selectina (unió feble, no atura ni
immobilitza a les cèŀlules però ajuda a ralentitzar-les, ja que cada
vegada que s’uneixen es van perdent les unions progressivament fins
que es troba de nou amb una nova selectina endotelial, de forma que
en comptes de passar de llarg i de forma rapida, les cèŀlules
immunitàries van rodolant al llarg de l’endoteli, fins arribar el moment
en que interactua amb les adhesines (aquesta unió sí és de caire fort)
i allà es para la cèŀlula.
4) Finalment, a través de la quimiotaxis, es porta a terme el procés conegut
com a DIAPÈDESI, pel qual la cèŀlula immunitària s’extravassa i arriba al
teixit/focus d’infecció (firm adhesion  transmigration)
Cercant les quimiocines, aquestes cèŀlules troben el focus d’infecció
(moviment cap al gradient creixent de concentració de quimiocines)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

Ralentització ritme cèŀlules local: vasodilatació + unions transitòries selectines

(unió feble lligand de selectina (cèŀlula immune) – receptor de selectina (selectina
com a tal) (cèŀlula endotelial))
Immobilitzacio cèŀlules en l’endoteli: adhesines (CAMP) (unió forta integrina
(cèŀlula immune) – adhesina (celula endotelial))

Accions inflamatòries
mediades per TNF, IL-1 i IL-6:

Producció de citosines per macròfags activats:

 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
***Como se observa, se siguen secretando componentes con efecto
antiinflamatorio, nunca se dejan de secretar para mantener un equilibrio que
asegure que no se va de las manos la respuesta proinflaamtoria.
+ Colony stimulating factors (CSF)  responsables de que la meduŀla ósea oriente
el proceso de hematopoyesis hacia un linaje ceŀlular u otro
(dirigeix la diferenciació ceŀlular en el moll d’os) (ex: G-CSF (granulociyts)...)
orientació
+ Factors de creixement (PDGF, FGF, VEGF (reparació teixits..))
--

***En el gráfico, la parte de les T cells ya se correspondería a la respuesta

adaptativa.
-
Resolució dels processos inflamatoris  inflamació aguda (=que apareix ràpid i
intensa en el temps i decau ràpid) vs. inflamació crònica (en aquesta també
intervenen mecanismes adaptatius; en casos on hi ha patògens que no es poden
eliminar del tot, com el Mycobacterium tuberculosis, persistència de la infecció
(=persistència antigènica)
 Desenvolupament de fibrosi en les infeccions cròniques
(acumulació cèŀlules que alliberen fibrina i fibrinogen per
intentar encapsular el focus infecció, quan persisteix el
patogen i la fagocitosi no resulta eficaç)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
El balance dinámico de la acumulación celular depende del balance entre
reclutamiento celular, división, migración y muerte. En la inflamación aguda
normal esta homeostasis se mantiene, permitiendo la resolución de la
inflamación, mientras que en la inflamación crónica se produce una acumulación
inapropiada de leucocitos, especialmente de macrófagos, debido a una
producción también inapropiada de elementos que favorecen la retención y la
supervivencia, por parte de los fibroblastos.
Actualment es classifiquen 3 tipus processos inflamatoris: aguda, crònica i de baix grau
(associada a la obesitat, dona trastorn metabòlic (la causa son alteracions metabòliques

Mecanismes diferents s’activen en cada tipus d’inflamació

que porten a cronificació de inflamació)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

Inflamosoma
 Els inflamosomes són complexes enzimàtics multiproteic que es formen al
citosol en resposta a infeccions o lesions ceŀlulars. Així doncs, consisteix
en l’ensamblatge junt amb les cèŀlules fagocítiques d’un complex
multimèric proteic que rep el nom d’inflamosoma.

 Rere l’ensamblatge, la regió que té activat pro-caspasa s’encarrega

d’activar caspases, les quals alhora hidrolitzen pro-interleucines i en ser
hidrolitzades passen a la forma activa (la cèŀlula secreta citosines en forma
de pro-interleucines i altres formes precursores).
 Així doncs, l’inflamosoma activa las pro-citocines
secretades per les cèŀlules fagocítiques.
pro-citocinas  citocines actives
(hidròlisis mediada por caspasas)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

El reclutamiento y
consiguiente agrupamiento
de la procaspasa 1 da lugar
a la generación proteolítica
de la caspasa 1 activa. Las
caspasas son proteasas
con cisteínas en su sitio
activo que escinden
proteínas sustrato en
residuos de aspartato.
Aunque otras caspasas
diversas participan en una
forma de muerte celular
denominada apoptosis, la
principal función de la
caspasa 1 es escindir las
formas precursoras
inactivas de la IL-1β y de la
IL-18. La escisión realizada
por la caspasa 1 genera
formas activas de estas
citocinas, que después
abandonan la célula para
realizar varias funciones
proinflamatorias.

La formación del inflamosoma se induce cuando proteínas detectoras presentes

en el citosol reconocen directamente productos microbianos o cuando los
detectores perciben cambios en la cantidad de moléculas endógenas o iones en
el citosol que indican indirectamente la presencia de infección o daño celular.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
 No obstante, con la activacion del inflamosoma puede darse lugar a la
piroptosis, que es una forma de muerte celular. Se caracteriza porque la
celula y su nucleo se inflan, se forman poros en las membranas para liberar
dichas citosinas ya activadas por el inflamosoma en la celula, y finalmente
peta la membrana para secretar todo esto (liberacion repentina de gran
cantidad de ROS, enzimas liticas para destruir el patogeno y ayudar a
combatir la infección)
 La piroptosis, a comparación de la apoptosis y otras
formas de muerte celular, implica la activación del
[ver imagen inflamosoma.
piroptosis diapos]

La caspasa 1 también escinde una proteína citosólica denominada gasdermina D,

lo que lleva a la generación de un fragmento N-terminal que se polimeriza para
formar poros en la membrana plasmática a través de los cuales la IL-1β
procesada puede salir de la célula. En algunos tipos celulares, los poros de
gasdermina también contribuyen a una forma de muerte celular denominada
piroptosis  La activación de las caspasas por el inflamosoma puede causar
también una forma inflamatoria de muerte celular programada de los macrófagos
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
y las DC (pero no de los neutrófilos y de la mayoría de las demás células)
denominada piroptosis. Esta forma de muerte celular se debe a la formación de
poros en la membrana plasmática por fragmentos de gasdermina D generados
por las caspasas, que ya se han mencionado como vías para la salida de la IL-1β
desde las células. Estos poros contribuyen a la muerte osmótica de los
macrófagos y las DC, que se caracteriza por entrada de líquidos, tumefacción de
las células, pérdida de la integridad de la membrana plasmática y liberación de
mediadores inflamatorios, como IL-1β, IL-18, TNF, IL-6 e IL-8. La piroptosis da
lugar también a la muerte de algunos microbios que acceden al citosol.

 Para que se active completamente el inflamosoma, se precisan 2 señales:

- DETECCIÓN DE INFECCIÓN POR PARTE DE LOS TLR (activacion via
señalizaicon implicando factores de transcripcion como el NF-kβ, que
activa transcripcion gènica de proteïnes que forman el inflamosoma)
- DETECCION DE DAMPs POR X RECEPTORES
Por tanto el inflamosoma se ensambla al completo cuando tenemos una
infeccion que deriva en daños tisulares, ya que la deteccion de estos DAMPs
son esenciales para esto.

FAGOCITOSI I ESCLAT OXIDATIU

 Rere la fagocitosi i la inclusió del patogen en el fagosoma (amb la
conseqüent acidificació) es dona la posterior fusió d’aquest amb el
lisososma donant el denominat fagolisosoma, que inclou enzims lítics i
ROS/RNS que destrueixen el patogen.
***compostos com el peròxid d’hidrogen ataquen les estructures del
patogen
***també hi ha especies reactives del coure, del cadmi... (d’altres ions)
 Esclat oxidatiu
***ver relacion con proceso de piroptosis, tambien se secretan ademas de
enzimas estas especies reactivas a los tejidos dada la explosion de la célula,
y como estas especies reactivas afectan a todo tambien dañan los tejidos
propios (esclat oxidatiu).
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
COMPONENTS DE LA IMMUNITAT INNATA (PART II)
 Cèŀlules
- Natural Killers (NKs)  Com vam veure, la seva funció és citolítica
(=unió a cèŀlules i si no trobaven estimuladors dels reus receptors
del KIR, el NK s’activa i mata la cèŀlula), però ara aprofundirem
sobre com realitzen aquesta activitat mitjançant 2 vies possibles:

1) Citotoxicitat dependent d’anticossos (ADCC):

(es un
mecanismo Implica producció anticossos (intercomunicació amb la resposta
efector de la adaptativa, que es la que s’encarrega de la producció d’aquests Ac)
inmunidad
adaptativa) Les molècules d’anticos tenen extrems molt variables que s’uneixen
específicament a l’antigen i, en l’extrem oposat, tenen una porció
invariant (comuna) denominada regió Fc, que interctua amb altres
molècules del sistema immunitari. Les cèŀlules presents a
l’organisme (pròpies o no) poden tenir aquests anticossos units a la
seva superfície.
*** Diem que poden ser cèŀlules pròpies o no perquè una cèŀlula
pròpia que estigui infectada o lesionada pot estar marcada amb
anticossos.
Ex: cèŀlula pròpia infectada intraceŀlularment amb virus. Alguns
virus, durant el seu cicle viral, ubiquen proteïnes víriques a la
superfície de la cèŀlula hoste. Aquestes proteïnes són marcades
amb els anticossos responsables, i aquests alhora són
reconeguts via la seva regió comuna Fc per part del NK (el qual
s’activa i degranula).
 Les cèŀlules NK tenen receptors (CD16) que reconeixen i s’uneixen
a aquesta regió invariable Fc de la immunoglobulina unida a la
superfície ceŀlular. Quan el NK reconeix la immunoglobulina unida a
superfície procedeix a la degranulació i ataca a la cèŀlula recoberta
d’anticossos per destruir-la.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

Target cell

(CD16) (degranulació)

(en endavant veurem

altres components que
també són secretats en
aquest procés de
degranulació)

Alliberament perforina (molècules dependents de calci molt hidrofòbiques que

s’insereixen a la cèŀlula diana (a la MP), permetent l’entrada de gramzims a la
cèŀlula afectada. Polimeritzen entre les diferents perforines monomèriques,
creant un canal/porus per l’entrada dels gramzims, els quals s’encarregaran
d’activar vies d’apoptosi.
La perforina alhora, independentment de l’entrada dels gramzims, permet que la
cèŀlula afectada entri en xoc osmòtic i per això es promou la lisi. A més a més els
gramzims indueixen la mort ceŀlular per altres vies com activació de caspases,
etc.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
2) Citotoxicitat independent d’anticossos:
Es tracta del mecanisme ja vist amb anterioritat. Consisteix en el
reconeixement de falta d’expressió de MHC-I mitjançada per
estimulació per KIR (senyal KAR i no senyal KIR  NK ataca cèŀlula
infectada amb patogen que hagi inhibit la expressió del MHC-I)

RECORDATORI!!!  la cèŀlula NK no reconeix el pèptid que porta unir

el MHC-I, no sap si l’antogen presentat es propi o no (no té capacitat
de discernir, d’això s’encarrega el limT CD8+)
Los MHC-I siempre presentan péptidos (ya sea bien péptidos de
proteínas sintetizadas de forma normal o de antígenos de un
patógeno que haya infectado)
Es decir, si hay MHC-I, siempre tiene péptido presentado (lo que
puede pasar es que un patogeno inhiba la exopresion de MHC-I en la
superfície ceŀlular, en ese caso no hay ni MHC-I ni peptido
presentado)

***cèŀlules tumorals que no expressen MHC-I també poden ser

matades per NK, no sols aquelles afectades per patògens que hagin
inhibit la seva expressió!!(hi ha altres possibles casuístiques)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
A part d’aquests patògens que inhibeixen la MHC-I, també entra dins
d’aquesta citotoxicitat l’atac del NK a cèŀlules estressades o danyades. En
aquest cas, les cèŀlules sobreexpressen lligands dels receptors KAR
(proteïnes de superfície reconegudes pel KAR del NK). Llavors, encara que
hi hagi MHC-I (reconegut i a priori inhibiria la senyal de killing), el KAR
detecta aquesta sobrexpressió de proteïnes de superfície (com les MIC, les
millor caracteritzades) i això activa el NK i degranula per atacar la cèŀlula
danyada o estressada (la cèŀlula sobrexpressa aquests proteïnes com a
senyal SOS per alertar del seu estat)
***Evidentment aquí també hi hauria expressió de DAMPS que serien
detectats per les vies respectives, les quals activarien el procés
inflamatori, etc.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

---
 El NK no secreta únicament granzims i perforines, sinó
que també envia citosines per coordinar altres cèŀlules
que es necessitin (entra dins de la resposta efectora del
NK).
 Una de els citosines que envia és l’interferó gamma (IFN-γ), que s’encarrega
d’estimular els macròfags i, com a conseqüència, aquests es tornen més
eficients en quant a la fagocitosi i l’eliminació del patogen (=el material que
fagociten és degradat per més enzims lítics i més ROS, que són més
sintetitzats i/o alliberats com a resposta a l’estimulació per l’IFN-γ)
(podria arribar a ser perjudicial el fet que sigui tant destructiu, de fet també
es produeix dany tissular)
 Alhora, l’estimulació del macròfag fa que se secretin missatgers que alhora
activen el NK (fan un feedback positiu entre ells, es potencien  necessitat
de regulador, si no no acabaria mai el cicle d’interestimulació)
 Las moléculas efectoras solubles solubles de la
inmunidad innata se denominan, a veces, rama
IMMUNOLOGIA GENERAL
humoral de la inmunidad innata. Los principales
Laura Boró
componentes del sistema García innato
inmunitario
COMPONENTS DE LA IMMUNITAT INNATA humoral son el sistema del complemento, las
colectinas, las pentraxinas y las ficolinas; se
 Proteïnes describen a continuación.

 Com sabem, les respostes innates no nomes impliquen respostes a nivell

de cèŀlules, sinó també estan involucrats components sèrics (humorals),
etc.:
o LECTINES  proteïnes d’unió a polisacàrids.
Una de les lectines més destacables serien les colectines (proteïnes
sèriques tot i que també es troben localitzades a altres teixits, les
quals tenen una estructura amb una regió rica en Cys i una cadena
llarga similar al coŀlagen (triple hèlix alfa ), regió helical amb flexibilitat
i la part CRD, la mes important (domini de reconeixement dels
carbohidrats)
3 tipus principals coŀlectines (collagen-containing C-type lectins):
MBL i SP - MBL (manose-binding lectin)
actuen com a
- proteïnes sulfactants (SP-A i SP-D, es diferencien pel tipus de
opsonines i
activadors de
carbohidrat que reconeixen i en quant a la longitud o gruix de la
complement triple helix) * SP-A i SP-D son proteïnes surfactants tipus coŀlectines
- Ficolines * SP-C i SP-B son proteïnes surfactants no-coŀlectines

 Les coŀlectines es poden associar en trímers (gracies a la regió collagenosa

de la triple helix poden interactuar)  aquests trímers s’ensamblen entre
ells donant estructures oligomeriques, que son les que es troben en
circulació, donant la colectina com a tal.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

A | Collectins have collagen-like amino (N)-terminal regions and C-type (calcium

dependent) carbohydrate recognition domains (CRDs). Collectins consist of
structural subunits that are composed of trimeric polypeptide chains, which are
identical except for human SP-A. The trimers are assembled into oligomers.
B | SP-A and mannose-binding lectin (MBL) are octadecamers (18-mers),
consisting of six trimeric subunits. SP-D is a dodecamer (12-mer), consisting of
four trimeric subunits.

***Com hem vist, dins del grup de les coŀlectines trobem les proteïnes
surfactants (SP-A i SP-D). Són un tipus de coŀlectines que reconeixen
sucres i poden actuar com a opsonines, promovent una major eficàcia
en termes de fagocitosi de les cèŀlules responsables.
Sobre tot, aquestes proteïnes surfactants es troben als teixits
alveolars. A més a més de la seva funció immunològica, també tenen
una funció fisiològica per facilitar tasques com l’intercanvi gasós
(formació malla tubular que genera la interfase alveolar on es dona
l’intercanvi gasós)

Funcions de SP-A i SP-D  Surfactant protein A (SP-A) and SP-D bind to a variety
of bacteria, viruses, allergens and apoptotic cells and thereby function as
opsonins to enhance the uptake of these cells and particles. SP-A and SP-D binds
polysaccharides, phospholipids and glycolipids containing certain residues i.e.,
N-acetylmannosamine, mannose, dipalmatoylphosphatidylcholine (SPA) or
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
inositol, mannose and phosphatidylinositol (SPD). Some pathogens are
aggregated by SP-A and/or SP-D. SP-A and SP-D also havedirect e ects on
immune cells and modulate the production of cytokines and inflammatory
mediators.

***En canvi, les funcions principals de la MBL i de les ficolines són les d’actuar
com a opsonines i com a proteïnes sèriques d’activació del complement (via
lectines).
***The polypeptides interact through its collagen-like region forming triple
helices (trimers), which further associate into higher oligomeric arrangements
(tetramers to hexamers)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
***Un altre grup de lectines son les ficolines, tenen la mateixa estructura i també
formen trímers que alhora formen oligòmers. El mes important es que en
comptes del CRD tenen un domini similar al fibrinogen que s’encarrega de
reconéixer altres carbohidrats.
***MBL, s’uneix a manoses i fucoses terminals de glucoproteïnes i glucolípids:

***en alguna bibliografia

como aquí veremos que se
incluye a la C1q como
coŀlectina. No obstante,
nosotros no consideraremos
que lo es, por el siguiente
motivo:

“Although C1q is
structurally homologous
to SP-A and MBL, it is not
a collectin as it does not
have a lectin domain
(CRD).”

[esquema overview]
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

***Impacte citosines secretades en òrgans com el fetge, el qual incrementa

la síntesi del components humorals com les coŀlectines, ficolines... (també
vam veure que impacten sobre el moll d’os per orientar l’hematopoiesi, etc.)
 l’hematopoiesi també promou la regeneració de cèŀlules perdudes
deguts als danys!
(és com un cicle que nomes para quan cessen les senyals de citosines
proinflamatòries, etc.)

***Acumulació lectines sobre el teixit infectat gracies a permeabilització de

l’endoteli

 Proteïnes de fase aguda

(***en realitat, alguns dels components humorals ja vistos també es podríen considerar
com a proteïnes de fase aguda (de fet, en el T4 veiem com això és així) però de forma que
ho va explicar el professor, sembla que és més adient referir-nos més a les següents
proteïnes com a proteïnes de fase aguda:)

 El terme ‘proteïnes de fase aguda’ fa referència a un grup heterogeni de

proteïnes plasmàtiques principalment d’origen hepàtic que incrementen en
concentració (síntesi) fins a un 30% en casos d’infecció, traumatismes,
cirurgies, infarts o neoplàsies.
***Són proteïnes que incrementen la seva concentració sèrica en
situacions d’infecció o traumatismes o altres danys no infecciosos
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
(fins al 30%). Son produïdes principalment al fetge rere la seva
estimulació per citosines i altres missatgers.
 Reconeixement de PAMPs i DAMPs porten a l’increment de síntesi
d’aquest tipus de proteïnes (derivat d’una estimulació dels òrgans de
síntesi d’aquestes proteïnes per part de citosines)

o PENTRAXINES (PTX)  Existeixen diferents tipus segons la seva

estructura (short PTX or long PTX). Estan formades per 5
monòmers, s’ensamblen i donen pentàmers.
Una de les més conegudes és la CRP (proteïna reactiva C), la qual
veu incrementada la seva síntesi en les situacions esmentades i
serveix per monitoritzar estat cardiovascular, prevenció d’infarts,
etc.

C-reactive protein (CRP) elevation is a part of the acute phase

response to acute and chronic inflammation. CRP is a pentameric
plasma protein with homologs in vertebrates and many
invertebrates that participate in the systemic response to
inflammation. It is a pattern recognition molecule, that is extremely
sensitive and non-specific acute-phase marker for inflammation,
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
produced in response to many forms of injury other than binding to
specific molecular configurations that are typically exposed during
cell death or found on the surfaces of pathogens

*** Funció de les PTX com a proteïnes d’unió a cèŀlules apoptòtiques,

histones (histones lliures son un DAMP, ja que de normal no estarien lliures)
i altres PAMP i DAMP (funció d’opsonina gracies a aquest marcatge) 
increment eficiència macròfags, etc.
Recordar el següent:
Moléculas efectoras solubles de la inmunidad innata
Existen varios tipos diferentes de moléculas en una forma soluble
en la sangre y los líquidos extracelulares que reconocen microbios
y promueven las respuestas innatas. Estas moléculas
proporcionan una defensa temprana contra microorganismos
patógenos que entran en la circulación o están presentes fuera de
las células del hospedador en algún estadio de sus ciclos vitales.
Las moléculas efectoras solubles actúan de dos formas
importantes.
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

• Al unirse a microbios, actúan como opsoninas y potencian la

capacidad de los macrófagos y los neutrófilos de fagocitar los
microbios. Por este motivo, las células fagocíticas expresan
receptores de membrana específicos frente a las opsoninas y
estos receptores pueden mediar eficazmente la interiorización del
complejo formado por la opsonina y los microbios unidos y la
destrucción consiguiente de los microbios ingeridos.
• Tras unirse a los microbios, los mediadores solubles de la
inmunidad innata promueven respuestas inflamatorias que llevan
más fagocitos a los lugares de infección y pueden matar también
directamente a los microbios.

o PROTEÏNES DEL COMPLEMENT  Unes de les proteïnes de fase

aguda més importants són les proteïnes del complement. El
sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas
que actúan en conjunto para opsonizar microbios, promover el
reclutamiento de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos
casos, matar directamente a los microbios.
(en el T4 es veu en detall el sistema del complement)

 A més de facilitar l’eliminació de patògens i restes ceŀlulars, les proteïnes

de fase aguda també tenen activitat proinflamatòria.

 Recentment s’han descobert unes proteïnes de fase aguda que regulen

negativament la inflamació (a més a més d’altres funcions comuns a les
altres proteïnes de fase aguda) (funcionen com antiinflamatoris, essencial
per regular i no donar situacions d’excés inflamatori)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García

[ver tabla de citosines que promueven síntesis de x proteïnes de fase aguda

(impacte citosines (horitzontal) sobre producció i secreció de proteïnes de fase
aguda (vertical) – la intensitat del color de la casella es proporcional a la
presencia de bibliografia que confirma l’efecte)]

 Mediadors lipídics d’inflamació
 Es tracten d’un conjunt de lípids implicats en la inflamació (que actuen a
més a més de les proteïnes ja vistes).
o TROMBOXANS
o PROSTAGLANDINES (PGI)
o LEUCOTRIENS
(*deriven de l’àcid araquidònic)
(ciclooxigenasa)
IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
*productes de l’àcid araquidònic,
per conversió enzimàtica per
ciclooxigenasa) son els mes
importants d’aquests mediadors
lipídics.
¿Qué medicamento inhibe la
ciclooxigenasa?
El mecanismo de acción de
inhibición de la ciclooxigenasa
representa quizá el mecanismo de
acción analgésico de estos
medicamentos. Por este lugar de
acción se clasifican como:
Inhibidores COX1; piroxicam,
sulindac, ácido acetil salicílico,
indometacina e ibuprofeno. (ver en
el dibujo como hay inhibidores de
la COX2, que son los NSAIDs)
 IMMUNOLOGIA GENERAL
Laura Boró García
 Són produïts per leucòcits en resposta a estímuls immunitaris (=citosines).
No obstant això, cèŀlules no immunològiques com ara hepatòcits també
poden sintetitzar i secretar-ne.
 Com a funcions immunològiques principals, indueixen vasodilatació de
capiŀlars i augment de permeabilitat (evidentment tenen moltes altres
funcions, però no tant relacionades amb la immunitat innata).

A destacar, la prostaglandina E de tipus 2,

que es una de les principals responsables de
la febre (mecanisme protector que, en
incrementar temperatura corporal,
s’intenten mantenir els patògens fora del seu
òptim de temperatura per limitar la seva
reproducció i inclús poder promoure la seva
mort)
 Antiinflamatoris no esteroidals (sense
component hormonal) actuen per
frenar la febre ja que inhibeixen la
ciclooxigenasa, disminuint la
producció d’aquests mediadors
lipídics, el qual deriva en frenar la
febre.

També hi ha mediadors lipidcs que

s’encarreguen principalment de resoldre la
inflamació  com a substrat tenen AGs
(omega3 i 6, per això es coneixen alguns
d’aquests com pro o antiinflamatori, però ara
veiem que tot depèn de com es
metabolitzen, no del caràcter dels AG com a
tal)